Sobre adicción y dopamina

En esta entrada voy a tratar algunas cuestiones clave relacionadas con la adicción desde el punto de vista neurobiológico (más) y clínico (menos). Además, aprovecharé para intentar aclarar algunos conceptos sobre la dopamina, la recompensa, etc., que suelo ver muy repetidos. Podéis considerarlo un refrito de entradas anteriores, con una visión algo más actualizada. Aviso que será denso (hay un tl;dr preparado al final). Pero espero que os resulte interesante :). Y antes de comenzar, tengo que hacer especial mención a las Profesoras Mercè Correa Sanz y Marta Miquel, de la Universitat Jaume I de Castellón, cuyas clases sobre neurobiología de la adicción siguen resultando todavía hoy un grandísimo recurso pedagógico.

Voy a ir por partes. Me parece importante explicar cómo funciona y responde el cerebro en un estado de normalidad, antes de pasar a la conducta patológica. Así pues, expondré qué es la motivación, cómo funciona en el cerebro y cómo es el proceso por el que se establece una conducta motivada. Por último, intentaré vincular y poner brevemente en contexto la problemática de la adicción en relación a la comida. No entro en detalle en las vías dopaminérgicas, ni en los mecanismos moleculares y celulares. Quizá en otra entrada, si hay quorum.

(El resumen está tras esta sección)

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Empecemos.

Para sobrevivir y adaptarnos al medio, los mamíferos tenemos que aprender qué es positivo y negativo para nosotros. Este aprendizaje es el que permite establecer contingencias. Es decir, asociaciones predictivas entre la aparición de estímulos (por ejemplo, un agujero en el suelo), nuestras respuestas (saltarlo, rodearlo, descender y luego trepar…), y las consecuencias derivadas de nuestras acciones (si lo salto, no llego y me caigo; si lo rodeo, tardo más, pero es más seguro; si desciendo, es costoso, cuesta trabajo y no sé si podré volver a subir). Así aprendemos qué entorno es más provechoso, qué estrategia es más eficiente para superar obstáculos y lograr objetivos, cuándo es mejor realizar un cortejo para maximizar la probabilidad de copular… Conductas básicas y necesarias para la supervivencia, tanto como individuo como especie.

Esto que parece tan obvio depende del complejo mecanismo que es la motivación. En su versión más básica, la conducta motivada se entiende como un proceso con cuatro fases: activación, orientación/dirección, vigor y consumación. Todas las conductas y acciones pasan necesariamente por estas fases para llevarse a cabo: una vez se percibe el estímulo (0), se activa el organismo (1), se dirige/orienta la conducta hacia el estímulo (o en dirección opuesta) (2), se vigoriza (3) y se consuma la conducta (4). Una analogía muy sencilla es el uso del coche: primero se presenta una necesidad (ir hasta el punto X → percepción del estímulo), se arranca el coche (= activación), se orienta/dirige la marcha (= marcha atrás, hacia adelante), se aprieta el acelerador (= vigor) y se maniobra hasta llegar al destino (= consumación). Aquí es donde entra en juego la dopamina.

La dopamina (DA) es un neurotransmisor/neuromodulador con múltiples funciones, pero con especial importancia en el control del movimiento y en la conducta motivada. En el ejemplo anterior, la DA es la gasolina del coche. Sin gasolina, el coche no arranca, no avanza y no puede mantenerse en marcha hasta llegar al punto X. Curiosamente, con lo que no tiene que ver la DA es con las maniobras (con la consumación de la conducta). Muchos hemos jugado de niños a conducir y mover el volante de un coche aparcado.

Se ha repetido hasta la saciedad (incluso en artículos en revistas de alto impacto) que la DA es el neurotransmisor del placer y que es causante de la recompensa. Sencillamente, esto no es así. La DA es el neurotransmisor de la novedad y la importancia. Cuando un estímulo es novedoso o se evalúa como suficientemente importante, se libera DA, independientemente de que ese estímulo sea agradable (cause placer) o no. El estrés, por ejemplo, libera DA porque los estresores son estímulos importantes para el organismo, en tanto que se debe de lidiar con ellos. Y aunque parezca una tontería, esto es importante para entender la diferencia entre un refuerzo y una recompensa.

Un refuerzo es todo estímulo capaz de aumentar la probabilidad de que la conducta realizada para su obtención se repita en el futuro en circunstancias similares. Una recompensa es todo estímulo capaz de generar un cambio fisiológico acompañado de una experiencia subjetiva positiva y/o placentera. El primero tiene que ver con la liberación de DA en la corteza prefrontal, en el estriado y en el núcleo accumbens (Figura 1).

Figura 1. Circuito de refuerzo (cerebro humano). Vías dopaminérgicas principales en la motivación.

La segunda tiene que ver con la liberación de opioides en el núcleo accumbens, el pálido ventral, y el núcleo parabraquial de la médula (Figura 2).

Figura 2. Circuito de recompensa (cerebro de roedor). Centros hedónicos donde la liberación de opioides genera la sensación subjetiva de placer.

Siguiendo con la analogía, un refuerzo sería una ruta que permite llegar antes al destino, y una recompensa una ruta que sea bonita y con buena vista. Como véis, aunque relacionados, estos fenómenos no son lo mismo, conceptual ni neurobiológicamente. Por ejemplo, en estudios en los que se entrena a animales a recorrer un laberinto para obtener una bebida azucarada (reforzante y recompensante), los animales tardan más en llegar y se esfuerzan menos en recorrer el trayecto cuando se les administra un antagonista de DA… Pero no hay diferencias a la hora de consumir la bebida. Los refuerzos pueden ser naturales (comida), artificiales (dinero), positivos (ganar algo), negativos (eliminar un malestar)…

Ahora que ha quedado claro esto (espero =b), veamos por qué es importante en el contexto de la adicción.

La adicción es una alteración del aprendizaje que conlleva la aparición y mantenimiento de una motivación tóxica. Muy resumidamente, cuando una persona desarrolla adicción a una sustancia, o una adicción conductual (ludopatía, juego online, sexo…), se suceden tres fenómenos: alteración en los procesos de motivación, progresión hacia el hábito y desregulación emocional.

Por una parte, el aprendizaje de asociaciones entre el estímulo, la respuesta y el contexto se fortalecen progresivamente hasta el punto en que (1) la mera presencia de esas claves son capaces de activar la respuesta, y (2) la respuesta se automatiza. Es decir, se genera de forma automática ante la presencia de esas claves, con una pérdida muy significativa del control sobre la conducta. Esto es lo que se conoce como hipofrontalidad, o la pérdida de la capacidad de la corteza prefrontal para regular la conducta y no ceder ante la impulsividad, poder frenar la compulsión, evaluar las consecuencias negativas de nuestras acciones en el futuro, valorar el pro y el contra de determinada decisión, etc.

Así, se puede observar una secuencia similar a esta:

Consumo inicial (se libera DA en las vías de refuerzo por la novedad) → Consumo ocasional (se libera DA en las vías de refuerzo y se comienza a generar asociaciones entre estímulo-respuesta-ambiente; se crean contingencias) → Consumo frecuente (se fortalecen las asociaciones de contingencia y los estímulos reforzantes adquieren cada vez más valor; esto se conoce como la sensibilización de incentivo) → Hábito / Automatización de la conducta (ya no se necesita el reforzador, sino que la mera presencia de claves que predicen su aparición es capaz de activar la conducta de forma automática debido a una pérdida de la capacidad prefrontal para regular la conducta).

Esta fase se caracteriza por una sensibilización al incentivo: el fortalecimiento progresivo de las asociaciones provoca que el valor y la importancia atribuída al estímulo y sus claves asociadas sea cada vez mayor. Al mismo tiempo, el repertorio conductual de la persona se ve reducido para priorizar y ejecutar únicamente las conductas necesarias y más eficientes para lograr el reforzador.

El segundo fenómeno que ocurre es que se genera una tolerancia a la recompensa que produce el reforzador. A diferencia de lo que ocurre con la DA y el refuerzo, la experiencia subjetiva de placer se reduce con la exposición progresiva. De ahí que cada vez se consuma más cantidad para lograr el mismo efecto. Así pues, se dan dos procesos simultáneos y contrapuestos que se promueven recíprocamente agravando la situación. Esto lo explica muy elegantemente el modelo de wanting y liking de Robinson y Berridge, actualmente el paradigma principal que explica la adicción (Figura 3).

Figura 3. Modelo de adicción Wanting/Liking (Robinson & Berridge, 2002). Se observa cómo con el progreso del consumo y su cronicidad, se producen dos fenómenos simultáneos que se fortalecen recíprocamente en un ciclo continuo.

Por último, se produce un deterioro en la capacidad de regulación emocional. Debido a las neuroadaptaciones provocadas durante el desarrollo de la adicción, el cerebro pasa de un estado de control prefrontal, inhibición de la conducta y evaluación afectiva de los estímulos adaptativa, a un estado en el que la corteza prefrontal está inhibida y la amígdala y el hipocampo (principales iniciadores de la respuesta emocional) se ven hiperactivados. En este momento, la ausencia de la droga es un potente estresor, lo que desata un estado de afecto negativo. Este malestar, unido a la presencia de las claves contextuales asociadas a la respuesta adictiva, inician un proceso de anticipación y preocupación caracterizado por pensamientos recurrentes acerca del consumo. A esto es a lo que se denomina cravings, que es algo muy distinto a un antojo, en el caso de la comida. Llegado a este punto, la persona busca el consumo para paliar el estado de malestar en el que se encuentra, favoreciendo de nuevo el ciclo de sensibilización y tolerancia.

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tl;dr: la conducta motivada es un mecanismo adaptativo para la obtención de estímulos provechosos y la creación de memorias y aprendizajes (asociaciones) relacionados con su obtención. Dos componentes de la motivación son el refuerzo (que consolida los patrones de conducta necesarios para obtener el estímulo y aumenta la probabilidad de repetir la conducta) y la recompensa (respuesta subjetiva placentera como premio a la obtención del reforzador). Aunque relacionados, son fenómenos distintos y diferenciables, tanto conceptualmente como en sustrato neurobiológico, especialmente en relación al papel de la dopamina. Las drogas de abuso y cierta clase de estímulos son capaces de reclutar los mecanismos de la conducta motivada. La repetición y exposición constante a estos estímulos propicia la aparición de una motivación tóxica por la que el repertorio conductual se ve reducido únicamente a aquellas acciones que permiten conseguir ese estímulo. Se entra en un ciclo en el que el estímulo es cada vez más reforzante y menos recompensante, lo que empuja a una búsqueda mayor para obtener los efectos iniciales. Cuando se entra en una fase de abstinencia, se dispara un estado de afecto negativo y malestar que lleva a la recaída, reiniciando y reforzando el ciclo.

Los cambios ocurridos en estos tres procesos (alteración de la motivación, automatización de la conducta, desregulación afectiva) explican lo que se observa en aquellas personas que no son capaces de restringir su conducta y, a pesar de conocer las consecuencias negativas de sus acciones, las realizan igualmente. Sin embargo, no todo es tan sencillo. Si esto fuera así, cualquier persona con un consumo recurrente de alguna sustancia se volvería adicta. La verdad es que existen muchas variables que intervienen en el desarrollo de la adicción. Al final, como me enseñaron a mí y ahora intento explicar siempre yo en clase, uso (de drogas) no es abuso, y abuso no es adicción. No existe una causalidad lineal entre el consumo abusivo de una sustancia y la adicción a la misma. Del mismo modo que tampoco es cierta la hipótesis de la escalada de consumo. Entonces, ¿por qué unas personas se hacen adictas y otras no? ¿Se puede ser adicto a estímulos como la comida, los videojuegos, o el sexo?

Lo primero que hay que decir aquí es que el criterio para diagnosticar un trastorno adictivo es estadístico. Es decir, cuando se acumula un cierto número de datos consistentes en todo el mundo con unos patrones similares, se puede considerar la categoría de trastorno. La cuestión es qué lleva a un individuo a concentrar tanto su energía y su conducta en una serie de objetivos tan limitados.

Gracias a los estudios de varios grupos en adicción y al establecimiento de políticas antiprohibicionistas, en los últimos años ha surgido una ola de pensamiento que pone un gran énfasis en el contexto y en la necesidad de conexión, en la importancia de crear sentido en la vida de las personas. Respecto al contexto, es totalmente cierto: es determinante para adquirir una adicción. Dos ejemplos muy ilustrativos son la guerra de Vietnam y las estancias Erasmus.

Durante la guerra de Vietnam, los soldados destinados allí consumían opio (heroína) de forma abusiva y recurrente. Tanto era así que surgió un serio debate en EE.UU. sobre qué hacer con el problema de los adictos que iban a tener cuando volvieran todos esos soldados de la guerra. La realidad es que la inmensa mayoría de personas que volvió no mostró ningún síntoma de abstinencia, ni recaída, ni cravings. De manera similar, cuando uno se va de Erasmus es bastante frecuente tener fiestas con grandes cantidades de alcohol día sí, día no, durante varios meses. Suficiente como para desarrollar un alcoholismo considerable. Sin embargo, al volver a la situación normal, estos patrones cesan y no hay signos de alcoholismo en la gran mayoría de casos.

Ambos ejemplos ponen de manifiesto dos cosas: una, el contexto es clave. Dos, cuando existen alternativas, la droga no es tan atractiva ni tiene tanto poder sobre la conducta. Según esta visión, la adicción (y más ampliamente, conductas desadaptativas autodestructivas similares) surgen como una necesidad de paliar una situación de desasosiego y falta de alternativas que se perciben como posibles. Cuando a los adictos se les ofrecen alternativas, se les dota de recursos y posibilidades para desarrollarse personalmente, se les proporciona una red de estabilidad social y afectiva, el consumo desaparece o se reduce significativamente.

Johann Hari es uno de los más populares defensores de esta idea. Podéis ver su famosa charla TED pinchando aquí.

Existe polémica a la hora de reconciliar ambas visiones, una más cientificista y otra más social. Personalmente, me parece que ambas son compatibles. Puesto en el contexto de la comida, por ejemplo, se podría decir que las personas adictas a la comida encuentran en determinados alimentos un alivio al malestar emocional que puede estar causando determinada serie de factores en su vida. La falta de recursos para lidiar con la fuente de esos problemas de forma eficiente propicia el fortalecimiento de las asociaciones entre comida y ausencia de malestar (refuerzo negativo), dando lugar con el tiempo a las neuroadaptaciones que facilitan la sensibilización de incentivo y la automatización de la conducta. Igualmente, del mismo modo que existen drogas más potentes que otras, existirían alimentos con mayor capacidad de recompensa, siendo a su vez más reforzantes, lo que aumentaría la probabilidad de elección de estos alimentos sobre otros.

De todas formas, estoy todavía por convencer en dos puntos al respecto. Uno, no he visto estudios convincentes que demuestren una respuesta neurobiológica similar, ni cambios a largo plazo a nivel neuronal comparables a los observados con drogas de abuso. En mi opinión, no se puede hablar de adicción si no existen estos cambios. Dos, cuando se come, se ingieren multitud de nutrientes. No está nada claro que la adicción a la comida se produzca a uno o varios de estos componentes. No hay claridad acerca de la dosis, de la composición, de la combinación…; el azúcar parece el más plausible de momento, pero creo que todavía hay demasiadas lagunas metodológicas para afirmar que el azúcar puede causar adicción. Entre otras cosas, porque la gente que refiere adicción al azúcar no consume azúcar a cucharadas, sino productos azucarados (refrescos, dulces…), lo que devuelve al punto inicial de la problemática.

En fin, gracias por aguantar el chaparrón. Espero que os haya resultado interesante. Si queréis debatir, preguntar o que expanda más alguna cuestión, ¡haré lo posible! =)

¿Cómo se transporta la dopamina en el cerebro?

La dopamina es una de las rockstar de la neurotransmisión. Con un par de regiones de neuronas que la producen y cuatro vías principales, lo peta en el cerebro. Desafortunadamente, mucha gente la malinterpreta y pone en su boca palabras que no dice, pero eso es otro tema que, además, ya está tratado anteriormente en el blog.

dopamine

Localización de las principales regiones de síntesis y vías dopaminérgicas en el cerebro

Como decía, la dopamina es necesaria para una gran cantidad de conductas y procesos fundamentales para el funcionamiento normal del cerebro 1. Un déficit en distintos puntos de este sistema (niveles totales, receptores, transporte…) se relaciona con multitud de problemas neuropsicológicos y de desarrollo, como la depresión 2, la adicción 3, la psicosis 4 o la enfermedad de Parkinson 5.

Las causas de estos y otros problemas relacionados con la dopamina no se conocen (todas) con detalle. Pero que esta catecolamina tiene algo que ver está fuera de duda. Por ese motivo es necesario conocer cómo se comporta en el cerebro para poder plantear estrategias terapéuticas que atajen condiciones como las antes mencionadas.

Uno de los principales focos de atención recae sobre la encargada de transportar la dopamina: la proteína transportadora de dopamina (#props a quien le dio nombre). Neurotransmisión 101: la célula presináptica libera el neurotransmisor en la sinapsis, donde se adhiere a su correspondiente receptor en la neurona postsináptica y desde donde los transportadores la devuelven al citosol de la neurona presináptica cuando: a) sobra, o b) termina de hacer lo que está haciendo.

DAT

Esquema de neurotransmisión dopaminérgica. La dopamina (DA) se libera en la sinapsis, se adhiere al receptor (DR) y es transportada después de nuevo al citosol presináptico por el transportador (DAT). Fuente: Lovell et al., 2015

Que la DAT juega un papel significativo en la función dopaminérgica se conoce desde hace mucho tiempo. Lo que no se sabía aún es cómo. Recientemente, un grupo de investigadores de la Universidad de Salud de Florida han descubierto el mecanismo mediante el que la DAT ejerce su función.

El artículo, publicado a finales del mes pasado en Nature Communications, describe la actividad de la DAT a partir de cambios en el potencial de la membrana celular. Cuando estos cambios se producen, la DAT se moviliza y regula el nivel extracelular de dopamina.

Para lograr el hallazgo, los autores utilizaron cultivos celulares que expusieron a diversas técnicas, como electrofisiología, microscopía confocal y microscopía de fluorescencia de reflexión interna total (o TIRF).

Los resultados de estos experimentos ofrecen un conocimiento más amplio sobre el comportamiento de la dopamina en el cerebro. De lo cual se beneficia tanto la ciencia básica como la clínica. Los efectos de la cocaína, por ejemplo, se producen principalmente a través del bloqueo de los DAT 6. Conocer su mecanismo de acción puede resultar crítico a la hora de plantear intervenciones farmacológicas en situaciones en que esta proteína esté implicada.

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Referencia:

Richardson BD, et al. Membrane potential shapes regulation of dopamine transporter trafficking at the plasma membrane. Nat Commun, 2016; 7: 10423. doi:10.1038/ncomms10423

“Runners’ high”: algo más que endorfinas

Desde hace unos años, correr se ha convertido en un ejercicio muy popular. Y como suele pasar cuando algo se pone de moda, conceptos relacionados con ese deporte son cada vez más utilizados y conocidos por la población general. Uno de estos es el runners high o el subidón del corredor; una sensación de euforia que suele acompañar a la práctica de esta actividad.

He de decir que mi historia con el correr no es de las de final feliz. Es cierto que hace tiempo corría bastante, pero desde hace un par de años una pata de ganso (y la convicción de que es un ejercicio tremendamente sobrevalorado) me impide dedicarle tiempo. Tampoco es que me importe mucho, ya que, a diferencia de la gente que sí siente ese subidón, ahora mismo no recuerdo que a mí, personalmente, me resultara tan gratificante.

Aunque quizá sí, y no lo recuerdo. Quizá no, y se debiera a que como era un poco gordico, tenía la leptina alta.

¿Y qué tiene que ver, preguntáis? Pues bastante, según un estudio publicado a principios de mes en la revista Cell Metabolism.

Que correr causa en muchos casos un subidón, es un fenómeno bien descrito. La explicación detrás del mismo pone como responsables eran las endorfinas, liberadas al someter al cuerpo a una tensión continuada para atenuar el posible malestar que el estrés de la carrera continua ejerce sobre el organismo 1. Y aunque esto no parece estar en duda, lo que el estudio de este grupo de investigadores canadienses demuestra es que la historia es algo más complicada.

Como no podía ser de otra forma, claro está.

Aspecto de la molécula de leptina

Según los datos analizados por el equipo de Stephanie Fulton, la dopamina también participa en esta sensación de bienestar. Pero lo que es más interesante (y la verdadera novedad), es que esta dopamina está regulada por la leptina.

El estudio, realizado con ratones, sugiere que esta hormona está implicada tanto en la regulación del apetito como en los efectos reforzantes asociados a la práctica de ejercicio físico.

Estos resultados son coherentes con estudios previos que muestran una correlación negativa entre los niveles de leptina las marcas de corredores de maratón 2,3. Es decir: menos leptina, mejores marcas.

Los autores plantean la posibilidad de que en los humanos, un nivel bajo de leptina facilite la acción motivadora de la dopamina, promoviendo la aparición del subidón del corredor. Y la explicación que dan es que, en el pasado, correr no era una afición, sino una actividad directamente relacionada con la probabilidad de obtener comida.


AVISO DE SPOILER: LAS PRÓXIMAS LÍNEAS CONTIENEN ALTAS DOSIS DE NERDISMO.

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Entre otras de sus muchas funciones, la activación de los receptores de leptina (LepR) implica la activación del transductor de señal y activador de la transcripción 3 (STAT3), el cual está presente en las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral (VTA), claves para la conducta motivada y el refuerzo.

Los experimentos realizados en este trabajo demuestran que los ratones mutantes carentes de STAT3 en las neuronas dopaminérgicas corren más voluntariamente. Conducta que se ve neutralizada cuando se restaura el factor de transcripción en estos mismos ratones.

Por otra parte, la eliminación de estos receptores en ratones control produce un aumento en la conducta de correr. Efecto que se reduce con la inyección de leptina directamente sobre el VTA, de manera coherente con la activación de STAT3. Es decir, que X dosis de leptina imita la reducción de la conducta que se produciría con X activación de STAT3.

Explicación gráfica de la función moduladora de la leptina sobre la dopamina a través de la expresión de STAT3 en el VTA (Fuente: Fernandes et al., 2015)

Explicación gráfica de la función moduladora de la leptina sobre la dopamina a través de la expresión de STAT3 en el VTA (Fuente: Fernandes et al., 2015)

Estos resultados sugieren que la leptina participa en la regulación de la motivación por correr a través de la relación LepR-STAT3 y su efecto sobre la actividad dopaminérgica en el VTA.


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Este tipo de estudios a mí me gusta mucho. Tienen to’ lo güeno: psicología básica (motivación), (neuro)endocrinología (leptina), deporte (correr), valor evolutivo (hipótesis teórica en la que encajar los datos de manera elegante)… Me parece muy interesante la propuesta y creo que tiene sentido desde un punto de vista adaptativo.

De todas formas, me parecería raro que esta modulación no tuviera además relación con los niveles de glucosa en sangre u otras variables fisiológicas relacionadas con el ayuno. No es nueva la relación entre la leptina y la dopamina en relación a la motivación por comer 4, pero sí es la primera vez que se encaja dentro del contexto del ejercicio físico. La leptina es una hormona que dispara la señal de saciedad: cuando se come, se libera y el cerebro recibe una señal para detener la ingesta. La leptina baja sugiere que el cuerpo funciona gracias a la reserva energética. En ese sentido, encaja la idea de correr es reforzante cuando se necesita comer: menos leptina, más motivación para correr y conseguir comida.

Habría que ver si, por ejemplo, esta hormona se comporta igual en otro tipo de actividades. Por ejemplo en tareas que requieren un mantenimiento de la conducta motivada pero en un estado de saciedad. Me voy a mojar y voy a decir que no… Pero me encantará ver cómo se desarrolla esta línea para salir de dudas.

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Referencia:

Fernandes MF, et al. Leptin Suppresses the Rewarding Effects of Running via STAT3 Signaling in Dopamine Neurons. Cell Metab, 2015; doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2015.08.003.

El café de la mañana

Hace un par de días mantuve una conversación con un amigo por Twitter acerca del café. Terminó conuna arenga para retomar el blog, lo cual agradezco, la verdad, porque esto ha estado (justificadamente) abandonado las últimas semanas.

Así que esta entrada se la dedico a él.

Total que, taza en mano, me dispongo a abordar el tema del café, la cafeína y por qué nos activa.

El efecto estimulante del café se deben a la cafeína, que es la principal sustancia psicoactiva del producto. Y tiene que ver principalmente con su acción sobre los receptores de adenosina en la membrana neuronal. Especialmente los receptores A1 y A2A.

Receptor de adenosina A2A

La activación de estos receptores en el cerebro ralentiza la actividad metabólica y reduce la liberación de neurotransmisores como la dopamina o el glutamato 1. Cuando la adenosina se libera, su efecto resulta en una reducción general de la actividad neuronal y la consiguiente sensación de somnolencia.

De esta forma, la adenosina facilita la entrada en el ciclo de sueño.

Otra de sus funciones, por ejemplo, es la de dilatar los vasos sanguíneos, probablemente para aumentar la cantidad de oxígeno que llega al cerebro durante el sueño.

La cafeína actúa principalmente como antagonista de los receptores de adenosina. Es decir, cuando la cafeína está presente, la adenosina es incapaz de ejercer su efecto, lo que impide esa sensación de somnolencia.

Usurpación de los receptores de adenosina por parte de la cafeína (Fuente: The Chemical Brain)

Ese es el principal motivo por el que el café nos mantiene alerta.

Sin embargo, la cosa nunca es así de simple con las drogas. ¿Por qué unas personas parecen necesitar un café cada tres horas, mientras otros no pueden tomarse uno después de comer sin poder pegar ojo hasta las 2 de la mañana?

Parte tiene que ver con la genética, claro. Pero asumida la influencia de los genes, la principal causa es la tolerancia.

Como las complejas sustancias químicas que son, las drogas pocas (o ninguna) vez tienen un efecto único. Más allá del efecto concreto por el que se consuman (desinhibición, aumento de alerta, aumento de energía…), sus propiedades afectan nuestra fisiología de diversas formas, provocando diferentes consecuencias que alteran desde el sistema nervioso central hasta el sistema digestivo, hormonal o cardiovascular.

Y del mismo modo que tienen distintos efectos, se puede desarrollar distinta tolerancia a cada uno de ellos.

Así pues, una persona puede desarrollar una rápida tolerancia al incremento en la alerta que provoca la cafeína, pero no al aumento de la presión arterial. O al revés, gente que no siente los efectos taquicárdicos de la cafeína pero puede sobrellevar el día únicamente con un café por la mañana.

La tolerancia a los efectos estimulantes de la cafeína se deben a la neuroadptación que tiene lugar en el cerebro.

A medida que se consume más cafeína, dos procesos ocurren: por un lado, el cerebro comienza a producir menos adenosina. Por otro, genera más receptores para hacer frente a este aumento en la demanda que representa la cafeína, lo que da lugar a un círculo vicioso en el que cada vez más cafeína es necesaria para obtener el mismo efecto que se obtenía al principio del consumo.

Cuando se deja de consumir cafeína, muchos de esos receptores creados específicamente para cubrir la presencia de la cafeína se quedan huérfanos, por lo que el proceso contrario ocurre: se produce la adenosina suficiente para cubrir la oferta de receptores, lo que facilita una respuesta de somnolencia mucho mayor de la que se daría en una situación normal.

Existen más variables que participan en esta relación café-estado de alerta. Por ejemplo, la fuerza del hábito.

Una persona que consuma café de forma habitual puede llegar a un punto en el que un café no le suponga un estado de alerta aumentada. Puede percibir que «no le afecta». Sin embargo, esto no es así. Como comentaba antes, la tolerancia se desarrolla de manera diferente a los diferentes efectos.

Otras cuestiones interesantes alrededor del café (ya no solo la cafeína) tienen que ver con el mejor momento para consumirlo, o los efectos positivos 2,3 y negativos 4 de su consumo.

Para terminar os dejo un vídeo de los geniales ASAP Science, en el que explican de forma más gráfica lo expuesto aquí.

El cerebro predictivo

Tradicionalmente, el cerebro se ha entendido como un órgano que funciona generando respuestas para los estímulos que recibe del ambiente. Se perciben los estímulos, se procesan y se genera una respuesta adecuada a los mismos.

Esto se aplica desde dar un paso atrás para evitar ser atropellado como juzgar si un comentario es adecuado en determinado contexto.

Sin embargo, parece que los datos recogidos durante los últimos años atribuyen al cerebro en un papel mucho menos pasivo. Actualmente está bastante aceptada la idea de que este órgano funciona en base a inferencias activas. En base a predicciones.

Así, los estímulos sensoriales contienen estimaciones de probabilidad basadas en experiencias previas, a partir de las cuales se crean estimaciones posteriores que funcionan como recipientes de atribución causal de los estímulos en el presente.

O, como diría mi madre: «la gallina».

Dicho de otra forma, el aprendizaje se obtiene de la experiencia, ya sea directa o indirecta (vicaria). Esta experiencia genera una respuesta sensorial, a la que el cerebro atribuye una probabilidad. Cuando se presentan de nuevo las mismas condiciones (o similares) que generaron esa experiencia, la probabilidad previa se utiliza como referencia a la hora de atribuir la causa del suceso y se reatribuye una nueva estimación. Una vez se ha realizado esta reatribución, la reacción que proporcione el resultado más coherente a dicha causa será la que se manifieste.

De este modo, las predicciones (con probabilidad previa) funcionan como hipótesis sobre el entorno que se pueden poner a prueba contra las señales sensoriales que llegan al cerebro.

Ante este escenario, el objetivo del cerebro es siempre minimizar al discrepancia entre la predicción y la sensación. Lo que sería el error de predicción.

Se puede reducir el error de predicción de tres formas: se modifica la predicción, se moviliza el cuerpo para adecuar la respuesta a la predicción, o se cambia la forma de atender o seleccionar la información sensorial disponible.

Así pues, la respuesta al entorno no es una mera reacción, sino una adaptación del cuerpo a las predicciones que el cerebro realiza para disminuir la discrepancia que puede generar el error de predicción.

Por complejo que parezca el asunto, la verdad es que hace años se maneja esta visión del cebrero. La cuestión que aún está abierta a debate es cómo; qué vías, mecanismos y estructuras están implicadas y en qué orden se disponen para generar estas predicciones.

En un artículo publicado en Nature en mayo de este año, Lisa Feldman y Kyle Simmons proponen un modelo, EPIC (Embodied Predictive Interoception Coding), en el que aseguran que el epicentro del que este proceso predictivo comienza es la corteza límbica. 

A diferencia de otras propuestas similares que se centran en estructuras concretas, como la ínsula anterior, el modelo de EPIC proporciona una visión más integrada y dinámica de las conexiones entre las diferentes regiones que participan en este complejo fenómeno.

La idea de situar la corteza límbica como estación central proviene de la evidencia encontrada sobre la unidireccionalidad de las conexiones. Los experimentos que revisan Feldman y Simmons demuestran que debido a la composición estructural celular, esta región distribuye, pero no recibe, predicciones hacia/desde otras partes del cerebro.

Esto es interesante ya que implica que la corteza límbica dirige en cierto modo el procesamiento cerebral. Que no reacciona a estimulación del mundo externo. Lo que es totalmente contrario a la idea que se ha manejado durante años acerca de la función del sistema límbico como una herramienta de procesamiento emocional ante los estímulos del entorno.

Lo intuitivo es pensar que ver es creer, pero según estos autores, la forma en que el cerebro funciona es justamente al contrario. La percepción es resultado de la predicción generada por la sensación.

Nuevo jugador al campo del consumo compulsivo de alcohol: GIRK3

Hace poco se publicó en PNAS un artículo en el que se revela por primera vez un componente molecular esencial en la respuesta al etanol. Concretamente, en lo que respecta al comnsumo compulsivo (binge drinking). Los investigadores descubrieron que la eliminación del gen que codifica para esta proteína estimula el consumo de etanol y previene la señalización de las propiedades reforzantes de esta sustancia.

La proteína en cuestión es una subunidad de la familia canales correctores del flujo de potasio dependiente de proteina G (GIRK, del inglés «G protein-coupled inwardly-rectifying potassium channel»).

Los canales GIRK se distribuyen por todo el sistema nervioso y participan en la reducción de la excitabilidad neuronal. Es decir, disminuyen la probabilidad de disparo de las neuronas. Estudios en células aisladas han demostrado que el alcohol (etanol) puede activar directamente los canales GIRK. Sin embargo, no se sabía si esta acción era relevante en las conductas asociadas a esta droga.

En el estudio liderado por Candice Cotet, los investigadores decidieron centrarse en la subunidad GIRK3, la cual ha demostrado previamente modular el efecto de otras drogas, como el GHB 1 o la cocaína 2. Para ello, utilizaron ratones mutantes carentes del gen que codifica para esta proteína.

En un primer momento, se administró por vía intraperitoneal 2 g/Kg de etanol a ratones mutantes y control. Encontraron que la eliminación de GIRK3 no afecta al metabolismo del alcohol, la tasa de eliminación ni tampoco la sensibilidad a la intoxicación. Asimismo, tanto los ratones carentes de GIRK3 como los controles presentaban similar respuesta a la pérdida de equilibrio, somnolencia y disminución de la temperatura corporal tras la inyección.

Lo que sí se vio alterada, en cambio, fue la excitabilidad inducida por la retirada; concretamente, a la baja.

Diferencias entre ratones carentes de GIRK3 (KO, blanco) y control (WT, negro) en (B) niveles de etanol en sangre, (C) pérdida de equilibrio, (D) somnolencia, (E) temperatura corporal y (F) excitabilidad por retirada (Fuente: Herman et al., 2015)

Diferencias entre ratones carentes de GIRK3 (KO, blanco) y control (WT, negro) en (B) niveles de etanol en sangre, (C) pérdida de equilibrio, (D) somnolencia, (E) temperatura corporal y (F) excitabilidad por retirada (Fuente: Herman et al., 2015)

En un segundo experimento se examinó si la falta de GIRK3 afecta al consumo voluntario, para lo cual se utilizaron tres protocolos: elección de botella (agua o etanol, disponible dos horas al día), acceso continuo (etanol ad libitum) y acceso restringido (etanol, disponible durante cuatro horas).

Los resultados muestran que tanto en el paradigma de elección de botella como en el de acceso restringido, los ratones carentes de GIRK3 consumían significativamente más etanol que los ratones control. Además, la mayor parte del aumento en el consumo se producía en los intervalos iniciales tras la presentación del alcohol, lo que es coherente con lo que se observa en el consumo compulsivo.

GIRK3Etoh2

Diferencias entre ratones carentes de GIRK3 (KO, blanco) y control (WT, negro) en consumo de etanol bajo un paradigma (B) de elección de botella, (C) acceso continuo y (D) acceso restringido (Fuente: Herman et al., 2015)

Aparte, por la comentada relevancia de GIRK3 en la modulación del efecto de otras drogas, y la implicación del sistema dopaminérgico mesolímbico en la respuesta de incentivo, el grupo de Cotet decidió estudiar más a fondo este grupo de neuronas en los ratones mutantes.

Por un lado, se fomentó la expresión de esta proteína en la región del área tegmental ventral (ATV) tanto en los mutantes de GIRK3 como en los controles, y se logró que ambos grupos disminuyeran su consumo de etanol en las fases que previamente parecían mostrar un aumento mayor en la ingesta. Por otro lado, se observó que la ausencia de GIRK3 inhibe la activación de las neuronas dopaminérgicas del ATV que normalmente estimula el consumo de alcohol.

GIRK3Etoh3

(E) Diferencias entre ratones carentes de GIRK3 (KO, blanco) y control (WT, negro) pre- y post-administración de GFP o estimulante de la expresión de GIRK3; (F) Marcaje de neuronas en ATV con expresión de GIRK3 (Fuente: Herman et al., 2015)

Los resultados recogidos en este estudio son muy interesantes. Entre otras cosas ya que, como comentaba al principio, las particularidades del etanol lo convierten en una droga difícil de estudiar en muchos aspectos (lo sé bien). Cada investigación que sale aportando algo para descifrar el código, es un avance. Sobre todo si se tiene en cuenta que el alcohol (junto al tabaco) 3,4 son dos de las drogas de abuso que más perjuicio y gasto causan en la sociedad, por lo que comprender cómo funcionan y ser capaces de desarrollar estrategias para disminuir su impacto es esencial para la salud pública.

Leptina libre de culpa

En 2014 fue el 20 aniversario del descubrimiento de la leptina. Lo que celebré en el blog con una serie de entradas acerca de esta hormona y su relación, principalmente, con la obesidad y la homeostasis energética.

Durante años se ha propuesto la resistencia a la leptina como potencial causa de la obesidad. Ya vimos que dada la importancia de otros factores también implicados, eso no es tan sencillo, a pesar de que la hiperleptinemia es una característica común en las personas con obesidad. Un reciente artículo, sin embargo, vuelve a remarcar que la leptina no es la culpable de esta condición.

Un repaso más a fondo de las funciones de la leptina aquí, aquí, aquí y aquí; pero por ahora baste recordar que la leptina se libera tras la ingesta a modo de mensajero para la señal de saciedad, participando así en la regulación del apetito.

Los ratones que genéticamente no producen leptina son obesos. No paran de comer. Cuando se les administra leptina, su ingesta se normaliza y su peso cae. Curiosamente, en las personas esto no funciona igual: aparte de contar con niveles basales más altos de esta hormona, la administración de leptina a personas con obesidad no parece ser efectivo para que dejen de comer. Razón por la cual se acuñó el término de «resistencia a la leptina».

Eso pasa cuando se administra leptina. Curiosamente, la acción de la leptina endógena en el control de la homeostasis energética en la obesidad no es algo tan extensamente estudiado. El cuerpo actúa de maneras misteriosas, por lo que Diego Perez-Tilve y su grupo decidieron acercarse a este problema desde otra perspectiva: bloquear los receptores de leptina (LepR).

La hipótesis de Ottaway (primer autor del trabajo) y cols. es que el bloqueo de los LepR en ratones obesos (bien por genética, bien por la dieta) puede proporcionar una estimación de la acción de la hormona que se vería reflejada en la cantidad de ingesta y el peso corporal. Es decir, si se bloquea el LepR, la leptina no puede ejercer su función y la ingesta primero y le peso después, aumentarán.

Para poner esto a prueba, el grupo de la Universidad de Cincinnati llevó a cabo varios estudios. En el primer estudio se utilizaron ratones deficientes de LepR, ratones deficientes de leptina y ratones control. Animales de los tres grupos recibieron diariamente por vía intraperitoneal (i.p.) una administración de vehículo o el antagonista del receptor de leptina (ARL).

Los resultados muestran que la administración del antagonista incrementó la ingesta y el peso en los ratones control, sin afectar la ingesta ni el peso de los dos grupos de mutantes.

Administración de ARL o vehículo (i.p.) durante siete días a ratones carentes de LepR (db/db), ratones carentes de leptina (ob/ob) y ratones control (wt) (Fuente: Ottaway et al., 2015)

Administración de ARL o vehículo (i.p.) durante siete días a ratones carentes de LepR (db/db), ratones carentes de leptina (ob/ob) y ratones control (wt). A = ingesta (en Kcal); B = peso corporal; C = aumento de peso (Fuente: Ottaway et al., 2015)

En un segundo estudio se llevó a cabo un procedimiento similar, esta vez con ratones carentes del receptor 4 de melanocortina (MC4R). La elección de estos animales no es trivial, dado que este receptor es uno de los receptores que más responde a la señalización de la leptina 1. Estos ratones presentan de forma natural una ingesta exacerbada y obesidad.

De forma similar a lo ocurrido en el experimento anterior, sólo los ratones control aumentaron su ingesta y su peso tras la administración del ARL.

Para asegurarse de que el bloqueo de los receptores era completo, administraron directamente el ARL por vía intracerebroventricular (i.c.v.). Los resultados fueron los mismos.

Administración de ARL o vehículo (i.p., arriba; i.c.v, abajo) a ratones ... A,D = ingesta (en Kcal); B,E = peso corporal; C,F = aumento de peso

Administración de ARL o vehículo (i.p., arriba; i.c.v, abajo) durante siete días a ratones carentes de MC4R (-/-) y ratones control (+/+). A,D = ingesta (en Kcal); B,E = peso corporal; C,F = aumento de peso (Fuente: Ottaway et al., 2015)

A pesar de todo, la obesidad genética es relativamente poco frecuente en la población. La causa más común es la sobreingesta de alimentos que componen una dieta poco saludable. En este sentido, los ratones mutantes pueden dar información muy valiosa sobre el comportamiento fisiológico de diferentes variables, pero no necesariamente son el mejor modelo de obesidad.

Los ratones con obesidad inducida por dieta, por el contrario, estarían más cerca de reflejar lo que ocurre en humanos.

Así pues, el grupo trató de replicar los resultados en ratones sobrealimentados y se les administró, primero i.p. y luego i.c.v., diferentes dosis de ARL.

Cuando se compararon los resultados, se observaron varias cosas. Por una parte, el efecto de la leptina fue similar en los ratones tratados con ARL, excepto a la dosis media, a la cual los ratones control comían significativamente más. Por otro lado, al comparar ratones tratados con ARL y vehículo, no se observaron grandes diferencias respecto al cambio en el peso corporal a ninguna de las dosis.

Cambios en la ingesta (M) y el peso corporal (N) tras seis días de administración de ARL. Blanco = ratones cotrol; Rojo = raontes obesos por dieta (Fuente: Ottaway et al., 2015)

Cambios en la ingesta (M) y el peso corporal (N) tras seis días de administración de ARL. Blanco = ratones cotrol; Rojo = raontes obesos por dieta (Fuente: Ottaway et al., 2015)

Los resultados recogidos en este trabajo sugieren que la obesidad derivada de la dieta se desarrolla a pesar de la participación de la leptina en la regulación de la homeostasis energética. Por lo tanto, es lógico pensar que otros mecanismos opuestos a la hormona contribuyen activamente. Algunos de estos mecanismos podrían ser incluso dependientes de los LepR 2.

Este trabajo es un apoyo importante para aquellos que defienden la reinterpretación de la leptina y su función en la obesidad. La terapia con esta hormona presenta un efecto modesto en personas obesas con hiperleptinemia ya de por sí 3, por lo que, dada la importancia de su función, creo que son necesarias nuevas aproximaciones e ideas que ayuden a sacar el máximo partido del conocimiento que se tiene de ella. Utilizarla en casos de obesidad durante la pérdida de peso para maximizar la activación de los LepR cuando los niveles de leptina están disminuidos podría ser una alternativa válida.

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Referencia:

Ottaway et al. Diet-Induced Obese Mice Retain Endogenous Leptin Action. Cell Metabol, 2015; doi: 10.1016/j.cmet.2015.04.015