«¿Almacenar azúcar como grasa? ¡No en mi turno!» – dice G3PP

Que el consumo excesivo de azúcar* facilita la aparición de obesidad parece estar, a estas alturas, fuera de debate. Recientemente, incluso se ha achacado a este glúcido una importancia mayor que la que tiene la grasa saturada en las enfermedades cardiovasculares 1.

La lipogénesis es el proceso por el que se crean los triglicéridos. Lo que comúnmente se conoce como la grasa. Es el resultado final de un complejo proceso que une ácidos grasos y glicerol.

En este proceso, muchísimas moléculas y enzimas participan. Moléculas y enzimas no sólo implicadas en la lipogénesis, sino también en otros procesos relacionados. Por ejemplo, la regulación de la glucosa.

Uno de los productos del metabolismo de la glucosa es una molécula llamada glicerol-3-fosfato (Gro3P). Curiosamente, GroP3 es fundamental en el metabolismo lipídico. Se utiliza para la formación de triglicéridos, ya que su degradación aporta el glicerol necesario en la unión con los ácidos grasos. Así pues, es una molécula clave, dado que sirve como nexo de unión entre el metabolismo de lípidos y de glucosa.

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Estructura química de Gro3P

No obstante, el mecanismo por el que este proceso ocurre no está del todo explicado y deja cabos sueltos. El descubrimiento que han realizado el equipo de Prentki y Madiraju ata varios de estos cabos, dado que han descrito una nueva ruta metabólica de la Gro3P. En concreto, los investigadores han identificado una enzima desconocida hasta ahora en mamíferos, la Gro3P fosfatasa (G3PP), responsable de transformar la Gro3P en glicerol. Los autores han comprobado que mediante el control de los niveles de Gro3P, esta enzima regula procesos tan importantes como:

Tras su descubrimiento, se realizaron experimentos in vivo para comprobar cómo se comporta el organismo ante diferentes condiciones de G3PP.

Los resultados demostraron que la sobrexpresión de G3PP en el hígado generaba una disminución en el aumento de peso y la producción de glucosa hepática, al tiempo que incrementaban los niveles de HDL.

Comprobaron también que esta enzima se expresa en diferentes tejidos, y que su expresión varía de acuerdo al estado nutricional de estos.

Dada la posición privilegiada que Gro3P ostenta en el cruce de caminos entre el metabolismo de la glucosa y los lípidos, el control de la disponibilidad de G3PP añade un nivel clave en la regulación metabólica. Puede que resulte interesante tenerlo en cuenta como posible diana terapéutica para trastornos del metabolismo y otros, como la diabetes. Siempre y cuando, claro está, se pueda replicar este resultado y comprobar que la función que se observa en las ratas es similar en humanos.

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Referencia:

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* excepto el que se encuentra de manera natural frutas y verduras.

Paradoja de la obesidad: ¿qué tiene que decir la insulina?

Como enfermedad compleja que es, la obesidad cuenta con varios misterios por desvelar. Uno de los más populares es la llamada paradoja de la obesidad. Este concepto fue descrito hace poco más de una década tras observar cómo en pacientes con enfermedades crónicas la obesidad parece actuar como factor de protección.

A pesar de ir en contra del sentido común, resultados similares se han encontrado durante los años siguientes. Hasta el punto de que no pocos científicos consideran hoy en día que la obesidad no tiene por qué ser necesariamente un indicador de falta de salud. Se puede estar obeso y mantener marcadores de salud normales.

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Analisis de supervivencia de Kaplan–Meier en función del IMC en 2.066 pacientes con insuficiencia cardíaca. Rojo: IMC ≥ 30; Azul: IMC 25 – 29,9; Verde: IMC 18,5 – 24,9 (Fuente: Lavie et al., 2015)

Al mismo tiempo, no hace falta recordar que la obesidad es un factor de riesgo reptidamente demostrado para el desarrollo de trastornos cardiovasculares y multitud de enfermedades crónicas. De ahí la paradoja 1.

De todas formas, aunque no se sabe cuál es el mecanismo por el que la obesidad protege a ciertas personas, existen varias explicaciones para resolver esta discrepancia 2, 3. Por este motivo, es una cuestión que ha de discutirse, en mi opinión, siempre con cuidado y escepticismo.

Así que lo siento, pero no. No hay luz verde a la barra libre.

Por otra parte, precisamente por no ser un debate cerrado los estudios sobre el tema siguen adelante. Creo que pocos (si no nadie) se atrevería a considerar la obesidad como un factor de protección antes que de riesgo, pero todavía queda mucho por explicar.

Uno de los trabajos que intenta aportar luz a este asunto se ha publciado recientemente en la Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism por investigadores del Garvan Institute of Medical Research, en Australia.

En concreto, el equipo liderado por Jerry Greenfield, exploró la respuesta a la insulina en tejido muscular y hepático de sujetos con obesidad y cómo esta se relaciona con otros factores metabólicos.

¿Por qué centrarse en la sensibilidad a la insulina? Básicamente porque es lo que determinará que una persona desarrolle diabetes tipo 2. Si la respuesta a la insulina gestiona adecuadamente los niveles de glucosa en sangre, la función metabólica puede funcionar con normalidad. Cuando se adquiere resistencia a la insulina, en cambio, el organismo (principalmente el hígado y el músculo) se vuelve progresivamente menos eficiente en la utilización de azúcar, lo que a la larga provoca la saturación del páncreas. Y hete aquí, diabetes.

Según Greenfield, diferencias en la sensibilidad a la insulina es un criterio que podría definir adecuadamente la obesidad «metabólicamente sana».

Así pues, el equipo midió directamente durante varias horas la respuesta a la insulina de cada participante. La particularidad de la técnica que utilizaron es que esta permite observar simultáneamente la respuesta en el músculo y el hígado, algo que no se había podido realizar hasta ahora.

El primer resultado llamativo fue que a diferencia de lo que suele ocurrir, los investigadores no pudieron dividir a los participantes únicamente como «sensibles» o «resistentes» a la insulina. Al contrario, algunos sujetos que respondían bien en el tejido muscular presentaban resistencia en el hígado, y al revés.

Es más, el análisis en profundidad de los datos mostró que las personas que son sensibles a la insulina en alguno de los dos tejidos son “metabólicamente” igual de sanos que los sensibles en ambos. Concretamente, en comparación con los insulino-resistentes, estas personas presentan menor presión arterial, menos grasa abdominal profunda y menos grasa en el hígado.

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Estado de ánimo del organismo respecto a la respuesta a la insulina

La conclusión más significativa de este estudio sea que puede ser útil dejar a un lado la dicotomía «sensible/resistente» cuando se describe la relación de una persona con la insulina. Según los autores, son posibles cuatro perfiles distintos, con resultados considerablemente diferentes y esto es necesario tenerlo en cuenta a la hora de elegir la mejor estrategia de tratamiento.

Otra conclusión, menos práctica, pero no por ello menos relevante, es la demostración de que la sensibilidad a la insulina en ambos tejidos es independiente. Esto sugiere que existe más de un mecanismo de acción detrás del comportamiento de esta hormona y abre la posibilidad a rutas genéticas específicas que condicionen una u otra respuesta. Una vez más, se pone de manifiesto lo compleja y fascinante que resulta la fisiología humana.

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Referencia:

Chen DL, et al. Phenotypic Characterization of Insulin-Resistant and Insulin-Sensitive Obesity. JCEM, 2015; doi: http://dx.doi.org/10.1210/jc.2015-2712

Nuevo y prometedor fármaco contra la obesidad

A día de hoy, varias páginas se han hecho eco de la noticia de hoy (especialmente bueno me parece el artículo de Juan Revenga al respecto, aquí) . Dado que todas nos basamos en el mismo artículo, lo que vienen a decir los múltiples artículos es básicamente lo mismo.

En mi defensa diré que esta entrada está programada desde el 7 de enero, pero a estas alturas ya se me han adelantado por varios cuerpos.

Eso me pasa por querer dosificar =(

De todas formas, por no desaprovechar el trabajo, os la dejo a continuación.

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La revista Nature Medicine no podría haber escogido mejor timing para incluir en el nuevo número un trabajo que me ha llamado la atención: la aparición de un nuevo fármaco contra la obesidad.

Ya sabéis, «¡año nuevo, vida nueva!» y tal.

Investigadores del Instituto Salk de Estudios Biológicos han publicado un estudio en el que describen el desarrollo de un tipo de fármaco completamente nuevo en la lucha contra la obesidad y los trastornos metabólicos: la fexaramina.

A diferencia de la mayoría de complementos dietéticos del mercado (supresores del apetito, fármacos basados en cafeína, etc), este nuevo compuesto, fexaramina, no se disuelve en la sangre sino que permanece en el intestino. Según los resultados, parece que actúa de forma que engaña al cuerpo para hacerle creer que ha comido, promoviendo la quema de grasa. Su administración ha conseguido detener el aumento de peso, reducir el colesterol, controlar los niveles de azúcar en sangre y minimizar la inflamación en estudios con ratones, causando un mínimo número de síntomas secundarios. Lo que ha disparado su candidatura a la fase de ensayos clínicos.

Concretamente, lo que este fármaco logra es disparar las mismas señales que normalmente ocurren tras la ingesta 1,2,3. Esto lo consigue mediante la activación del receptor farasenoide (FXR).

En los humanos, el FXR se activa al inicio de una comida para preparar el organismo para la entrada de alimentos. Este receptor no sólo libera bilis para la digestión, sino que como factor de transcripción también influye el nivel de azúcar en sangre y facilita la movilización de la grasa para hacer sitio a la ingesta que se avecina.

Imagen del receptor X faraxenoide

Este péptido ya está en la receta de varias compañías farmacéuticas con planes para la obesidad, la diabetes, trastornos hepáticos y otras alteraciones metabólicas 4. Aunque de momento los resultados han venido acompañados de importantes efectos secundarios. Sin embargo, los responsables de este estudio observaron que la fexaramina, cuando es administrada oralmente, permanece en el intestino y evita la aparición de estos efectos no deseados.

Cuando el grupo administró de forma oral diariamente este fármaco a ratones obesos durante cinco semanas, estos dejaron de ganar peso, perdieron grasa y redujeron los niveles de azúcar en sangre y colesterol de forma significativa respecto a los ratones no tratados. Además, registraron un aumento de la temperatura corporal (síntoma de incremento metabólico) y cierta transformación de grasa blanca a parda. Incluso el contenido de la microbiota de estos ratones cambió, aunque estos resultados parecen todavía más preliminares.

Según Ronald Evans, líder del estudio, la fexaramina funciona debido al modo en que el organismo responde a la ingesta de comida. El símil que utiliza el autor para explicar el funcionamiento del fármaco es el de los corredores en una carrera de relevos: si salen todos los corredores a la vez, difícilmente uno alcanzará al siguiente. Debe salir uno antes que otro para pasar el relevo adecuadamente y continuar la carrera. La mayoría de complementos hoy en día se disuelven en sangre y actúan en diferentes órganos de manera prácticamente simultánea. Por el contrario, la fexaramina, al actuar únicamente en el intestino, sería este primer corredor; el primer paso necesario de esta cascada fisiológica.

Que publicaciones como esta aparezcan de la mano junto con las propuestas de año nuevo y la decisión de cambiar los hábitos de vida puede causar cierto recelo. Demasiada coincidencia… Quizá. Pero tan cierto es eso como que los resultados están ahí y que, a tenor de los ensayos preclínicos, parecen prometedores.

Habrá que concederles el beneficio de la duda.

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Referencia:

Fang S et al. Intestinal FXR agonism promotes adipose tissue browning and reduces obesity and insulin resistance. Nat Med, 2015. doi: 10.1038/nm.3760