La responsabilidad de cumplir cuando lo dejas por escrito

Tras el intento de redención de la última entrada, he estado retrasando el reinicio del blog. Por cuestiones de tiempo, prioridades y, seamos claros, pura procrastinación (para los de la ESO: vagancia).

No more.

Le he dado vueltas a cómo retomar la marcha, pero todas las ideas han sido automáticamente enterradas bajo pensamientos tipo «sobre esto hay mucho más y mucho mejor escrito. Next». De modo que, descartesianamente, con más método que ocurrencia, he llegado a la conclusión de que si quiero exponer algo que nadie ha expuesto antes (o eso espero), debo recurrir a mi propia galería.

En las próximas entradas contaré la revisión que enviamos a final del mes pasado el Dr Moreno y yo sobre el papel de los endocanabinoides en la percepción del sabor dulce, en la preferencia por diferentes tipos de alimentos y en trastornos relacionados con la obesidad. Posiblemente en varios capítulos, que luego la gente se me queja de denso.

También está en borradores una entrada sobre la relación entre el estrés psicológico y la hiperglucemia. Así como el artículo que mandé hace unos diez días a Appetite, sobre cómo los niveles de endocanabinoides en la saliva y ciertos parámetros de salud cardiovascular son influidos por el ratio ω6/ω3 de forma diferente cuando este proviene de comidas ultraprocesadas o de comida real. Cool shit.

Lo dejo por escrito, así que poca escapatoria me queda. Espero que lo disfrutéis.

 

El café de la mañana

Hace un par de días mantuve una conversación con un amigo por Twitter acerca del café. Terminó conuna arenga para retomar el blog, lo cual agradezco, la verdad, porque esto ha estado (justificadamente) abandonado las últimas semanas.

Así que esta entrada se la dedico a él.

Total que, taza en mano, me dispongo a abordar el tema del café, la cafeína y por qué nos activa.

El efecto estimulante del café se deben a la cafeína, que es la principal sustancia psicoactiva del producto. Y tiene que ver principalmente con su acción sobre los receptores de adenosina en la membrana neuronal. Especialmente los receptores A1 y A2A.

Receptor de adenosina A2A

La activación de estos receptores en el cerebro ralentiza la actividad metabólica y reduce la liberación de neurotransmisores como la dopamina o el glutamato 1. Cuando la adenosina se libera, su efecto resulta en una reducción general de la actividad neuronal y la consiguiente sensación de somnolencia.

De esta forma, la adenosina facilita la entrada en el ciclo de sueño.

Otra de sus funciones, por ejemplo, es la de dilatar los vasos sanguíneos, probablemente para aumentar la cantidad de oxígeno que llega al cerebro durante el sueño.

La cafeína actúa principalmente como antagonista de los receptores de adenosina. Es decir, cuando la cafeína está presente, la adenosina es incapaz de ejercer su efecto, lo que impide esa sensación de somnolencia.

Usurpación de los receptores de adenosina por parte de la cafeína (Fuente: The Chemical Brain)

Ese es el principal motivo por el que el café nos mantiene alerta.

Sin embargo, la cosa nunca es así de simple con las drogas. ¿Por qué unas personas parecen necesitar un café cada tres horas, mientras otros no pueden tomarse uno después de comer sin poder pegar ojo hasta las 2 de la mañana?

Parte tiene que ver con la genética, claro. Pero asumida la influencia de los genes, la principal causa es la tolerancia.

Como las complejas sustancias químicas que son, las drogas pocas (o ninguna) vez tienen un efecto único. Más allá del efecto concreto por el que se consuman (desinhibición, aumento de alerta, aumento de energía…), sus propiedades afectan nuestra fisiología de diversas formas, provocando diferentes consecuencias que alteran desde el sistema nervioso central hasta el sistema digestivo, hormonal o cardiovascular.

Y del mismo modo que tienen distintos efectos, se puede desarrollar distinta tolerancia a cada uno de ellos.

Así pues, una persona puede desarrollar una rápida tolerancia al incremento en la alerta que provoca la cafeína, pero no al aumento de la presión arterial. O al revés, gente que no siente los efectos taquicárdicos de la cafeína pero puede sobrellevar el día únicamente con un café por la mañana.

La tolerancia a los efectos estimulantes de la cafeína se deben a la neuroadptación que tiene lugar en el cerebro.

A medida que se consume más cafeína, dos procesos ocurren: por un lado, el cerebro comienza a producir menos adenosina. Por otro, genera más receptores para hacer frente a este aumento en la demanda que representa la cafeína, lo que da lugar a un círculo vicioso en el que cada vez más cafeína es necesaria para obtener el mismo efecto que se obtenía al principio del consumo.

Cuando se deja de consumir cafeína, muchos de esos receptores creados específicamente para cubrir la presencia de la cafeína se quedan huérfanos, por lo que el proceso contrario ocurre: se produce la adenosina suficiente para cubrir la oferta de receptores, lo que facilita una respuesta de somnolencia mucho mayor de la que se daría en una situación normal.

Existen más variables que participan en esta relación café-estado de alerta. Por ejemplo, la fuerza del hábito.

Una persona que consuma café de forma habitual puede llegar a un punto en el que un café no le suponga un estado de alerta aumentada. Puede percibir que «no le afecta». Sin embargo, esto no es así. Como comentaba antes, la tolerancia se desarrolla de manera diferente a los diferentes efectos.

Otras cuestiones interesantes alrededor del café (ya no solo la cafeína) tienen que ver con el mejor momento para consumirlo, o los efectos positivos 2,3 y negativos 4 de su consumo.

Para terminar os dejo un vídeo de los geniales ASAP Science, en el que explican de forma más gráfica lo expuesto aquí.

Leptina libre de culpa

En 2014 fue el 20 aniversario del descubrimiento de la leptina. Lo que celebré en el blog con una serie de entradas acerca de esta hormona y su relación, principalmente, con la obesidad y la homeostasis energética.

Durante años se ha propuesto la resistencia a la leptina como potencial causa de la obesidad. Ya vimos que dada la importancia de otros factores también implicados, eso no es tan sencillo, a pesar de que la hiperleptinemia es una característica común en las personas con obesidad. Un reciente artículo, sin embargo, vuelve a remarcar que la leptina no es la culpable de esta condición.

Un repaso más a fondo de las funciones de la leptina aquí, aquí, aquí y aquí; pero por ahora baste recordar que la leptina se libera tras la ingesta a modo de mensajero para la señal de saciedad, participando así en la regulación del apetito.

Los ratones que genéticamente no producen leptina son obesos. No paran de comer. Cuando se les administra leptina, su ingesta se normaliza y su peso cae. Curiosamente, en las personas esto no funciona igual: aparte de contar con niveles basales más altos de esta hormona, la administración de leptina a personas con obesidad no parece ser efectivo para que dejen de comer. Razón por la cual se acuñó el término de «resistencia a la leptina».

Eso pasa cuando se administra leptina. Curiosamente, la acción de la leptina endógena en el control de la homeostasis energética en la obesidad no es algo tan extensamente estudiado. El cuerpo actúa de maneras misteriosas, por lo que Diego Perez-Tilve y su grupo decidieron acercarse a este problema desde otra perspectiva: bloquear los receptores de leptina (LepR).

La hipótesis de Ottaway (primer autor del trabajo) y cols. es que el bloqueo de los LepR en ratones obesos (bien por genética, bien por la dieta) puede proporcionar una estimación de la acción de la hormona que se vería reflejada en la cantidad de ingesta y el peso corporal. Es decir, si se bloquea el LepR, la leptina no puede ejercer su función y la ingesta primero y le peso después, aumentarán.

Para poner esto a prueba, el grupo de la Universidad de Cincinnati llevó a cabo varios estudios. En el primer estudio se utilizaron ratones deficientes de LepR, ratones deficientes de leptina y ratones control. Animales de los tres grupos recibieron diariamente por vía intraperitoneal (i.p.) una administración de vehículo o el antagonista del receptor de leptina (ARL).

Los resultados muestran que la administración del antagonista incrementó la ingesta y el peso en los ratones control, sin afectar la ingesta ni el peso de los dos grupos de mutantes.

Administración de ARL o vehículo (i.p.) durante siete días a ratones carentes de LepR (db/db), ratones carentes de leptina (ob/ob) y ratones control (wt) (Fuente: Ottaway et al., 2015)

Administración de ARL o vehículo (i.p.) durante siete días a ratones carentes de LepR (db/db), ratones carentes de leptina (ob/ob) y ratones control (wt). A = ingesta (en Kcal); B = peso corporal; C = aumento de peso (Fuente: Ottaway et al., 2015)

En un segundo estudio se llevó a cabo un procedimiento similar, esta vez con ratones carentes del receptor 4 de melanocortina (MC4R). La elección de estos animales no es trivial, dado que este receptor es uno de los receptores que más responde a la señalización de la leptina 1. Estos ratones presentan de forma natural una ingesta exacerbada y obesidad.

De forma similar a lo ocurrido en el experimento anterior, sólo los ratones control aumentaron su ingesta y su peso tras la administración del ARL.

Para asegurarse de que el bloqueo de los receptores era completo, administraron directamente el ARL por vía intracerebroventricular (i.c.v.). Los resultados fueron los mismos.

Administración de ARL o vehículo (i.p., arriba; i.c.v, abajo) a ratones ... A,D = ingesta (en Kcal); B,E = peso corporal; C,F = aumento de peso

Administración de ARL o vehículo (i.p., arriba; i.c.v, abajo) durante siete días a ratones carentes de MC4R (-/-) y ratones control (+/+). A,D = ingesta (en Kcal); B,E = peso corporal; C,F = aumento de peso (Fuente: Ottaway et al., 2015)

A pesar de todo, la obesidad genética es relativamente poco frecuente en la población. La causa más común es la sobreingesta de alimentos que componen una dieta poco saludable. En este sentido, los ratones mutantes pueden dar información muy valiosa sobre el comportamiento fisiológico de diferentes variables, pero no necesariamente son el mejor modelo de obesidad.

Los ratones con obesidad inducida por dieta, por el contrario, estarían más cerca de reflejar lo que ocurre en humanos.

Así pues, el grupo trató de replicar los resultados en ratones sobrealimentados y se les administró, primero i.p. y luego i.c.v., diferentes dosis de ARL.

Cuando se compararon los resultados, se observaron varias cosas. Por una parte, el efecto de la leptina fue similar en los ratones tratados con ARL, excepto a la dosis media, a la cual los ratones control comían significativamente más. Por otro lado, al comparar ratones tratados con ARL y vehículo, no se observaron grandes diferencias respecto al cambio en el peso corporal a ninguna de las dosis.

Cambios en la ingesta (M) y el peso corporal (N) tras seis días de administración de ARL. Blanco = ratones cotrol; Rojo = raontes obesos por dieta (Fuente: Ottaway et al., 2015)

Cambios en la ingesta (M) y el peso corporal (N) tras seis días de administración de ARL. Blanco = ratones cotrol; Rojo = raontes obesos por dieta (Fuente: Ottaway et al., 2015)

Los resultados recogidos en este trabajo sugieren que la obesidad derivada de la dieta se desarrolla a pesar de la participación de la leptina en la regulación de la homeostasis energética. Por lo tanto, es lógico pensar que otros mecanismos opuestos a la hormona contribuyen activamente. Algunos de estos mecanismos podrían ser incluso dependientes de los LepR 2.

Este trabajo es un apoyo importante para aquellos que defienden la reinterpretación de la leptina y su función en la obesidad. La terapia con esta hormona presenta un efecto modesto en personas obesas con hiperleptinemia ya de por sí 3, por lo que, dada la importancia de su función, creo que son necesarias nuevas aproximaciones e ideas que ayuden a sacar el máximo partido del conocimiento que se tiene de ella. Utilizarla en casos de obesidad durante la pérdida de peso para maximizar la activación de los LepR cuando los niveles de leptina están disminuidos podría ser una alternativa válida.

_

_

Referencia:

Ottaway et al. Diet-Induced Obese Mice Retain Endogenous Leptin Action. Cell Metabol, 2015; doi: 10.1016/j.cmet.2015.04.015

Tomad y bebed, porque este es el órgano subfornical…

En el blog se habla mucho del hambre. Psicobiología, metabolismo, gestión energética… Lo que no tiene tanta presencia es la sed. Una injusticia que pretendo enmendar hoy con la noticia de que el circuito neural que regula la sed se ha resuelto. En ratones, al menos. Pero es muy posible que el mecanismo de funcionamiento sea igual en humanos, dada la prioridad evolutiva de una conducta como esta. Investigadores del Instituto Médico Howard Hughes han logrado que un grupo de ratones comience a beber de manera automática tras la activación de un conjunto de células, localizado en una región del cerebro llamado órgano subfornical (OSF).

Localización del órgano subfornicular (debajo del fórnix)

Localización del órgano subfornical en cerebro de ratón

Según la investigación publicada en Nature por este grupo, liderado por Charles Zuker, este órgano representa un circuito con dos componentes cuya interacción mantiene un equilibrio bien definido. Dado que la correcta hidratación es un aspecto determinante para la supervivencia de las células, la desregulación de este circuito dispara una señal de urgencia por resolver el conflicto y volver a la homeostasis. Los experimentos analizaron diferentes marcadores genéticos y descubrieron tres tipos de células distintas en el OSF: neuronas excitatorias, neuronas inhibitorias y astrocitos. Observaron que la activación optogenética de las neuronas excitatorias del OSF dispara la conducta de beber de manera dramática (hasta un 8% de su peso, lo que equivaldría aproximadamente a unos 5 litros para los humanos). Y, curiosamente, de manera exclusiva para el agua, tal como parece ante la elección de diferentes alternativas.

«Sólo un poco más…»

Por el contrario, la activación de las neuronas inhibitorias produjo el efecto contrario, incluso en ratones sedientos y deshidratados. Y también de manera exclusiva para el agua, ya que la estimulación de estas neuronas no afectó la ingesta de comida ni preparaciones saladas. Esto resulta especialmente interesante, ya que este mismo grupo fue el que identificó los receptores para los cinco sabores básicos (ácido, amargo, dulce, salado y umami) y mostró que el sistema nervioso desarrolla múltiples rutas de sensación y respuesta a la sal. Entre otras aportaciones, Zuker y colaboradores descubrieron que la sal es atractiva a bajas, pero no altas concentraciones. La sal es uno de los factores más relevantes a la hora de explicar la homeostasis “hídrica”, pero sin la segunda parte de la ecuación, la explicación queda coja. El descubrimiento y descripción de este circuito de la sed aporta esta segunda parte para una comprensión mayor de este mecanismo homeostático. _ _

Referencia:

Oka Y, et al. Thirst driving and suppressing signals encoded by distinct neural populations in the brain. Nature, 2015; doi: 10.1038/nature14108

Memoria del miedo

Entre los misterios que rodean la memoria, las emociones y el cerebro que las posibilita, está la cuestión de por qué no podemos recordar las experiencias emocionales que vivimos con la misma intensidad del momento en que ocurrieron. Se recuerda un momento alegre,  un momento triste…, pero nunca de la misma manera. En algunos casos es un fastidio (¿quién no querría revivir siempre igual un momento de felicidad?), pero en otros puede ser un mecanismo adaptativo que nos permite seguir adelante y superar momentos traumáticos.

Investigadores del grupo de Cognición y Plasticidad cerebral del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (Barcelona) han publicado un estudio en el que demuestran cómo nuestro cerebro procesa la información en las experiencias de miedo mediante mecanismos diferentes, dando una explicación a cómo es posible recordar los detalles de un evento (información contextual: lugar, momento, estímulo…) sin revivir emocionalmente la experiencia.

Existen muchos marcadores fisiológicos que permiten identificar y distinguir la respuesta emocional, tanto el tipo (respuesta cardíaca, conductancia de la piel, reflejo orbicular…)1 como la intensidad. Uno de ellos es la actividad electrodermal. El estudio midió la conductancia de la piel de 86 voluntarios en dos contextos diferentes, uno de miedo y otro neutro, mientras memorizaban una serie de palabras. El aprendizaje se evaluó con un test de reconocimiento a los 30 minutos, a la semana y a las dos semanas.

Diseño del experimento. Una lista de palabras fueron asignadas aleatoriamente a cada una de las condiciones y contrabalanceadas entre sujetos. La bombilla representa el shock. El reloj analógico sirvió como señal inicial y permaneció en la pantalla durante la duración del ensayo. Los auriculares representan la presentación de las listas de palabras. Entre ensayos se permitió un periodo de entre 30 y 60 segundos para evaluar el nivel subjetivo de miedo y recuperar el tono basal (Fuente: Packard et al., 2014).

El análisis de los resultados reflejó que tanto a los 30 min como a la semana y las dos semanas, la curva de olvido era normal en ambas condiciones. Con el tiempo se olvidan las palabras, el rastro explícito del evento. La diferencia está en que a pesar de que la tasa de recuerdo fuera similar para ambas condiciones, las palabras que fueron presentadas junto a la descarga eléctrica generaban una respuesta de conductancia similar a la ocurrida en la fase de adquisición.

La explicación que dan los autores es que durante los eventos traumáticos una parte de las memorias asociadas se elimina con el tiempo, o se deja de tener acceso a ella. En cambio, la respuesta emocional, el aprendizaje implícito asociado a la experiencia se mantiene. El cerebro disocia la memoria explicita del evento negativo de la respuesta emocional, lo que sugiere que el cerebro utiliza vías distintas para cada tipo de información.

Los resultados de este trabajo pueden ayudar a comprender por qué en algunas condiciones patológicas, como el estrés postraumático, una respuesta emocional descontrolada originalmente vinculada a eventos negativos, es generada sin que la persona sea capaz de identificar la causa concreta.

 _

Referencia

Packard PA, et al. Tracking explicit and implicit long-lasting traces of fearful memories in humans. Neurobiol Learn Mem, 2014; 116:96–104.