La fosfatasa quemagrasa

Gracias al tuit de @GodblessNutri me enteré de la publicación de un artículo muy, muy interesante: «A Hypothalamic Phosphatase Switch Coordinates Energy Expenditure with Feeding». El título ya invita, ¿que no?

Publicado en Cell Metabolism a principios de agosto, apenas ocho meses tras su envío para publicación, el trabajo liderado por Garron Todd y Tony Tigains, de la Universidad de Monash en Australia describe un mecanismo por el cual la grasa beige se transforma en parda tras la ingesta, pero en blanca tras el ayuno. Este equilibrio entre gasto y almacenamiento de energía parece estar provocado por la acción de una fosfatasa, que activa y desactiva el receptor de insulina en las neuronas orexígenas y anorexígenas del hipotálamo mediante, parece ser, la participación del sistema glucocorticoide.

Pero vayamos por partes.

Existen tres tipos de tejido adiposo: blanco, beige y pardo (o marrón). El tejido adiposo blanco es lo que generalmente conocemos como grasa. Es el tejido que almacena energía debajo de la piel en forma de triglicéridos y, en muchos casos, alrededor de los órganos internos. Es la grasa relacionada con el riesgo de obesidad y enfermedad cardiovascular.

El tejido adiposo marrón emite calor. Es el de la termorregulación. El que se activa con el frío. Ante la necesidad de aumentar la temperatura, esta grasa se activa y genera calor. En adultos es prácticamente inexistente y su función es muy limitada hoy en día. Dado el control que tenemos sobre nuestro entorno, no necesitamos que este sistema sea prioritario. Hoy tiramos de abrigo.

El tejido adiposo beige es interesante. Se genera a partir de la grasa blanca por activación del sistema nervioso simpático 1. Esto es tremendamente llamativo, ya que sugiere que según las circunstancias, el tejido adiposo beige se puede comportar como la grasa parda, generando energía; o quedarse más cerca de su origen y comportarse como la grasa blanca, almacenando energía 2.

¿Hasta aquí bien? Vale, sigamos.

marronblancaparda

El balance energético es lo que determina que una persona pierda o gane peso. Después entran diversos factores en la ecuación para hacer esto más o menos eficiente, más o menos saludable. Pero es un principio aceptado. No obstante, algo que se debe tener en cuenta y mucha gente no entiende es que no existe un peso ideal. El organismo no entiende de pesos ni números. Entiende de salud. Entiende mantener al cuerpo en un rango en el que las funciones vitales no se ven comprometidas y en el que el rendimiento se vea garantizado. Este rango es lo que se conoce como set point.

Aunque existe cierta discrepancia con respecto a la existencia del set point 3,4, aquellos que defienden su existencia afirman que, aunque no es inamovible, sí está ajustado genéticamente. Esto quiere decir que cada persona se mueve en un rango de peso con extremos a partir de los cuales resulta mucho más difícil ganar o perder. Como ejemplo personal, mi set point se sitúa entre 71 y 74 Kgs, aproximadamente.

La cuestión del rango sobre una cifra concreta tiene sentido. Dado que no todos los días uno come lo mismo, ni gasta la misma energía. El hambre es el mecanismo guardián que vela por el bienestar del set point. Si un día no se ha gastado mucha energía, el hambre posiblemente se vea reducida, o la saciedad disparada más fácilmente, de forma que la ingesta diaria sea coherente con el gasto energético. Por el contrario, si un día se está muy activo, el hambre aumenta y facilita una ingesta mayor para recuperar la energía invertida en la actividad del día.

Todo esto se sabía ya. Es más, ya se había sugerido que la actividad opuesta de las neuronas  neuronas POMC, activadas por la insulina y la leptina, y las neuronas neuronas orexígenas AgRP/NPY, activadas por la grelina, podían contribuir al mantenimiento del balance energético mediante la “marronización” del tejido adiposo blanco 5.

POMCPCPTP

En el núcleo arqueado se encuentran las neuronas orexígenas (AgRP/NPY) y anorexígenas (POMC) que, mediante la señalización de diferentes hormonas (grelina, leptina, insulina) mantienen un equilibrio en su actividad, a través del cual se regula la ingesta.

Todd y Tigains dan un paso más y aparecen con una propuesta para explicar el mecanismo por el que esto sucede, y demuestran que esta regulación funciona de manera fluctuante por la acción de la fosfatasa TCPTP, la cual inactiva el receptor de insulina en las neuronas POMC del hipotálamo.

Observaron que la actividad de esta enzima era significativamente mayor en las neuronas de ratones que habían sido expuestos a un periodo de ayuno en comparación con aquellos que habían tenido acceso a comida.

Es más demuestran que esta fluctuación ocurre únicamente durante la fase activa de los ratones. Lo que vendría siendo nuestro “de día“. A esta conclusión llegaron al comparar los resultados del grupo sometido a ayuno con aquel cuya ingesta estaba disponible, ad libitum, a partir de las 11 a.m., hora en que se fijó el inicio del ciclo de inactividad (los ratones son mamíferos nocturnos).

Otro de los hallazgos interesantes de este trabajo es la identificación de los glucocorticoides como agente activador de la TCPTP. Durante los análisis, los autores se dieron cuenta de que la concentración de coricosterona (cortisol, en humanos) estaba significativamente elevada en ratones con ayuno, pero que volvía a niveles normales tras la ingesta (fenómeno observado también en humanos). Lo que hicieron para explorar este resultado fue, por un lado, inyectar dexametasona a los animales y comprobar la actividad de la TCPTP. Por otro, administrar un antagonista de receptores glucocorticoides previo exposición al ayuno. Habían logrado demostrar que el ayuno activa la TCPTP,  por lo que si esta activación era mediada por glucocorticoides, la inhibición de estos receptores debería resultar en una ausencia de activación, a pesar del ayuno.

Y así fue. A ver si lo consigo aclarar con este esquema…

POMCPCPTPmechan

Tras la ingesta, la corticosterona en sangre disminuye manteniendo la fosfatasa TCPTP inactiva, la insulina se adhiere a sus receptores en las POMC y AgRP/NPY y se inicia la cascada de señalización que inicia la conversión del tejido beige en tejido pardo. De esta forma, mientras se tiene energía pospandrial disponible, se gasta energía en forma de calor. Durante el ayuno, en cambio, la corticosterona libre activa la TCPTP, lo que inhibe la activación de los receptores de insulina y envía una señal al sistema nerivoso simpático para que comience a almacenar energía, no vaya a ser que el ayuno se prolongue.

Si has llegado hasta aquí, quizá te preguntes «bueno, entonces, si comer inhibe la expresión de TCPTP y fomenta la conversión de tejido beige en tejido pardo, cómo es posible que la gente que come más de lo necesario engorde?». Buena pregunta.

La primera respuesta es que la obesidad es una condición multifactorial. La segunda la indican Dodd y sus colegas al demostrar que en ratones con obesidad, el interruptor TCPTP está anulado y se mantiene activo de forma constante. De este modo la desfosforilación del receptor de insulina deja de ser cíclica, lo que impide el inicio de señal para la “marronización” del tejido beige y evita el equilibrio entre consumo y gasto de energía necesario para mantener el peso.

Si te interesa el mundo de la salud, la nutrición, etc., posiblemente hayas escuchado por ahí alguna vez eso de que la insulina es la causante de la obesidad. Bueno, al menos yo sí lo he escuchado. Y lo he visto argumentado varias veces, con más o menos rigor. Habrá que ver si este mecanismo es similar en humanos, pero no deja de ser irónico que sea la misma insulina la que, al parecer, regule la señalización que permite aumentar el gasto energético. Siempre es emocionante ser testigo de nuevos descubrimientos sobre cómo funciona el organismo. Pero sobre todo, lo que este tipo de trabajos vuelve a confirmar es que todo es mucho más complejo de lo que parece.

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Paradoja de la obesidad: ¿qué tiene que decir la insulina?

Como enfermedad compleja que es, la obesidad cuenta con varios misterios por desvelar. Uno de los más populares es la llamada paradoja de la obesidad. Este concepto fue descrito hace poco más de una década tras observar cómo en pacientes con enfermedades crónicas la obesidad parece actuar como factor de protección.

A pesar de ir en contra del sentido común, resultados similares se han encontrado durante los años siguientes. Hasta el punto de que no pocos científicos consideran hoy en día que la obesidad no tiene por qué ser necesariamente un indicador de falta de salud. Se puede estar obeso y mantener marcadores de salud normales.

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Analisis de supervivencia de Kaplan–Meier en función del IMC en 2.066 pacientes con insuficiencia cardíaca. Rojo: IMC ≥ 30; Azul: IMC 25 – 29,9; Verde: IMC 18,5 – 24,9 (Fuente: Lavie et al., 2015)

Al mismo tiempo, no hace falta recordar que la obesidad es un factor de riesgo reptidamente demostrado para el desarrollo de trastornos cardiovasculares y multitud de enfermedades crónicas. De ahí la paradoja 1.

De todas formas, aunque no se sabe cuál es el mecanismo por el que la obesidad protege a ciertas personas, existen varias explicaciones para resolver esta discrepancia 2, 3. Por este motivo, es una cuestión que ha de discutirse, en mi opinión, siempre con cuidado y escepticismo.

Así que lo siento, pero no. No hay luz verde a la barra libre.

Por otra parte, precisamente por no ser un debate cerrado los estudios sobre el tema siguen adelante. Creo que pocos (si no nadie) se atrevería a considerar la obesidad como un factor de protección antes que de riesgo, pero todavía queda mucho por explicar.

Uno de los trabajos que intenta aportar luz a este asunto se ha publciado recientemente en la Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism por investigadores del Garvan Institute of Medical Research, en Australia.

En concreto, el equipo liderado por Jerry Greenfield, exploró la respuesta a la insulina en tejido muscular y hepático de sujetos con obesidad y cómo esta se relaciona con otros factores metabólicos.

¿Por qué centrarse en la sensibilidad a la insulina? Básicamente porque es lo que determinará que una persona desarrolle diabetes tipo 2. Si la respuesta a la insulina gestiona adecuadamente los niveles de glucosa en sangre, la función metabólica puede funcionar con normalidad. Cuando se adquiere resistencia a la insulina, en cambio, el organismo (principalmente el hígado y el músculo) se vuelve progresivamente menos eficiente en la utilización de azúcar, lo que a la larga provoca la saturación del páncreas. Y hete aquí, diabetes.

Según Greenfield, diferencias en la sensibilidad a la insulina es un criterio que podría definir adecuadamente la obesidad «metabólicamente sana».

Así pues, el equipo midió directamente durante varias horas la respuesta a la insulina de cada participante. La particularidad de la técnica que utilizaron es que esta permite observar simultáneamente la respuesta en el músculo y el hígado, algo que no se había podido realizar hasta ahora.

El primer resultado llamativo fue que a diferencia de lo que suele ocurrir, los investigadores no pudieron dividir a los participantes únicamente como «sensibles» o «resistentes» a la insulina. Al contrario, algunos sujetos que respondían bien en el tejido muscular presentaban resistencia en el hígado, y al revés.

Es más, el análisis en profundidad de los datos mostró que las personas que son sensibles a la insulina en alguno de los dos tejidos son “metabólicamente” igual de sanos que los sensibles en ambos. Concretamente, en comparación con los insulino-resistentes, estas personas presentan menor presión arterial, menos grasa abdominal profunda y menos grasa en el hígado.

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Estado de ánimo del organismo respecto a la respuesta a la insulina

La conclusión más significativa de este estudio sea que puede ser útil dejar a un lado la dicotomía «sensible/resistente» cuando se describe la relación de una persona con la insulina. Según los autores, son posibles cuatro perfiles distintos, con resultados considerablemente diferentes y esto es necesario tenerlo en cuenta a la hora de elegir la mejor estrategia de tratamiento.

Otra conclusión, menos práctica, pero no por ello menos relevante, es la demostración de que la sensibilidad a la insulina en ambos tejidos es independiente. Esto sugiere que existe más de un mecanismo de acción detrás del comportamiento de esta hormona y abre la posibilidad a rutas genéticas específicas que condicionen una u otra respuesta. Una vez más, se pone de manifiesto lo compleja y fascinante que resulta la fisiología humana.

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Referencia:

Chen DL, et al. Phenotypic Characterization of Insulin-Resistant and Insulin-Sensitive Obesity. JCEM, 2015; doi: http://dx.doi.org/10.1210/jc.2015-2712