La fosfatasa quemagrasa

Gracias al tuit de @GodblessNutri me enteré de la publicación de un artículo muy, muy interesante: «A Hypothalamic Phosphatase Switch Coordinates Energy Expenditure with Feeding». El título ya invita, ¿que no?

Publicado en Cell Metabolism a principios de agosto, apenas ocho meses tras su envío para publicación, el trabajo liderado por Garron Todd y Tony Tigains, de la Universidad de Monash en Australia describe un mecanismo por el cual la grasa beige se transforma en parda tras la ingesta, pero en blanca tras el ayuno. Este equilibrio entre gasto y almacenamiento de energía parece estar provocado por la acción de una fosfatasa, que activa y desactiva el receptor de insulina en las neuronas orexígenas y anorexígenas del hipotálamo mediante, parece ser, la participación del sistema glucocorticoide.

Pero vayamos por partes.

Existen tres tipos de tejido adiposo: blanco, beige y pardo (o marrón). El tejido adiposo blanco es lo que generalmente conocemos como grasa. Es el tejido que almacena energía debajo de la piel en forma de triglicéridos y, en muchos casos, alrededor de los órganos internos. Es la grasa relacionada con el riesgo de obesidad y enfermedad cardiovascular.

El tejido adiposo marrón emite calor. Es el de la termorregulación. El que se activa con el frío. Ante la necesidad de aumentar la temperatura, esta grasa se activa y genera calor. En adultos es prácticamente inexistente y su función es muy limitada hoy en día. Dado el control que tenemos sobre nuestro entorno, no necesitamos que este sistema sea prioritario. Hoy tiramos de abrigo.

El tejido adiposo beige es interesante. Se genera a partir de la grasa blanca por activación del sistema nervioso simpático 1. Esto es tremendamente llamativo, ya que sugiere que según las circunstancias, el tejido adiposo beige se puede comportar como la grasa parda, generando energía; o quedarse más cerca de su origen y comportarse como la grasa blanca, almacenando energía 2.

¿Hasta aquí bien? Vale, sigamos.

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El balance energético es lo que determina que una persona pierda o gane peso. Después entran diversos factores en la ecuación para hacer esto más o menos eficiente, más o menos saludable. Pero es un principio aceptado. No obstante, algo que se debe tener en cuenta y mucha gente no entiende es que no existe un peso ideal. El organismo no entiende de pesos ni números. Entiende de salud. Entiende mantener al cuerpo en un rango en el que las funciones vitales no se ven comprometidas y en el que el rendimiento se vea garantizado. Este rango es lo que se conoce como set point.

Aunque existe cierta discrepancia con respecto a la existencia del set point 3,4, aquellos que defienden su existencia afirman que, aunque no es inamovible, sí está ajustado genéticamente. Esto quiere decir que cada persona se mueve en un rango de peso con extremos a partir de los cuales resulta mucho más difícil ganar o perder. Como ejemplo personal, mi set point se sitúa entre 71 y 74 Kgs, aproximadamente.

La cuestión del rango sobre una cifra concreta tiene sentido. Dado que no todos los días uno come lo mismo, ni gasta la misma energía. El hambre es el mecanismo guardián que vela por el bienestar del set point. Si un día no se ha gastado mucha energía, el hambre posiblemente se vea reducida, o la saciedad disparada más fácilmente, de forma que la ingesta diaria sea coherente con el gasto energético. Por el contrario, si un día se está muy activo, el hambre aumenta y facilita una ingesta mayor para recuperar la energía invertida en la actividad del día.

Todo esto se sabía ya. Es más, ya se había sugerido que la actividad opuesta de las neuronas  neuronas POMC, activadas por la insulina y la leptina, y las neuronas neuronas orexígenas AgRP/NPY, activadas por la grelina, podían contribuir al mantenimiento del balance energético mediante la “marronización” del tejido adiposo blanco 5.

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En el núcleo arqueado se encuentran las neuronas orexígenas (AgRP/NPY) y anorexígenas (POMC) que, mediante la señalización de diferentes hormonas (grelina, leptina, insulina) mantienen un equilibrio en su actividad, a través del cual se regula la ingesta.

Todd y Tigains dan un paso más y aparecen con una propuesta para explicar el mecanismo por el que esto sucede, y demuestran que esta regulación funciona de manera fluctuante por la acción de la fosfatasa TCPTP, la cual inactiva el receptor de insulina en las neuronas POMC del hipotálamo.

Observaron que la actividad de esta enzima era significativamente mayor en las neuronas de ratones que habían sido expuestos a un periodo de ayuno en comparación con aquellos que habían tenido acceso a comida.

Es más demuestran que esta fluctuación ocurre únicamente durante la fase activa de los ratones. Lo que vendría siendo nuestro “de día“. A esta conclusión llegaron al comparar los resultados del grupo sometido a ayuno con aquel cuya ingesta estaba disponible, ad libitum, a partir de las 11 a.m., hora en que se fijó el inicio del ciclo de inactividad (los ratones son mamíferos nocturnos).

Otro de los hallazgos interesantes de este trabajo es la identificación de los glucocorticoides como agente activador de la TCPTP. Durante los análisis, los autores se dieron cuenta de que la concentración de coricosterona (cortisol, en humanos) estaba significativamente elevada en ratones con ayuno, pero que volvía a niveles normales tras la ingesta (fenómeno observado también en humanos). Lo que hicieron para explorar este resultado fue, por un lado, inyectar dexametasona a los animales y comprobar la actividad de la TCPTP. Por otro, administrar un antagonista de receptores glucocorticoides previo exposición al ayuno. Habían logrado demostrar que el ayuno activa la TCPTP,  por lo que si esta activación era mediada por glucocorticoides, la inhibición de estos receptores debería resultar en una ausencia de activación, a pesar del ayuno.

Y así fue. A ver si lo consigo aclarar con este esquema…

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Tras la ingesta, la corticosterona en sangre disminuye manteniendo la fosfatasa TCPTP inactiva, la insulina se adhiere a sus receptores en las POMC y AgRP/NPY y se inicia la cascada de señalización que inicia la conversión del tejido beige en tejido pardo. De esta forma, mientras se tiene energía pospandrial disponible, se gasta energía en forma de calor. Durante el ayuno, en cambio, la corticosterona libre activa la TCPTP, lo que inhibe la activación de los receptores de insulina y envía una señal al sistema nerivoso simpático para que comience a almacenar energía, no vaya a ser que el ayuno se prolongue.

Si has llegado hasta aquí, quizá te preguntes «bueno, entonces, si comer inhibe la expresión de TCPTP y fomenta la conversión de tejido beige en tejido pardo, cómo es posible que la gente que come más de lo necesario engorde?». Buena pregunta.

La primera respuesta es que la obesidad es una condición multifactorial. La segunda la indican Dodd y sus colegas al demostrar que en ratones con obesidad, el interruptor TCPTP está anulado y se mantiene activo de forma constante. De este modo la desfosforilación del receptor de insulina deja de ser cíclica, lo que impide el inicio de señal para la “marronización” del tejido beige y evita el equilibrio entre consumo y gasto de energía necesario para mantener el peso.

Si te interesa el mundo de la salud, la nutrición, etc., posiblemente hayas escuchado por ahí alguna vez eso de que la insulina es la causante de la obesidad. Bueno, al menos yo sí lo he escuchado. Y lo he visto argumentado varias veces, con más o menos rigor. Habrá que ver si este mecanismo es similar en humanos, pero no deja de ser irónico que sea la misma insulina la que, al parecer, regule la señalización que permite aumentar el gasto energético. Siempre es emocionante ser testigo de nuevos descubrimientos sobre cómo funciona el organismo. Pero sobre todo, lo que este tipo de trabajos vuelve a confirmar es que todo es mucho más complejo de lo que parece.

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Comida, pericomida y receptores de grelina

Hace poco publiqué una entrada con una infografía sobre los factores que juegan un papel potencial en el desarrollo y mantenimiento de la obesidad. Ahí se veía que además del consumo, variables como la genética y el equilibrio hormonal son también importantes.

Una de las hormonas que más tiene que decir a este respecto es la grelina. Si la leptina era la hormona de la saciedad, la grelina es la otra cara de la moneda, dado que su función es, principalmente, iniciar la conducta de ingesta.

Ahora se sabe que no sólo tiene que ver con el hambre, sino también con conductas apetitivas, de aproximación (recolección y almacenamiento), y consumatorias (comer), relacionadas con aspectos que acompañan a la propia ingesta.

En las personas, una conducta apetitiva podría ser, por ejemplo, hacer la compra (recolección) y guardar la comida en la nevera o la despensa (almacenamiento). Por su parte, la conducta consumatoria sería hincar el diente.

La cantidad de grelina en sangre fluctua según el tiempo desde la última comida. Así, de modo similar a cómo la leptina se libera cuando la comida está presente en el organismo, los niveles de grelina caen inmediatamente después de comer. Cuando se libera, la grelina se se adhiere a sus receptores, localizados principalmente en el cerebro (central) y en el nervio vago (periférico).

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Representación burda de la relación entre la leptina y la grelina en la homeostasis del hambre

Comprender la compleja relación entre las señales de saciedad centrales y periféricas es clave a la hora de afrontar el tratamiento de la obesidad y poder ofrecer opciones terapéuticas. Y sobre ese precepto se basan las últimas investigaciones de Michael Thomas y su grupo en la Universidad Georgia State.

En su último trabajo, publicado hace poco en American Journal of Physiology, los investigadores muestran cómo la activación de los receptores cerebrales de grelina aumenta las conductas relacionada con la comida, como la recolección, almacenamiento y consumo, en un modelo de hamster siberiano.

Según el trabajo de Thomas, Ryu y Bartness, es la estimulación de los receptores de grelina centrales, y no periféricos, la clave para iniciar las conductas apetitivas y consumatorias. Es más, según los resultados de su estudio, el bloqueo de estos receptores neutraliza el efecto de la la grelina sobre estas conductas cuando se administra de forma sistémica (por ejemplo, intraperitonealmente). Y lo hace tanto a corto como a largo plazo (4 horas).

En un trabajo previo, estos autores habían demostrado que la inyección de grelina de forma sistémica estimula la conducta apetitiva en estos roedores. Pero la demostración de que es la actividad central la responsable de estos comportamientos, independientemente de la actividad periférica, es algo que no se había observado antes.

En el estudio, los investigadores inyectaron grelina en el tercer ventrículo de los hamsters y midieron cambios conductuales en recolección, almacenamiento e ingesta de comida. A parte, usaron un antagonista de los receptores de grelina para comprobar el efecto sobre estas conductas. Tras un periodo de privación de ingesta inyectaron cierta cantidad de la hormona de forma sistémica. Después examinaron la actividad neuronal en los núcleos arqueado y paraventricular del hipotálamo.

Lo que observaron fue que la acción del antagonista prevenía eficazmente el aumento de las conductas apetitivas. Lo que sugiere que estas conductas están fundamentalmente reguladas por la actividad de estos receptores en el hipotálamo, más que por la señalización periférica.

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El bloqueo de los receptores de grelina impide la cascada de señalización que da inicio a las conductas relacionadas con el hambre

Además, observaron que este bloqueo impedía la activación neuronal del núcleo paraventricular, pero no del arqueado, lo que apunta a un rol del paraventricular no sólo en la conducta apetitiva sino también en la consumatoria.

Los resultados del estudio son bastante interesantes. Sobretodo porque parecen indicar de manera bastante directa una relación entre el antagonismo de receptores cerebrales y una conducta en particular. Sin embargo, deja bastante fleco suelto.

El paper hace hincapié en la importancia de este hallazgo para limitar el sobreconsumo y así posicionarse como una posibilidad terapéutica. Pero, por ejemplo, no da mucho detalle sobre cómo afectaría este bloqueo a la conducta normal. Aunque existen algunos datos sobre el desequilibrio de esta hormona en la obesidad, su actividad en la regulación fisiológica del hambre es determinante. Sería interesante, en este sentido, saber si el bloqueo sigue un perfil dosis-respuesta o funciona a modo de umbral. Los autores dicen que las conductas quedan inhibidas hasta después de cuatro horas, aproximadamente, pero no informan si después de esas horas existe un efecto de sobrecompensación.

Por otra parte, ni que decir tiene que en los humanos, la conducta de comer se rige por más aspectos que la mera fisiología. Y no se conoce el peso de factores cefálicos y sociales sobre la influencia de la grelina a este respecto.

En fin, algunos flecos, como decía. Aunque no deja de ser un estudio interesante.

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Referencia:

Thomas MA, et al. Central ghrelin increases food foraging/hoarding that is blocked by GHSR antagonism and attenuates hypothalamic paraventricular nucleus neuronal activation. Am J Physiol, 2015; doi: 10.1152/ajpregu.00216.2015

¿Comes más por placer o por necesidad? El papel de las neuronas NPY/AgRP

Comer es un placer. O una necesidad. O, para la mayoría de gente, ambas cosas. Sin embargo, del mismo modo que una misma conducta puede estar motivada por diferentes razones, la regulación de la ingesta está dirigida por un circuito u otro en función de qué caso (placer / necesidad) predomine en cada momento.

Es decir, la conducta de comer está tan dirigida por el requerimiento energético del cuerpo como por el factor psicológico asociado a la comida.

Hoy en día, los alimentos de alto contenido calórico están más presente y son más abundante en la dieta que nunca. Ni que decir tiene, además, que patologías como la obesidad y la diabetes están en aumento y son ya uno de los puntos de mira y de preocupación principales en la mayoría de agencias de salud institucionales. Y no me cansaré de repetirlo: ante este panorama es clave dilucidar cómo se comportan e interactúan esos diferentes circuitos cerebrales que controlan qué, cuánto, cuándo y cómo comemos. Comprender la contribución de cada mecanismo implicado tanto en el mantenimiento de la homeostasis energética como en la respuesta hedónica que genera la comida resulta fundamental para desarrollar tratamientos más efectivos para trastornos relacionados con este asunto.

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Con esto en mente, un equipo del Laboratorio de biología funcional y adaptativa, de la Universidad París Diderot, se puso a estudiar las neuronas NPY/AgRP del hipotálamo, cuya participación en la ingesta podéis repasar aquí, aquí, aquí y aquí.

A modo de resumen rápido, estas neuronas son parte de un circuito que regula el balance energético: su activación promueve la ingesta cuando el cuerpo detecta un desequilibrio, por ejemplo en caso de hipoglucemia.

Hasta ahora, han sido una de las dianas preferidas para el desarrollo de tratamientos contra la obesidad 1,2.

En el trabajo de los investigadores de la Universidad París Diderot, se confirma que las neuronas NPY/AgRP son esenciales para disparar la señal de ingesta, pero se demuestra que esto es así en los casos en que el factor hedónico no resulta especialmente relevante, sino que es la necesidad metabólica la que manda. Al mismo tiempo, parece ser que este mismo grupo neuronal contribuye a limitar la ingesta cuando la comida tiene una alta palatabilidad. O sea, cuando es rica en grasas, sal y/o carbohidratos refinados, generalmente hablando.

Para poner a prueba su hipótesis utilizaron un modelo de ratón modificado genéticamente para no expresar estas neuronas. En los experimentos se observó que el consumo de comida estándar de estos ratones era menor, incluso en casos de hipoglucemia tras un periodo de ayuno. Sin embargo, cuando se les presentó una comida rica en grasas y carbohidratos, la ingesta no se vió afectada: comían (más de) lo normal.

Experimentos posteriores mostraron que el mecanismo por el que esto ocurre es un desvío de la señal hormonal que activa las neuronas NPY/AgRP hacia otras implicadas en la respuesta hedónica. La consecuencia de este cambio de dirección es un patrón de consumo alterado, desconectado de las necesidades energéticas del cuerpo y esencialmente dependiente del factor emocional que posee la comida.

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Cuando la actividad de las neuronas NPY/AgRP se altera, la conducta de ingesta pasa a estar más motivada por la respuesta hedónica que por las necesidades energéticas. De este modo, comer se convierte en una conducta menos relacionada con el mantenimiento de las funciones vitales y una homeostasis energética adecuada y más con una forma de generar placer o aliviar la tensión psicológica de factores externos (Fuente: Denis et al., 2015).

Otro aspecto a tener en cuenta es que experimentos adicionales demostraron que estos ratones, además de ganar más peso, generaban una conducta de comer mucho más sensible a variables externas, como el estrés. Lo que les convierte, según los autores, en un buen modelo de «comida como consuelo».

El artículo está en el último paso de proceso de edición, por lo que espero poder acceder a él en breve e hincarle el diente en detalle. Hasta entonces, el mensaje que me llevo a casa es que además de conocer en detalle el papel del hipotálamo en la ingesta, ya complejo de por sí, esta y los problemas derivados de un desequilibrio en la misma son fenómenos que no pueden dejar de atenderse desde una perspectiva amplia y multidisciplinar, si de verdad se quiere avanzar de manera efectiva en su tratamiento.

También llama la atención sobre la corriente que las sitúa como diana terapéutica. Por lo que parecen indicar los resultados de este estudio, neutralizar farmacológicamente la actividad de estas neuronas no evitará que las personas dejen de comer. Más bien facilitará que sea otro circuito, el emocional, no el metabólico, el que conduzca la maquinaria. Y quizá sea peor el remedio que la enfermedad.

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Referencia:

Denis RGP, et al. Palatability can drive feeding independently of AgRP neurons. Cell Metabolsim, 2015; doi: 10.1016/j.cmet.2015.07.011

Nueva aproximación al AMPK contra la obesidad

Con la obesidad reconocida como una epidemia, la carrera por desarrollar fármacos que ayuden a tratar la enfermedad no baja el ritmo. Por desgracia, hasta la fecha todas las alternativas que están presentes en el mercado resultan incompletas, cuando no un total fracaso.

De todas formas, que eso no sea motivo para desistir, sino para aprender y tratar de mejorar. El tema de la obesidad es más complejo de lo que parece y muchos quieren hacer creer. Es necesario un estudio y revisión constante, así como tratar de atacar el problema desde diferentes frentes.

Supongo que con una motivación similar se acercó el grupo de Ali Tavasoli al tema cuando planteó el estudio que ha sido ahora publicado en Chemistry & Biology. En este, el grupo describe una nueva molécula capaz de afectar el ciclo energético de las células, “engañándolas” para consumir más energía.

Antes de explicar cómo logran hacer esto, un poco de contexto.

Cuando se entra en déficit calórico, las células recurren a la energía almacenada en el cuerpo para funcionar. A corto plazo, esta energía proviene principalmente del glucógeno muscular y hepático. Si se mantiene este déficit, el cuerpo comienza a generar energía a partir de la grasa. Esto es, básicamente, lo que interesa cuando se tiene sobrepeso.

Para que las células sean capaces de utilizar la energía, uno de factores que debe estar activado es el AMPK.

Estructura de la «proteín quinasa activada por AMP», o AMPK

En la regulación de la homeostasis energética de las células (a.k.a. «producción energética») el AMPK juega un papel determinante. Presente en una gran cantidad de tejidos del cuerpo, esta enzima participa en multitud de procesos relacionados con la producción de energía, como la absorción de glucosa 1, la oxidación de ácidos grasos 2 o la biogénesis mitocondrial 3.

No es de extrañar que se dispare pues durante el ejercicio físico 4,5.


AVISO DE SPOILER: LAS PRÓXIMAS LÍNEAS CONTIENEN ALTAS DOSIS DE NERDISMO.

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Para generar energía las células requieren ATP. El precursor inicial de este nucleótido es el IMP, décimo y último paso de la biosíntesis de purina. Durante este proceso se generan multitud de subproductos, pero de especial interés ahora es el AICAR, penúltimo derivado de esta vía metabólica.

Síntesis de IMP

Síntesis de IMP

Como se ve en la imagen, para que la síntesis se complete, otra enzima, ATIC, actúa como catalizador, permitiendo el último paso de AICAR a IMP. Uno de los subproductos generados durante la finalización del proceso es el ZMP.

Es interesante mencionar que gracias a la acumulación de ZMP durante la síntesis de IMP, AICAR tiene la particularidad de poder activar el AMPK. A modo de curiosidad, hace años se estudió la posibilidad de administrar AICAR por vía intravenosa como alternativa terapéutica, dada su acción sobre el AMPK, pero se desestimó rápidamente debido a la corta vida media que presenta y al aumento de ácido láctico y ácido úrico que produce.


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Lo que este grupo propone en su estudio es una forma alternativa para activar el AMPK: incrementar los niveles intracelulares de ZMP mediante la inhibición de ATIC.

El resultado de esta inhibición sugiere al organismo que no hay recursos para utilizar como energía inmediata, por lo que debe hacer uso de las reservas que posee.

La inhibición de ATIC causa un eumento intracellular de ZMP que activa el AMPK y sus respectivas cascadas metabólicas (adaptado de Asby et al., 2015)

La inhibición de ATIC causa un eumento intracellular de ZMP que activa el AMPK y sus respectivas cascadas metabólicas (adaptado de Asby et al., 2015)

Para ello, utilizaron dos grupos de ratones. A uno se les sometió a una dieta estándar, a otro, a una dieta obesogénica que propicia el desarrollo del equivalente al síndrome metabólico (incremento de adiposidad, altos niveles de glucosa en sangre, baja respuesta a la insulina, etc).

A ambos grupos se les inyectó por vía intraperitoneal bien el inhibidor, bien suero salino, todos los días durante una semana.

El análisis de los resultados mostró que los ratones obesos tratados con el inhibidor presentaban una reducción de los niveles de glucosa en sangre, un nivel de tolerancia a la glucosa similar al de los animales control y una pérdida de peso de hasta el 5%. Por su parte, los ratones que siguieron una dieta normal no vieron sus variables afectadas.

Con todas las limitaciones que tiene traspasar resultados de estudios animales a humanos (y ya ni hablar de proponerlos para ensayos clínicos), es interesante ver cómo cada vez más se van descubriento los mecanismos de acción de factores y componentes tan cruciales en la homeostasis energética como es el AMPK.

Desde luego, este estudio no hará que se patente el inhibidor y se empiece a vender como fármaco anti obesidad, pero para mí aporta información importante sobre otra aproximación a potenciales dianas moleculares implicadas posiblemente, de una forma u otra, en esta enfermedad.

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Referencia:

Asby DJ, et al. AMPK Activation via Modulation of De Novo Purine Biosynthesis with an Inhibitor of ATIC Homodimerization. Chem Biol, 2015; 22: 838-848. doi:10.1016/j.chembiol.2015.06.008

Leptina libre de culpa

En 2014 fue el 20 aniversario del descubrimiento de la leptina. Lo que celebré en el blog con una serie de entradas acerca de esta hormona y su relación, principalmente, con la obesidad y la homeostasis energética.

Durante años se ha propuesto la resistencia a la leptina como potencial causa de la obesidad. Ya vimos que dada la importancia de otros factores también implicados, eso no es tan sencillo, a pesar de que la hiperleptinemia es una característica común en las personas con obesidad. Un reciente artículo, sin embargo, vuelve a remarcar que la leptina no es la culpable de esta condición.

Un repaso más a fondo de las funciones de la leptina aquí, aquí, aquí y aquí; pero por ahora baste recordar que la leptina se libera tras la ingesta a modo de mensajero para la señal de saciedad, participando así en la regulación del apetito.

Los ratones que genéticamente no producen leptina son obesos. No paran de comer. Cuando se les administra leptina, su ingesta se normaliza y su peso cae. Curiosamente, en las personas esto no funciona igual: aparte de contar con niveles basales más altos de esta hormona, la administración de leptina a personas con obesidad no parece ser efectivo para que dejen de comer. Razón por la cual se acuñó el término de «resistencia a la leptina».

Eso pasa cuando se administra leptina. Curiosamente, la acción de la leptina endógena en el control de la homeostasis energética en la obesidad no es algo tan extensamente estudiado. El cuerpo actúa de maneras misteriosas, por lo que Diego Perez-Tilve y su grupo decidieron acercarse a este problema desde otra perspectiva: bloquear los receptores de leptina (LepR).

La hipótesis de Ottaway (primer autor del trabajo) y cols. es que el bloqueo de los LepR en ratones obesos (bien por genética, bien por la dieta) puede proporcionar una estimación de la acción de la hormona que se vería reflejada en la cantidad de ingesta y el peso corporal. Es decir, si se bloquea el LepR, la leptina no puede ejercer su función y la ingesta primero y le peso después, aumentarán.

Para poner esto a prueba, el grupo de la Universidad de Cincinnati llevó a cabo varios estudios. En el primer estudio se utilizaron ratones deficientes de LepR, ratones deficientes de leptina y ratones control. Animales de los tres grupos recibieron diariamente por vía intraperitoneal (i.p.) una administración de vehículo o el antagonista del receptor de leptina (ARL).

Los resultados muestran que la administración del antagonista incrementó la ingesta y el peso en los ratones control, sin afectar la ingesta ni el peso de los dos grupos de mutantes.

Administración de ARL o vehículo (i.p.) durante siete días a ratones carentes de LepR (db/db), ratones carentes de leptina (ob/ob) y ratones control (wt) (Fuente: Ottaway et al., 2015)

Administración de ARL o vehículo (i.p.) durante siete días a ratones carentes de LepR (db/db), ratones carentes de leptina (ob/ob) y ratones control (wt). A = ingesta (en Kcal); B = peso corporal; C = aumento de peso (Fuente: Ottaway et al., 2015)

En un segundo estudio se llevó a cabo un procedimiento similar, esta vez con ratones carentes del receptor 4 de melanocortina (MC4R). La elección de estos animales no es trivial, dado que este receptor es uno de los receptores que más responde a la señalización de la leptina 1. Estos ratones presentan de forma natural una ingesta exacerbada y obesidad.

De forma similar a lo ocurrido en el experimento anterior, sólo los ratones control aumentaron su ingesta y su peso tras la administración del ARL.

Para asegurarse de que el bloqueo de los receptores era completo, administraron directamente el ARL por vía intracerebroventricular (i.c.v.). Los resultados fueron los mismos.

Administración de ARL o vehículo (i.p., arriba; i.c.v, abajo) a ratones ... A,D = ingesta (en Kcal); B,E = peso corporal; C,F = aumento de peso

Administración de ARL o vehículo (i.p., arriba; i.c.v, abajo) durante siete días a ratones carentes de MC4R (-/-) y ratones control (+/+). A,D = ingesta (en Kcal); B,E = peso corporal; C,F = aumento de peso (Fuente: Ottaway et al., 2015)

A pesar de todo, la obesidad genética es relativamente poco frecuente en la población. La causa más común es la sobreingesta de alimentos que componen una dieta poco saludable. En este sentido, los ratones mutantes pueden dar información muy valiosa sobre el comportamiento fisiológico de diferentes variables, pero no necesariamente son el mejor modelo de obesidad.

Los ratones con obesidad inducida por dieta, por el contrario, estarían más cerca de reflejar lo que ocurre en humanos.

Así pues, el grupo trató de replicar los resultados en ratones sobrealimentados y se les administró, primero i.p. y luego i.c.v., diferentes dosis de ARL.

Cuando se compararon los resultados, se observaron varias cosas. Por una parte, el efecto de la leptina fue similar en los ratones tratados con ARL, excepto a la dosis media, a la cual los ratones control comían significativamente más. Por otro lado, al comparar ratones tratados con ARL y vehículo, no se observaron grandes diferencias respecto al cambio en el peso corporal a ninguna de las dosis.

Cambios en la ingesta (M) y el peso corporal (N) tras seis días de administración de ARL. Blanco = ratones cotrol; Rojo = raontes obesos por dieta (Fuente: Ottaway et al., 2015)

Cambios en la ingesta (M) y el peso corporal (N) tras seis días de administración de ARL. Blanco = ratones cotrol; Rojo = raontes obesos por dieta (Fuente: Ottaway et al., 2015)

Los resultados recogidos en este trabajo sugieren que la obesidad derivada de la dieta se desarrolla a pesar de la participación de la leptina en la regulación de la homeostasis energética. Por lo tanto, es lógico pensar que otros mecanismos opuestos a la hormona contribuyen activamente. Algunos de estos mecanismos podrían ser incluso dependientes de los LepR 2.

Este trabajo es un apoyo importante para aquellos que defienden la reinterpretación de la leptina y su función en la obesidad. La terapia con esta hormona presenta un efecto modesto en personas obesas con hiperleptinemia ya de por sí 3, por lo que, dada la importancia de su función, creo que son necesarias nuevas aproximaciones e ideas que ayuden a sacar el máximo partido del conocimiento que se tiene de ella. Utilizarla en casos de obesidad durante la pérdida de peso para maximizar la activación de los LepR cuando los niveles de leptina están disminuidos podría ser una alternativa válida.

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Referencia:

Ottaway et al. Diet-Induced Obese Mice Retain Endogenous Leptin Action. Cell Metabol, 2015; doi: 10.1016/j.cmet.2015.04.015

Genética de la anorexia: el ERRα

En relación a la entrada reciente sobre el ERRγ y su papel en el metabolismo energético, un nuevo artículo se hace eco de la importancia de este receptor en procesos relacionados con la ingesta y la conducta de comer. En esta ocasión, en cambio, se trata de la variante alfa de la proteína.

El ERRα es un factor de transcripción que hace un par de años se relacionó con el riesgo de padecer trastorno alimentario en humanos. El grupo dirigido por Michael Lutter encontró que pacientes con anorexia nerviosa presentan una mutación que reduce la actividad de esta proteína en varias regiones afectadas en la enfermedad 1.

Se sabe que, de manera similar a lo que ocurre con ERRγ, la variante alfa aumenta en el hipocampo tras el ejercicio físico 2, y también que participa en importantes procesos metabólicos 3. Sin embargo, se conoce poco más acerca de su papel en el cerebro.

El artículo de hoy, firmado por Huxing Cui y colaboradores, demuestra que los niveles de ERRα están regulados por el estatus energético del organismo y que su deficiencia promueve la alteración de la conducta social y la motivación de ingesta, en tanto que una restricción calórica del 60% no fue suficiente para hacer que ratones carentes de este receptor trabajaran más por obtener comida.

Mutaciones en el gen ERRalpha se han relacionado con el riesgo de padecer trastornos alimentarios. En ratones, la pérdida de este receptor provoca la aparición de conductas típicas de la anorexia nerviosa (Fuente: Cui et al., 2015)

Mutaciones en el gen ERRα se han relacionado con el riesgo de padecer trastornos alimentarios. En ratones, la pérdida de este receptor provoca la aparición de conductas típicas de la anorexia nerviosa (Fuente: Cui et al., 2015)

Tras analizar los cerebros de los ratones, los autores encontraron niveles significativamente reducidos de actividad de en las cortezas cingulada, prefrontal orbitofrontal y prelímbica, regiones todas cuya actividad se ha visto alterada en pacientes con anorexia 4,5.

Este fenotipo recuerda de manera notable a la conducta desplegada en muchos casos de anorexia, en la que la interacción social se ve significativamente mermada y un estado crónico de déficit energético no es suficiente para iniciar la conducta de comer.

La restricción calórica dispara la motivación por las comidas de alto contenido calórico, lo que provoca que los individuos estén dispuestos a trabajar más y más duro por obtener alimentos de esas características. Es interesante mencionar que no hace mucho se publicó otro artículo que describía cómo el cerebro de ex-anoréxicas responde de manera diferente al hambre 6. En él se demostraba que aun en remisión, la intensidad del refuerzo que supone la comida estando hambriento es menor que en sujetos control.

El artículo no se adentra en posibles mecanismos moleculares, pero podría ser que ERRα tuviera algo que ver en esta diferencia.

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Referencia:

Cui H, et al. Behavioral Disturbances in Estrogen-Related Receptor alpha-Null Mice. Cell Reports, 2015; doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2015.03.032

La pastilla adelgazante española

El título de la entrada de hoy parafrasea el tuit de @centinel5051, que enlazaba el artículo que vengo a tratar hoy.

Investigadores del CNIO (Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas) han desarrollado un fármaco que logra, tanto en ratones como en primates no humanos, reducir la obesidad y mejorar el perfil de síndrome metabólico de manera estable, reversible y sin la aparición de efectos adversos incluso a largo plazo.

El trabajo, publicado en Cell Metabolism, compila una buena serie de experimentos en los que se pone a prueba la efectividad de dos inhibidores de PI3K, una familia de enzimas responsable de la formación de fosfatidilinositol (3,4,5) trifosfato (o PIP3).

Hasta ahora, diversas líneas de investigación han relacionado la actividad de las PI3K en procesos vinculados al envejecimiento, la regulación energética, la salud cardiovascular o la respuesta inmunológica 1, con beneficios para la salud hallados principalmente tras la reducción en la actividad de estas enzimas.

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Esquema del papel de PI3K y PI3Ki. Arriba, PI3K fosforila PIP2 para formar PIP3 y dar comienzo a una cascada de señalización a través de la Akt, la cual fomenta marcadores de crecimiento tumoral como mTOR y NK-kB e inhibe, entre otras, enzimas implicadas en la regulación energética, como GSK3b. Abajo, la administración de CNIO-PI3Ki inhibe la actividad de PI3K, lo que evita la creación de PIP3, la consiguiente reducción de Akt y así, la disminución en la actividad de mTOR y NF-kB y la estimulación de Fox01 y GSK3b.

Este fue el punto de partida desde el que se adentraron los investigadores del CNIO a estudiar si estos efectos sobre la salud se obtienen también tras la inhibición farmacológica de PI3K. Esto resulta especialmente relevante si se pretende plantear la aplicabilidad clínica de un compuesto.

El trabajo se realizó en varias fases. En un primer momento, se asignó aleatoriamente un tratamiento con vehículo o uno de dos inhibidores, CNIO-PI3Ki o GDC-0941, a dos grupos de ratones: control, bajo una dieta estándar, y ratones con obesidad inducida por dieta alta en grasas (44% más de peso).

Los resultados son, sencillamente, espectaculares.

Tras una sola administración por vía intragástrica se logró un aumento en marcadores de termogénesis en tejido adiposo marrón (a.k.a. «aumento de metabolismo») y una reducción de la glucosa en sangre en ayunas hasta niveles normales. Estos efectos se produjeron a partir de una hora post administración intragástrica y un pico de actividad máxima las 6 y 2 horas, respectivamente. No se observó ninguna diferencia entre ratones 24 horas después de la administración en ninguna de las dos variables, lo que indica una eliminación del compuesto del organismo.

Una segunda fase fue el tratamiento a corto plazo. Durante diez días se administró diariamente CNIO-PI3Ki por vía intragástrica. Al final de este periodo se observó una disminución de la obesidad (reducción de tejido adiposo) hasta un nivel similar al de ratones control,  en los cuales no se observó ninguna consecuencia por la administración del inhibidor.

Es interesante señalar que esta reducción se produjo a pesar de no ocurrir cambios en la cantidad ni calidad de las dietas (estándar vs. alta en grasas).

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Reducción de peso y tejido adiposo tras el tratamiento con CNIO-PI3Ki. A) Diagrama con el programa de administración; B) Media de ingesta durante los días de tratamiento; C) Cambio en el peso corporal relativo al día 0, durante (izq.) y el último día de tratamiento (dcha.); D) Niveles de glucosa en sangre al final del tratamiento (Fuente: Ortega-Molina et al., 2015)

Otro de los aspectos importantes que se investigaron en este trabajo fue la acumulación de grasa visceral y hepática. Como en el resto de variables, el tratamiento con CNIO-PI3Ki redujo significativamente los niveles de esteatosis y adiposidad visceral con respecto a los ratones tratados con vehículo.

La tercera fase fue una repetición de la anterior, modificando la forma de administración  y la duración del tratamiento. En esta ocasión, se disolvió el inhibidor en la bebida de los animales a una concentración similar a la dosis administrada anteriormente por vía intragástrica.

No hubo signos de hepatotoxicidad a los dos meses y medio de finalizar el tratamiento. Por su parte, la pérdida de peso se estabilizó a los cincuenta días de tratamiento en un 20% menos con respecto a los ratones que sólo bebían agua, habiéndose alcanzado de forma progresiva y a ritmo constante.

Como en el experimento de corta duración, no hubo cambios en la cantidad de comida ingerida diariamente por los ratones, ni tampoco, como en el estudio anterior, pérdida de masa magra.

Reducción de la obesidad tras tratamiento a largo plazo. Representación gráfica del peso corporal durante los dos meses y medio que duró el tratamiento (izq.) y el peso corporal al final del tratamiento (dcha.) (Fuente: et al., 2015)

Reducción de la obesidad tras tratamiento a largo plazo. Representación gráfica del peso corporal durante los dos meses y medio que duró el tratamiento (izq.) y el peso corporal al final del tratamiento (dcha.) (Fuente: Ortega-Molina et al., 2015)

Otras mejoras en marcadores de salud se observaron en los ratones obesos bajo tratamiento. En concreto, se produjo una reducción en los niveles de leptina, triglicéridos, colesterol e IL-6, un marcador de respuesta inflamatoria.

Estos resultados son significativos ya de por sí. Pero por si fuera poco, todavía hay más.

Hasta ahora, los experimentos implicaban ratones normales, cuya diferencia de peso viene dada por una dieta diferente. Sin embargo, cuando se replicó en ratones genéticamente carentes de leptina, se obtuvo un resultado similar. Es importante señalar esto porque la obesidad desarrollada en este modelo deriva de la sobreingesta, no del tipo de dieta que se sigue.

Pero quizá lo más relevante de este trabajo sea que todos estos efectos ocurren también en primates no humanos. Igual que en los ratones mutantes y los sometidos a una dieta hipercalórica, el tratamiento a largo plazo con dosis baja de CNIO-PI3Ki redujo la obesidad gracias a la pérdida de grasa y se mejoraron los marcadores de síndrome metabólico (adiposidad, glucemia, sensibilidad a la insulina, salud cardiovascular). Ni durante el tratamiento, ni a las doce semanas de su finalización, se observó síntoma alguno de toxicidad o disconfort en la conducta de los sujetos con el inhibidor.

Otro aspecto positivo a tener en cuenta es la reversibilidad de los efectos. Aunque pueda parecer que no es así y lo que se busque sea un resultado a largo plazo, que la ausencia de tratamiento provoque un nuevo aumento de peso y la vuelta a una bioquímica patológica es síntoma de que la medicación no está modificando el metabolismo de manera irreversible. Lo cual desde el punto de vista toxicológico es muy positivo, ya que sugiere (y en este caso, demuestra) que no existe acumulación ni toxicidad tras el uso continuado.

No es la primera vez que se trata de desarrollar un fármaco contra la obesidad. Sin embargo, parece que este cumple con todos los requisitos para, de verdad, ser un candidato con futuro para la comercialización. Funciona en primates no humanos, obtiene unos resultados estables y robustos, y no presenta efectos adversos. Todo esto con una administración oral y una dosis baja que no muestra toxicidad asociada al consumo continuado.

Estoy deseando ver por dónde sigue. Desde luego, no debería interpretarse, en mi opinión, como el hallazgo de una pastilla mágica que te hace adelgazar a pesar de que comas porquería (aunque parece que así es). En la mayoría de casos, la obesidad es consecuencia de malos hábitos alimentarios, y la educación nutricional debe ser la primera línea de fuego contra este trastorno. Sin embargo, si fuera así de fácil no estaríamos donde estamos.

La obesidad es un fenómeno complejo que en muchísimos casos no se puede afrontar únicamente con modificación de conducta. A veces es necesario algo más. Para estos casos, así como para los trastornos asociados (entre ellos, el síndrome metabólico) la posibilidad de acceder a este tipo de fármacos es muy, muy prometedora.

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Referencia:

Ortega-Molina A, et al. Pharmacological Inhibition of PI3K Reduces Adiposity and Metabolic Syndrome in Obese Mice and Rhesus Monkeys, Cell Metabolism (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2015.02.017