Sistema endocanabinoide y preferencia alimentaria

En otras entradas he hablado sobre el sistema endocanabinoide (SEC), así que no me extenderé demasiado en presentaciones. Sólo un poco de memoria para recordar que este sistema lo componen principalmente los receptores CB1 y CB2, los ligandos anandamida (AEA) y 2-araquidoniglicerol (2-AG), y las enzimas que los degradan: la FAAH, que convierte la AEA en ácido araquidónico y etanolamina, y la MAGL, que convierte 2-AG en ácido araquidónico y glicerol.

Para terminar, mencionar que ambos receptores están presentes tanto en el cerebro como en tejido periférico: tejido adiposo, hígado, tracto gastrointestinal…

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Monteleone y colaboradores describieron recientemente el papel que juega el SEC en la respuesta hedónica asociada a la comida 1,2. Un aspecto fundamental en el establecimiento de la preferencia es la palatabilidad, una característica frecuente en los alimentos dulces. Así pues, parece que los endocanabinoides aumentan la sensibilidad al dulce a través de la acción de los CB1 3,4. Es más, lo hacen en función de la concentración, sin afectar, además, a otros sabores.

No obstante, en una entrada anterior ya se dejó entrever que el sabor, la experiencia y la respuesta al dulce es muy compleja. La palatabilidad no sólo depende de receptores en la lengua, sino también de hormonas endocrinas y paracrinas, como la leptina, la CCK, la insulina o la galanina 5. Es más, se ha descrito que los endocanabinoides actúan de manera opuesta a como lo hace la leptina en la sensibilidad al dulce 6, lo que sugiere un diálogo entre el SEC y esta hormona en lo que respecta a la ingesta y la homeostasis energética a través de mecanismos centrales y periféricos.

También es interesante comprobar que variaciones genéticas en diferentes elementos del SEC se han relacionado con la preferencia alimentaria 7; así como con otros fenómenos relevantes en la conducta alimentaria, como la sensibilidad a la recompensa 8, los atracones 9 y los cravings 10.

Por ejemplo, se ha demostrado que en el polimorfismo rs1049353 del CNR1, gen que codifica para el CB1, las mujeres con obesidad portadoras de la variante GG muestran una ingesta de grasa saturada y colesterol superior a las portadoras de las variantes GA o AA 11. También, que los portadores del alelo C (CC o CT) en el polimorfismo rs806365 del mismo gen presentan un riesgo mayor de resistencia a la indulina, diabetes tipo 2 y enfermedad coronaria 12.

Pero no todo es alegría. A diferencia de estos trabajos centrados en la ingesta o en umbrales de sensibilidad, la relación entre variaciones del CNR1 y diversos marcadores de obesidad es bastante controvertida en lo que a literatura se refiere. Así algunos estudios describen una asociación con marcadores antropométricos de reisgo cardiovascular, como la adiposidad abdominal 15, la masa grasa intramuscular 16, o el riesgo de desarrollar síndrome metabólico 17; mientras que otros no hallan ninguna relación significativa 18,19,20.

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Localización y representación del CNR1 (locus 6q15) (Fuente: Hutchison et al., 2008)

También se ha descrito que en el polimorfismo rs2023239 de este mismo gen, la presencia de un alelo G aumenta la reactividad en la COF y el CCA cuando se presentan estímulos asociados a marihuana, en comparación con individuos portadores de variantes A (GA o AA) 21. Si os interesa saber porqué esas dos regiones son especialmente relevantes en este contexto, podéis (re)leer «Dulce, respuesta hedónica y preferencia alimentaria».

¿Por qué menciono la relación entre polimorfismos del SEC y el abuso de drogas? Bueno, el craving por el dulce se ha comparado con la abstinencia provocada por la retirada de drogas recreacionales y existen multitud de estudios que comparan la respuesta cerebral al azúcar con la respuesta a diversas sustancias de abuso 22. De hecho, la repetición del triplete AAT en el CNR1 se asocia con una predisposición al abuso de cocaína 23, pero también a una reducción en el umbral de dulzor en mujeres con obesidad 24. Curiosamente, catorce, pero no trece repeticiones de este alelo se han asociado con atracones y purgas en mujeres con anorexia 25. Sería pues interesante comprobar si este polimorfismo también afecta concretamente a los cravings por la comida… Pero esa es una cuestión todavía por avanzar.

Por su parte, el tipo de comida consumida puede también afectar al SEC. Un estudio en 2013 demostró cómo la suplementación continuada con DHA y EPA redujeron niveles de AEA en sangre 26. También se ha visto que dietas altas en ácidos grasos ω-6 pero bajas en ω-3 aumentan los niveles tanto de AEA como 2-AG en el cerebro. Esto resulta relevante dado que una de las características de la dieta occidental actual es un desequilibrio significativo en favor del ω-6 con respecto al ω-3 27.

Merece la pena mencionar también otros experimentos que describen cómo el consumo de una comida favorita, habitualmente alta en azúcar libre y grasas, se relaciona con una concentración elevada de 2-AG en sangre en sujetos sanos, que, además, correlaciona con un nivel elevado de grelina 28. Esto sugiere que directa o indirectamente, la comida palatable tiene un efecto sobre la concentración de endocanabinoides. Más resultados que apoyan esta idea provienen de estudios que muestran un aumento en la concentración de 2-AG cinco minutos antes del consumo de una comida favorita, lo que apunta que este lípido podría utilizarse como biomarcador de preferencia alimentaria en la fase cefálica de la ingesta. Más aún dado que la exposición a alimentos amargos no provoca un incremento de 2-AG (ni AEA, ya que estamos). Aumento que, además, está directamente relacionado con la puntuación de preferencia subjetiva 29.

En conjunto, esto da pie a pensar que los mecanismos de anticipación implicados en la fase cefálica de la ingesta de alimentos palatables (particularmente, dulces) están relacionados muy de cerca con la modulación del SEC. Lo cual tiene sentido, si se tiene en cuenta el papel fundamental de este sistema en la regulación de la ingesta y la homeostasis energética, tanto central como periféricamente 30. Y no menciono «periféricamente» de casualidad. Un dato muy interesante es el descubrimiento de la coexistencia de receptores T1R2/T1R3, CB1 y Ob-Rb (receptores de leptina) en diferentes tejidos 31.

Esto es especialmente relevante porque invita a pensar que no sólo a nivel central se gestiona la sensibilidad al dulce, sino también a través de sistemas implicados en procesos metabólicamente relevantes en el resto del organismo, como la regulación emocional (sí, la regulación emocional también se promueve desde señales periféricas) o la inflamación, aspecto clave en el desarrollo y mantenimiento de alteraciones como la obesidad o la diabetes tipo 2.

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Receptores CB y T1R2/T1R3 están implicados en el desarrollo de inflamación crónica de bajo grado, clave en la patogénesis de la obesidad y la diabetes tipo 2.

Es más, existen resultados muy llamativos que indican que el consumo de azúcar tiene cierto efecto analgésico, el cual se ve atemperado en personas con obesidad 32. De nuevo se observa la relación entre el consumo de dulce y la regulación del ECS, dado que este último es uno de los sistemas principales en la respuesta al dolor.

Sin embargo, a pesar de la enorme cantidad de investigación que se ha realizado y se realiza actualmente sobre la relación entre el SEC y la respuesta al dulce y la comida palatable, no hay muchos estudios que se centren, por ejemplo, en explorar las consecuencias metabólicas de bloquear o inhibir estos receptores T1R2/T1R3. O sobre la interacción entre el SEC y otros agentes importantes relacionados con la percepción del sabor y la preferencia alimentaria, como polimorfismos del GNAT3. Y sería interesante, creo yo, dada la evidencia precedente y la importancia que pueden tener para la salud conocer mejor la forma en que funcionan y se relacionan estos sistemas entre ellos en algo tan complejo como la preferencia.

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Renovarse o morir (betatrofina)

Entre los factores externos más influyentes en la aparición y mantenimiento de la obesidad el estrés ostenta un puesto destacado 1.

Se conocen varias formas por las que el estrés crónico facilita el aumento de la adiposidad, pero quedan todavía piezas del puzzle por colocar para poder dar una explicación completa de los mecanismos detrás de esta relación.

Ahora, investigadores de la Universidad Florida Health parecen haber dado con una de esas piezas que faltaban. Según el equipo liderado por Li-Jun Yang, el estrés crónico estimula la producción de betatrofina, una proteína que inhibe otra enzima implicada en el metabolismo de la grasa.

El metabolismo de la grasa es un proceso complejo que requiere la participación de múltiples enzimas y compuestos que ayudan a transformar los lípidos en ácidos grasos y glicerol. Una de estas enzimas es la lipasa adiposa de triglicéridos 2.

Yang y compañía realizaron experimentos en cultivo celular, primero, y en ratones después para comprobar el papel de la betatrofina en la regulación de la grasa corporal. Descubrieron que esta enzima se dispara en situaciones de estrés, particularmente en el hígado y el tejido adiposo. Esto de por sí es ya un hallazgo, dado que no se sabía hasta ahora que la betatrofina fuera una enzima que podía ser estimulada en estas circunstancias.

betatrofina
Uno de los mecanismos por los que el estrés parece afectar a la obesidad es la activación de la enzima betatrofina. Cuando se estimula, como en situaciones de estrés crónico, la betatrofina inhibe una de las principales enzimas en el inicio de la lipólisis: la lipasa adiposa de triglicéridos (LAT). La responsividad de la betatrofina al estrés y su interacción con la LAT era desconocida hasta ahora.

Esta característica la sitúa de nuevo en el foco de atención. Y digo de nuevo porque esta misma enzima obtuvo mucha fama gracias a resultados alentadores en el campo de la diabetes 3. Desafortunadamente, posteriores investigaciones desinflaron el globo al comprobar que no resultaba tan eficaz como prometía 4,5.

Me resulta particularmente interesante del artículo el descubrimiento de la betatrofina como enzima responsiva al estrés, ya que esto la rescata como elemento a tener en cuenta en la lucha contra la obesidad. Sin embargo, una vez más, estos efectos deben ser confirmados en estudios clínicos antes de poder afirmar que la betatrofina resulta eficaz como diana terapéutica en la obesidad.

A este respecto me escama un poco que el artículo no haga ni una simple mención a la corticosterona (cortisol, en humanos), cuyo incremento es el principal responsable de los mecanismos por los que el estrés favorece la aparición de adiposidad 6.

Habrá que esperar para ver a dónde nos lleva esta historia.

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Referencia:

Zhang Y, et al. Angiopoietin-like protein 8 (betatrophin) is a stress-response protein that down-regulates expression of adipocyte triglyceride lipase. Biochimica et Biophysica Acta, 2016; 1861: 130–137. doi:10.1016/j.bbalip.2015.11.003

El peso del padre

En el problema de la obesidad infantil, uno de los aspectos que se han revelado clave es el peso de la madre durante el embarazo 1,2. Hoy se sabe que una madre con obesidad influye en la predisposición del feto a desarrollar obesidad en el futuro.

Sin embargo, no acaba ahí toda la historia, ya que ha aparecido nueva evidencia sobre el papel del padre en esta ecuación.

En un estudio publicado recientemente en Cell Metabolism, un grupo de investigadores en Dinamarca demuestra que el semen de los hombres con obesidad y de las personas con peso normal presenta diferentes marcas epigenéticas. Para más inri, estas diferencias se encuentran principalmente en regiones del gen asociadas al control del hambre 3.

Pero antes de meternos en materia, un breve recordatorio.

La epigenética hace referencia a los factores ambientales que, sin llegar a modificar la secuencia de ADN, afectan afectan a la expresión de dicho genoma.

Uno de los puntos clave de la epigenética es que estos cambios en la expresión génica debidos al efecto del entorno son heredables. Esto quiere decir que los cambios en la expresión genética causados por factores ambientales pueden pasar de generación en generación.

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Cambios en la expresión genética producidos por factores ambientales (p.ej., tabaco) en una persona pueden ser heredados por su descendencia (Fuente: Epigenetics and Inheritance).

No todos los genes se expresan. Es más, muchos genes se expresan a demanda, estando silenciados unas veces y a tope sirope otras. Para que esto ocurra, un proceso fundamental es la metilación.

Algo que se sabe sobre la metilación es que el estado en que se encuentre en determinadas localizaciones del genoma durante el desarrollo del embrión se hereda de la vía paterna 4.

Con esto en mente, el equipo liderado por Romain Barrès se planteó si (posibles) cambios en la metilación del ADN en el esperma personas obesas podría alterar el desarrollo y posterior fenotipo de la prole.

Para responder a la cuestión, llevaron a cabo dos estudios.

En el primero se comparó el epigenoma de dos grupos: hombres obesos y hombres con peso normal. No se encontró ninguna diferencia significativa en el posicionamiento de las histonas, pero sí en la expresión de ARN no codificante y en la metilación del ADN.

El segundo estudio tuvo como protagonistas hombres sometidos a cirugía bariátrica para reducir el peso. Se tomaron muestras antes, inmediatamente al finalizar y un año después de la operación. El análisis mostró una media de más de 5.000 cambios estructurales en el esperma de estas personas. En concreto, se observó un cambio radical en la reorganización de la metilación del ADN, principalmente en regiones asociadas con la regulación del hambre.

Con sus limitaciones (una muestra significativamente reducida; veintitrés hombres en el estudio 1, seis en el estudio 2), este trabajo resulta interesante porque no muchos artículos se centran en el papel del padre en este sentido. Existen interminables recomendaciones para las mujeres, dándose a entender muchas veces que el papel del hombre se limita a la fecundación. Este artículo pone de manifiesto que también es importante la salud del hombre para reducir el riesgo del feto a la hora de desarrollar obesidad.En un intento de continuar esta línea de investigación, Barrès y su equipo estudian ahora diferencias epigenéticas en embriones no viables, fecundados a partir del esperma de hombres con diferente peso. Pero para los estudios comparativos entre estos embriones y los llevados a término queda todavía camino que recorrer.

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__Referencia:

Donkin I, et al. Obesity and Bariatric Surgery Drive Epigenetic Variation of Spermatozoa in Humans. Cell Metabol, 2015; 23:1-10. doi:10.1016/j.cmet.2015.11.004

Come menos y muévete más

Para muchos, muchísimos, la obesidad tiene una solución muy sencilla: comer menos y moverse más. Es el dogma del balance energético que tanto se ha preocupado la industria alimentaria de fomentar durante las últimas décadas. Lo único que importa es si gastas más energía de la que consumes.

Que es otra forma de decir: si estás obeso es culpa tuya.

Sin embargo, gracias a que a pesar de todo los estudios mejoran, los datos son cada vez más numerosos y todavía hay científicos bien, se sabe que esta ecuación no es tan simple 1.

No existe forma fácil de explicar de forma conjunta todos los factores que pueden afectar al desarrollo y mantenimiento de la obesidad. Pero me ha parecido que esta infografía publicada por la Obesity Society da una imagen bastante aproximada de la magnitud del problema al que cada vez se enfrenta más gente.

Para empezar, se deben considerar dos grandes categorías: variables intrínsecas y variables extrínsecas. A parte, tres factores transversales: ingesta, balance y gasto energético.

No me voy a parar en detalle a elaborar cada uno de los componentes que contribuyen a la obesidad. Para ello hay gente mucho más capacitada que yo. Sólo quiero mencionar que ninguna condición de las mostradas en ese cuadro se puede considerar de manera aislada, por lo que deja de estar únicamente bajo el control de la persona. Esto quiere decir que la fuerza de voluntad y la conducta proactiva (elegir mejores opciones alimenticias, cocinar uno mismo su comida, etc.) pueden no resultar efectivas siempre, dada la complejidad de las interacciones posibles.

No digo que la obesidad sea un camino sin retorno. En absoluto. Existen intervenciones exitosas. Y cuando uno se pone a ello, se es capaz de recuperar la salud y mantenerla. Pero no me refiero aquí a la obesidad de una persona en concreto. Hablo de la obesidad como problema global. Es necesario un cambio radical en la aproximación, una implicación real de los responsables de las políticas de sanidad y una pérdida de codicia de la industria que superponga la salud al beneficio económico.

Curar la obesidad no es sólamente una cuestión de hacer dieta. Y si te lo parece, echa un vistazo de nuevo al cuadro de arriba. Pero que venga por favor un ejecutivo de Unilever a explicarme qué sencillo es todo.

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Nota: Llegué a esta imagen gracias a este retuit de @nacho_zizou:

 

Paradoja de la obesidad: ¿qué tiene que decir la insulina?

Como enfermedad compleja que es, la obesidad cuenta con varios misterios por desvelar. Uno de los más populares es la llamada paradoja de la obesidad. Este concepto fue descrito hace poco más de una década tras observar cómo en pacientes con enfermedades crónicas la obesidad parece actuar como factor de protección.

A pesar de ir en contra del sentido común, resultados similares se han encontrado durante los años siguientes. Hasta el punto de que no pocos científicos consideran hoy en día que la obesidad no tiene por qué ser necesariamente un indicador de falta de salud. Se puede estar obeso y mantener marcadores de salud normales.

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Analisis de supervivencia de Kaplan–Meier en función del IMC en 2.066 pacientes con insuficiencia cardíaca. Rojo: IMC ≥ 30; Azul: IMC 25 – 29,9; Verde: IMC 18,5 – 24,9 (Fuente: Lavie et al., 2015)

Al mismo tiempo, no hace falta recordar que la obesidad es un factor de riesgo reptidamente demostrado para el desarrollo de trastornos cardiovasculares y multitud de enfermedades crónicas. De ahí la paradoja 1.

De todas formas, aunque no se sabe cuál es el mecanismo por el que la obesidad protege a ciertas personas, existen varias explicaciones para resolver esta discrepancia 2, 3. Por este motivo, es una cuestión que ha de discutirse, en mi opinión, siempre con cuidado y escepticismo.

Así que lo siento, pero no. No hay luz verde a la barra libre.

Por otra parte, precisamente por no ser un debate cerrado los estudios sobre el tema siguen adelante. Creo que pocos (si no nadie) se atrevería a considerar la obesidad como un factor de protección antes que de riesgo, pero todavía queda mucho por explicar.

Uno de los trabajos que intenta aportar luz a este asunto se ha publciado recientemente en la Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism por investigadores del Garvan Institute of Medical Research, en Australia.

En concreto, el equipo liderado por Jerry Greenfield, exploró la respuesta a la insulina en tejido muscular y hepático de sujetos con obesidad y cómo esta se relaciona con otros factores metabólicos.

¿Por qué centrarse en la sensibilidad a la insulina? Básicamente porque es lo que determinará que una persona desarrolle diabetes tipo 2. Si la respuesta a la insulina gestiona adecuadamente los niveles de glucosa en sangre, la función metabólica puede funcionar con normalidad. Cuando se adquiere resistencia a la insulina, en cambio, el organismo (principalmente el hígado y el músculo) se vuelve progresivamente menos eficiente en la utilización de azúcar, lo que a la larga provoca la saturación del páncreas. Y hete aquí, diabetes.

Según Greenfield, diferencias en la sensibilidad a la insulina es un criterio que podría definir adecuadamente la obesidad «metabólicamente sana».

Así pues, el equipo midió directamente durante varias horas la respuesta a la insulina de cada participante. La particularidad de la técnica que utilizaron es que esta permite observar simultáneamente la respuesta en el músculo y el hígado, algo que no se había podido realizar hasta ahora.

El primer resultado llamativo fue que a diferencia de lo que suele ocurrir, los investigadores no pudieron dividir a los participantes únicamente como «sensibles» o «resistentes» a la insulina. Al contrario, algunos sujetos que respondían bien en el tejido muscular presentaban resistencia en el hígado, y al revés.

Es más, el análisis en profundidad de los datos mostró que las personas que son sensibles a la insulina en alguno de los dos tejidos son “metabólicamente” igual de sanos que los sensibles en ambos. Concretamente, en comparación con los insulino-resistentes, estas personas presentan menor presión arterial, menos grasa abdominal profunda y menos grasa en el hígado.

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Estado de ánimo del organismo respecto a la respuesta a la insulina

La conclusión más significativa de este estudio sea que puede ser útil dejar a un lado la dicotomía «sensible/resistente» cuando se describe la relación de una persona con la insulina. Según los autores, son posibles cuatro perfiles distintos, con resultados considerablemente diferentes y esto es necesario tenerlo en cuenta a la hora de elegir la mejor estrategia de tratamiento.

Otra conclusión, menos práctica, pero no por ello menos relevante, es la demostración de que la sensibilidad a la insulina en ambos tejidos es independiente. Esto sugiere que existe más de un mecanismo de acción detrás del comportamiento de esta hormona y abre la posibilidad a rutas genéticas específicas que condicionen una u otra respuesta. Una vez más, se pone de manifiesto lo compleja y fascinante que resulta la fisiología humana.

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Referencia:

Chen DL, et al. Phenotypic Characterization of Insulin-Resistant and Insulin-Sensitive Obesity. JCEM, 2015; doi: http://dx.doi.org/10.1210/jc.2015-2712

De la obesidad a la diabetes tipo 2: ¿el camino un poco más claro?

Decir que comer más de la cuenta implica ganar peso y es el camino predilecto hacia la obesidad es, a estas alturas, una obviedad. Como lo es también mencionar el riesgo que esta condición representa para la salud y la relación que mantiene con la aparición de otras enfermedades como la diabetes tipo 2, o tantas otras de tipo cardiovascular.

Lo que no está tan claro es cómo se pasa de un estado a otro. Es decir, vale, la sobrealimentación conduce a la obesidad, pero hay gente obesa que no llega a desarrollar diabetes. ¿Qué hace falta ahí? ¿Cuál es la diferencia, el disparador, que facilita la aparición de una u otra enfermedad derivada?

Factores como la resistencia a la insulina, los ácidos grasos libres, la inflamación y el estrés celular se habían relacionado con la aparición de diabetes tipo 2. Lo que este estudio en particular parece haber hayado es que puede que sea el estrés oxidativo, por otra parte, el ingrediente clave para pasar de una condición a otra.

El estrés oxidativo es, como la inflamación (fenómenos muy relacionados, por cierto) un fenómeno que ocurre normalmente cuando se somete al cuerpo a situaciones de estrés que no son bien. Es, como la inflamación, una respuesta adaptativa en principio, que debería ayudar a volver a la homeostasis. Sin embargo, puede ser muy perjudicial cuando su presencia es crónica, favoreciendo la aparición de y/o empeorando la condición de diferentes patologías.

Según los resultados de un estudio publicado en Science Translational Medicine por un grupo de investigadores de la Universidad Tempel en EE.UU., el estrés oxidavtivo inicia cambios en la proteína transportadora de glucosa GLUT4 que pueden afectar a su capacidad para adherirse a la glucosa en respuesta a la insulina.

Si esto es así, el tratamiento con antioxidantes se plantea como una posibilidad terapéutica para mejorar el perfil insulínico de estos pacientes. Pero habrá que ver cómo se desarrolla esto.

Es un estudio interesante, este. Aunque con bastantes peros que señalar. El primero, la muestra: 6 voluntarios es una cantidad irrisoria para establecer cualquier tipo de afirmación.

Segundo: la duración de la dieta: una semana es un tiempo absolutamente insuficiente para valorar los efectos a largo plazo de una intervención dietética.

Tercero, el diseño en general: tener a los voluntarios prácticamente atados a la cama en lo que dura el experimento para minimizar la actividad física no parece reproducir las condiciones normales de la vida de las personas obesas que desarrollan diabetes (o de las personas en general y punto). Como tampoco lo es hacer pasar a comer, de un día para otro, casi el triple de las Kcal que de promedio se recomienda consumir a un varón adulto de actividad sedentaria.

Es una pena que se haya publicado este artículo sin un seguimiento. En mi opinión, los resultados de estrés oxidativo pueden ser una respuesta al cambio drástico por la intervención. El cuerpo es una máquina que tiende a la normalidad, y haría falta saber cómo se comportan el organismo de estas personas cuando se les da tiempo para adaptarse o se les introduce en su rutina diaria. Probablemente los resultados serían diferentes. Quizá ya no pareciera tan importante el estrés oxidativo. Quizá sí, y se ha perdido una oportunidad fantástica para darle más peso a la hipótesis. Habrá que ver.

Aquí os dejo una pequeña revisión que trata el tema del estrés oxidativo y la neuroinflamación, por si os interesa: Implications of glial nitric oxide in neurodegenerative diseases.

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Referencia:

Boden et al. Excessive caloric intake acutely causes oxidative stress, GLUT4 carbonylation, and insulin resistance in healthy men. Sci Trans Med, 2015; 7: 304re7. doi: 10.1126/scitranslmed.aac4765

Nueva aproximación al AMPK contra la obesidad

Con la obesidad reconocida como una epidemia, la carrera por desarrollar fármacos que ayuden a tratar la enfermedad no baja el ritmo. Por desgracia, hasta la fecha todas las alternativas que están presentes en el mercado resultan incompletas, cuando no un total fracaso.

De todas formas, que eso no sea motivo para desistir, sino para aprender y tratar de mejorar. El tema de la obesidad es más complejo de lo que parece y muchos quieren hacer creer. Es necesario un estudio y revisión constante, así como tratar de atacar el problema desde diferentes frentes.

Supongo que con una motivación similar se acercó el grupo de Ali Tavasoli al tema cuando planteó el estudio que ha sido ahora publicado en Chemistry & Biology. En este, el grupo describe una nueva molécula capaz de afectar el ciclo energético de las células, “engañándolas” para consumir más energía.

Antes de explicar cómo logran hacer esto, un poco de contexto.

Cuando se entra en déficit calórico, las células recurren a la energía almacenada en el cuerpo para funcionar. A corto plazo, esta energía proviene principalmente del glucógeno muscular y hepático. Si se mantiene este déficit, el cuerpo comienza a generar energía a partir de la grasa. Esto es, básicamente, lo que interesa cuando se tiene sobrepeso.

Para que las células sean capaces de utilizar la energía, uno de factores que debe estar activado es el AMPK.

Estructura de la «proteín quinasa activada por AMP», o AMPK

En la regulación de la homeostasis energética de las células (a.k.a. «producción energética») el AMPK juega un papel determinante. Presente en una gran cantidad de tejidos del cuerpo, esta enzima participa en multitud de procesos relacionados con la producción de energía, como la absorción de glucosa 1, la oxidación de ácidos grasos 2 o la biogénesis mitocondrial 3.

No es de extrañar que se dispare pues durante el ejercicio físico 4,5.


AVISO DE SPOILER: LAS PRÓXIMAS LÍNEAS CONTIENEN ALTAS DOSIS DE NERDISMO.

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Para generar energía las células requieren ATP. El precursor inicial de este nucleótido es el IMP, décimo y último paso de la biosíntesis de purina. Durante este proceso se generan multitud de subproductos, pero de especial interés ahora es el AICAR, penúltimo derivado de esta vía metabólica.

Síntesis de IMP

Síntesis de IMP

Como se ve en la imagen, para que la síntesis se complete, otra enzima, ATIC, actúa como catalizador, permitiendo el último paso de AICAR a IMP. Uno de los subproductos generados durante la finalización del proceso es el ZMP.

Es interesante mencionar que gracias a la acumulación de ZMP durante la síntesis de IMP, AICAR tiene la particularidad de poder activar el AMPK. A modo de curiosidad, hace años se estudió la posibilidad de administrar AICAR por vía intravenosa como alternativa terapéutica, dada su acción sobre el AMPK, pero se desestimó rápidamente debido a la corta vida media que presenta y al aumento de ácido láctico y ácido úrico que produce.


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Lo que este grupo propone en su estudio es una forma alternativa para activar el AMPK: incrementar los niveles intracelulares de ZMP mediante la inhibición de ATIC.

El resultado de esta inhibición sugiere al organismo que no hay recursos para utilizar como energía inmediata, por lo que debe hacer uso de las reservas que posee.

La inhibición de ATIC causa un eumento intracellular de ZMP que activa el AMPK y sus respectivas cascadas metabólicas (adaptado de Asby et al., 2015)

La inhibición de ATIC causa un eumento intracellular de ZMP que activa el AMPK y sus respectivas cascadas metabólicas (adaptado de Asby et al., 2015)

Para ello, utilizaron dos grupos de ratones. A uno se les sometió a una dieta estándar, a otro, a una dieta obesogénica que propicia el desarrollo del equivalente al síndrome metabólico (incremento de adiposidad, altos niveles de glucosa en sangre, baja respuesta a la insulina, etc).

A ambos grupos se les inyectó por vía intraperitoneal bien el inhibidor, bien suero salino, todos los días durante una semana.

El análisis de los resultados mostró que los ratones obesos tratados con el inhibidor presentaban una reducción de los niveles de glucosa en sangre, un nivel de tolerancia a la glucosa similar al de los animales control y una pérdida de peso de hasta el 5%. Por su parte, los ratones que siguieron una dieta normal no vieron sus variables afectadas.

Con todas las limitaciones que tiene traspasar resultados de estudios animales a humanos (y ya ni hablar de proponerlos para ensayos clínicos), es interesante ver cómo cada vez más se van descubriento los mecanismos de acción de factores y componentes tan cruciales en la homeostasis energética como es el AMPK.

Desde luego, este estudio no hará que se patente el inhibidor y se empiece a vender como fármaco anti obesidad, pero para mí aporta información importante sobre otra aproximación a potenciales dianas moleculares implicadas posiblemente, de una forma u otra, en esta enfermedad.

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Referencia:

Asby DJ, et al. AMPK Activation via Modulation of De Novo Purine Biosynthesis with an Inhibitor of ATIC Homodimerization. Chem Biol, 2015; 22: 838-848. doi:10.1016/j.chembiol.2015.06.008