Sistema endocanabinoide y preferencia alimentaria

En otras entradas he hablado sobre el sistema endocanabinoide (SEC), así que no me extenderé demasiado en presentaciones. Sólo un poco de memoria para recordar que este sistema lo componen principalmente los receptores CB1 y CB2, los ligandos anandamida (AEA) y 2-araquidoniglicerol (2-AG), y las enzimas que los degradan: la FAAH, que convierte la AEA en ácido araquidónico y etanolamina, y la MAGL, que convierte 2-AG en ácido araquidónico y glicerol.

Para terminar, mencionar que ambos receptores están presentes tanto en el cerebro como en tejido periférico: tejido adiposo, hígado, tracto gastrointestinal…

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Monteleone y colaboradores describieron recientemente el papel que juega el SEC en la respuesta hedónica asociada a la comida 1,2. Un aspecto fundamental en el establecimiento de la preferencia es la palatabilidad, una característica frecuente en los alimentos dulces. Así pues, parece que los endocanabinoides aumentan la sensibilidad al dulce a través de la acción de los CB1 3,4. Es más, lo hacen en función de la concentración, sin afectar, además, a otros sabores.

No obstante, en una entrada anterior ya se dejó entrever que el sabor, la experiencia y la respuesta al dulce es muy compleja. La palatabilidad no sólo depende de receptores en la lengua, sino también de hormonas endocrinas y paracrinas, como la leptina, la CCK, la insulina o la galanina 5. Es más, se ha descrito que los endocanabinoides actúan de manera opuesta a como lo hace la leptina en la sensibilidad al dulce 6, lo que sugiere un diálogo entre el SEC y esta hormona en lo que respecta a la ingesta y la homeostasis energética a través de mecanismos centrales y periféricos.

También es interesante comprobar que variaciones genéticas en diferentes elementos del SEC se han relacionado con la preferencia alimentaria 7; así como con otros fenómenos relevantes en la conducta alimentaria, como la sensibilidad a la recompensa 8, los atracones 9 y los cravings 10.

Por ejemplo, se ha demostrado que en el polimorfismo rs1049353 del CNR1, gen que codifica para el CB1, las mujeres con obesidad portadoras de la variante GG muestran una ingesta de grasa saturada y colesterol superior a las portadoras de las variantes GA o AA 11. También, que los portadores del alelo C (CC o CT) en el polimorfismo rs806365 del mismo gen presentan un riesgo mayor de resistencia a la indulina, diabetes tipo 2 y enfermedad coronaria 12.

Pero no todo es alegría. A diferencia de estos trabajos centrados en la ingesta o en umbrales de sensibilidad, la relación entre variaciones del CNR1 y diversos marcadores de obesidad es bastante controvertida en lo que a literatura se refiere. Así algunos estudios describen una asociación con marcadores antropométricos de reisgo cardiovascular, como la adiposidad abdominal 15, la masa grasa intramuscular 16, o el riesgo de desarrollar síndrome metabólico 17; mientras que otros no hallan ninguna relación significativa 18,19,20.

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Localización y representación del CNR1 (locus 6q15) (Fuente: Hutchison et al., 2008)

También se ha descrito que en el polimorfismo rs2023239 de este mismo gen, la presencia de un alelo G aumenta la reactividad en la COF y el CCA cuando se presentan estímulos asociados a marihuana, en comparación con individuos portadores de variantes A (GA o AA) 21. Si os interesa saber porqué esas dos regiones son especialmente relevantes en este contexto, podéis (re)leer «Dulce, respuesta hedónica y preferencia alimentaria».

¿Por qué menciono la relación entre polimorfismos del SEC y el abuso de drogas? Bueno, el craving por el dulce se ha comparado con la abstinencia provocada por la retirada de drogas recreacionales y existen multitud de estudios que comparan la respuesta cerebral al azúcar con la respuesta a diversas sustancias de abuso 22. De hecho, la repetición del triplete AAT en el CNR1 se asocia con una predisposición al abuso de cocaína 23, pero también a una reducción en el umbral de dulzor en mujeres con obesidad 24. Curiosamente, catorce, pero no trece repeticiones de este alelo se han asociado con atracones y purgas en mujeres con anorexia 25. Sería pues interesante comprobar si este polimorfismo también afecta concretamente a los cravings por la comida… Pero esa es una cuestión todavía por avanzar.

Por su parte, el tipo de comida consumida puede también afectar al SEC. Un estudio en 2013 demostró cómo la suplementación continuada con DHA y EPA redujeron niveles de AEA en sangre 26. También se ha visto que dietas altas en ácidos grasos ω-6 pero bajas en ω-3 aumentan los niveles tanto de AEA como 2-AG en el cerebro. Esto resulta relevante dado que una de las características de la dieta occidental actual es un desequilibrio significativo en favor del ω-6 con respecto al ω-3 27.

Merece la pena mencionar también otros experimentos que describen cómo el consumo de una comida favorita, habitualmente alta en azúcar libre y grasas, se relaciona con una concentración elevada de 2-AG en sangre en sujetos sanos, que, además, correlaciona con un nivel elevado de grelina 28. Esto sugiere que directa o indirectamente, la comida palatable tiene un efecto sobre la concentración de endocanabinoides. Más resultados que apoyan esta idea provienen de estudios que muestran un aumento en la concentración de 2-AG cinco minutos antes del consumo de una comida favorita, lo que apunta que este lípido podría utilizarse como biomarcador de preferencia alimentaria en la fase cefálica de la ingesta. Más aún dado que la exposición a alimentos amargos no provoca un incremento de 2-AG (ni AEA, ya que estamos). Aumento que, además, está directamente relacionado con la puntuación de preferencia subjetiva 29.

En conjunto, esto da pie a pensar que los mecanismos de anticipación implicados en la fase cefálica de la ingesta de alimentos palatables (particularmente, dulces) están relacionados muy de cerca con la modulación del SEC. Lo cual tiene sentido, si se tiene en cuenta el papel fundamental de este sistema en la regulación de la ingesta y la homeostasis energética, tanto central como periféricamente 30. Y no menciono «periféricamente» de casualidad. Un dato muy interesante es el descubrimiento de la coexistencia de receptores T1R2/T1R3, CB1 y Ob-Rb (receptores de leptina) en diferentes tejidos 31.

Esto es especialmente relevante porque invita a pensar que no sólo a nivel central se gestiona la sensibilidad al dulce, sino también a través de sistemas implicados en procesos metabólicamente relevantes en el resto del organismo, como la regulación emocional (sí, la regulación emocional también se promueve desde señales periféricas) o la inflamación, aspecto clave en el desarrollo y mantenimiento de alteraciones como la obesidad o la diabetes tipo 2.

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Receptores CB y T1R2/T1R3 están implicados en el desarrollo de inflamación crónica de bajo grado, clave en la patogénesis de la obesidad y la diabetes tipo 2.

Es más, existen resultados muy llamativos que indican que el consumo de azúcar tiene cierto efecto analgésico, el cual se ve atemperado en personas con obesidad 32. De nuevo se observa la relación entre el consumo de dulce y la regulación del ECS, dado que este último es uno de los sistemas principales en la respuesta al dolor.

Sin embargo, a pesar de la enorme cantidad de investigación que se ha realizado y se realiza actualmente sobre la relación entre el SEC y la respuesta al dulce y la comida palatable, no hay muchos estudios que se centren, por ejemplo, en explorar las consecuencias metabólicas de bloquear o inhibir estos receptores T1R2/T1R3. O sobre la interacción entre el SEC y otros agentes importantes relacionados con la percepción del sabor y la preferencia alimentaria, como polimorfismos del GNAT3. Y sería interesante, creo yo, dada la evidencia precedente y la importancia que pueden tener para la salud conocer mejor la forma en que funcionan y se relacionan estos sistemas entre ellos en algo tan complejo como la preferencia.

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La fosfatasa quemagrasa

Gracias al tuit de @GodblessNutri me enteré de la publicación de un artículo muy, muy interesante: «A Hypothalamic Phosphatase Switch Coordinates Energy Expenditure with Feeding». El título ya invita, ¿que no?

Publicado en Cell Metabolism a principios de agosto, apenas ocho meses tras su envío para publicación, el trabajo liderado por Garron Todd y Tony Tigains, de la Universidad de Monash en Australia describe un mecanismo por el cual la grasa beige se transforma en parda tras la ingesta, pero en blanca tras el ayuno. Este equilibrio entre gasto y almacenamiento de energía parece estar provocado por la acción de una fosfatasa, que activa y desactiva el receptor de insulina en las neuronas orexígenas y anorexígenas del hipotálamo mediante, parece ser, la participación del sistema glucocorticoide.

Pero vayamos por partes.

Existen tres tipos de tejido adiposo: blanco, beige y pardo (o marrón). El tejido adiposo blanco es lo que generalmente conocemos como grasa. Es el tejido que almacena energía debajo de la piel en forma de triglicéridos y, en muchos casos, alrededor de los órganos internos. Es la grasa relacionada con el riesgo de obesidad y enfermedad cardiovascular.

El tejido adiposo marrón emite calor. Es el de la termorregulación. El que se activa con el frío. Ante la necesidad de aumentar la temperatura, esta grasa se activa y genera calor. En adultos es prácticamente inexistente y su función es muy limitada hoy en día. Dado el control que tenemos sobre nuestro entorno, no necesitamos que este sistema sea prioritario. Hoy tiramos de abrigo.

El tejido adiposo beige es interesante. Se genera a partir de la grasa blanca por activación del sistema nervioso simpático 1. Esto es tremendamente llamativo, ya que sugiere que según las circunstancias, el tejido adiposo beige se puede comportar como la grasa parda, generando energía; o quedarse más cerca de su origen y comportarse como la grasa blanca, almacenando energía 2.

¿Hasta aquí bien? Vale, sigamos.

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El balance energético es lo que determina que una persona pierda o gane peso. Después entran diversos factores en la ecuación para hacer esto más o menos eficiente, más o menos saludable. Pero es un principio aceptado. No obstante, algo que se debe tener en cuenta y mucha gente no entiende es que no existe un peso ideal. El organismo no entiende de pesos ni números. Entiende de salud. Entiende mantener al cuerpo en un rango en el que las funciones vitales no se ven comprometidas y en el que el rendimiento se vea garantizado. Este rango es lo que se conoce como set point.

Aunque existe cierta discrepancia con respecto a la existencia del set point 3,4, aquellos que defienden su existencia afirman que, aunque no es inamovible, sí está ajustado genéticamente. Esto quiere decir que cada persona se mueve en un rango de peso con extremos a partir de los cuales resulta mucho más difícil ganar o perder. Como ejemplo personal, mi set point se sitúa entre 71 y 74 Kgs, aproximadamente.

La cuestión del rango sobre una cifra concreta tiene sentido. Dado que no todos los días uno come lo mismo, ni gasta la misma energía. El hambre es el mecanismo guardián que vela por el bienestar del set point. Si un día no se ha gastado mucha energía, el hambre posiblemente se vea reducida, o la saciedad disparada más fácilmente, de forma que la ingesta diaria sea coherente con el gasto energético. Por el contrario, si un día se está muy activo, el hambre aumenta y facilita una ingesta mayor para recuperar la energía invertida en la actividad del día.

Todo esto se sabía ya. Es más, ya se había sugerido que la actividad opuesta de las neuronas  neuronas POMC, activadas por la insulina y la leptina, y las neuronas neuronas orexígenas AgRP/NPY, activadas por la grelina, podían contribuir al mantenimiento del balance energético mediante la “marronización” del tejido adiposo blanco 5.

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En el núcleo arqueado se encuentran las neuronas orexígenas (AgRP/NPY) y anorexígenas (POMC) que, mediante la señalización de diferentes hormonas (grelina, leptina, insulina) mantienen un equilibrio en su actividad, a través del cual se regula la ingesta.

Todd y Tigains dan un paso más y aparecen con una propuesta para explicar el mecanismo por el que esto sucede, y demuestran que esta regulación funciona de manera fluctuante por la acción de la fosfatasa TCPTP, la cual inactiva el receptor de insulina en las neuronas POMC del hipotálamo.

Observaron que la actividad de esta enzima era significativamente mayor en las neuronas de ratones que habían sido expuestos a un periodo de ayuno en comparación con aquellos que habían tenido acceso a comida.

Es más demuestran que esta fluctuación ocurre únicamente durante la fase activa de los ratones. Lo que vendría siendo nuestro “de día“. A esta conclusión llegaron al comparar los resultados del grupo sometido a ayuno con aquel cuya ingesta estaba disponible, ad libitum, a partir de las 11 a.m., hora en que se fijó el inicio del ciclo de inactividad (los ratones son mamíferos nocturnos).

Otro de los hallazgos interesantes de este trabajo es la identificación de los glucocorticoides como agente activador de la TCPTP. Durante los análisis, los autores se dieron cuenta de que la concentración de coricosterona (cortisol, en humanos) estaba significativamente elevada en ratones con ayuno, pero que volvía a niveles normales tras la ingesta (fenómeno observado también en humanos). Lo que hicieron para explorar este resultado fue, por un lado, inyectar dexametasona a los animales y comprobar la actividad de la TCPTP. Por otro, administrar un antagonista de receptores glucocorticoides previo exposición al ayuno. Habían logrado demostrar que el ayuno activa la TCPTP,  por lo que si esta activación era mediada por glucocorticoides, la inhibición de estos receptores debería resultar en una ausencia de activación, a pesar del ayuno.

Y así fue. A ver si lo consigo aclarar con este esquema…

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Tras la ingesta, la corticosterona en sangre disminuye manteniendo la fosfatasa TCPTP inactiva, la insulina se adhiere a sus receptores en las POMC y AgRP/NPY y se inicia la cascada de señalización que inicia la conversión del tejido beige en tejido pardo. De esta forma, mientras se tiene energía pospandrial disponible, se gasta energía en forma de calor. Durante el ayuno, en cambio, la corticosterona libre activa la TCPTP, lo que inhibe la activación de los receptores de insulina y envía una señal al sistema nerivoso simpático para que comience a almacenar energía, no vaya a ser que el ayuno se prolongue.

Si has llegado hasta aquí, quizá te preguntes «bueno, entonces, si comer inhibe la expresión de TCPTP y fomenta la conversión de tejido beige en tejido pardo, cómo es posible que la gente que come más de lo necesario engorde?». Buena pregunta.

La primera respuesta es que la obesidad es una condición multifactorial. La segunda la indican Dodd y sus colegas al demostrar que en ratones con obesidad, el interruptor TCPTP está anulado y se mantiene activo de forma constante. De este modo la desfosforilación del receptor de insulina deja de ser cíclica, lo que impide el inicio de señal para la “marronización” del tejido beige y evita el equilibrio entre consumo y gasto de energía necesario para mantener el peso.

Si te interesa el mundo de la salud, la nutrición, etc., posiblemente hayas escuchado por ahí alguna vez eso de que la insulina es la causante de la obesidad. Bueno, al menos yo sí lo he escuchado. Y lo he visto argumentado varias veces, con más o menos rigor. Habrá que ver si este mecanismo es similar en humanos, pero no deja de ser irónico que sea la misma insulina la que, al parecer, regule la señalización que permite aumentar el gasto energético. Siempre es emocionante ser testigo de nuevos descubrimientos sobre cómo funciona el organismo. Pero sobre todo, lo que este tipo de trabajos vuelve a confirmar es que todo es mucho más complejo de lo que parece.

Comida, pericomida y receptores de grelina

Hace poco publiqué una entrada con una infografía sobre los factores que juegan un papel potencial en el desarrollo y mantenimiento de la obesidad. Ahí se veía que además del consumo, variables como la genética y el equilibrio hormonal son también importantes.

Una de las hormonas que más tiene que decir a este respecto es la grelina. Si la leptina era la hormona de la saciedad, la grelina es la otra cara de la moneda, dado que su función es, principalmente, iniciar la conducta de ingesta.

Ahora se sabe que no sólo tiene que ver con el hambre, sino también con conductas apetitivas, de aproximación (recolección y almacenamiento), y consumatorias (comer), relacionadas con aspectos que acompañan a la propia ingesta.

En las personas, una conducta apetitiva podría ser, por ejemplo, hacer la compra (recolección) y guardar la comida en la nevera o la despensa (almacenamiento). Por su parte, la conducta consumatoria sería hincar el diente.

La cantidad de grelina en sangre fluctua según el tiempo desde la última comida. Así, de modo similar a cómo la leptina se libera cuando la comida está presente en el organismo, los niveles de grelina caen inmediatamente después de comer. Cuando se libera, la grelina se se adhiere a sus receptores, localizados principalmente en el cerebro (central) y en el nervio vago (periférico).

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Representación burda de la relación entre la leptina y la grelina en la homeostasis del hambre

Comprender la compleja relación entre las señales de saciedad centrales y periféricas es clave a la hora de afrontar el tratamiento de la obesidad y poder ofrecer opciones terapéuticas. Y sobre ese precepto se basan las últimas investigaciones de Michael Thomas y su grupo en la Universidad Georgia State.

En su último trabajo, publicado hace poco en American Journal of Physiology, los investigadores muestran cómo la activación de los receptores cerebrales de grelina aumenta las conductas relacionada con la comida, como la recolección, almacenamiento y consumo, en un modelo de hamster siberiano.

Según el trabajo de Thomas, Ryu y Bartness, es la estimulación de los receptores de grelina centrales, y no periféricos, la clave para iniciar las conductas apetitivas y consumatorias. Es más, según los resultados de su estudio, el bloqueo de estos receptores neutraliza el efecto de la la grelina sobre estas conductas cuando se administra de forma sistémica (por ejemplo, intraperitonealmente). Y lo hace tanto a corto como a largo plazo (4 horas).

En un trabajo previo, estos autores habían demostrado que la inyección de grelina de forma sistémica estimula la conducta apetitiva en estos roedores. Pero la demostración de que es la actividad central la responsable de estos comportamientos, independientemente de la actividad periférica, es algo que no se había observado antes.

En el estudio, los investigadores inyectaron grelina en el tercer ventrículo de los hamsters y midieron cambios conductuales en recolección, almacenamiento e ingesta de comida. A parte, usaron un antagonista de los receptores de grelina para comprobar el efecto sobre estas conductas. Tras un periodo de privación de ingesta inyectaron cierta cantidad de la hormona de forma sistémica. Después examinaron la actividad neuronal en los núcleos arqueado y paraventricular del hipotálamo.

Lo que observaron fue que la acción del antagonista prevenía eficazmente el aumento de las conductas apetitivas. Lo que sugiere que estas conductas están fundamentalmente reguladas por la actividad de estos receptores en el hipotálamo, más que por la señalización periférica.

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El bloqueo de los receptores de grelina impide la cascada de señalización que da inicio a las conductas relacionadas con el hambre

Además, observaron que este bloqueo impedía la activación neuronal del núcleo paraventricular, pero no del arqueado, lo que apunta a un rol del paraventricular no sólo en la conducta apetitiva sino también en la consumatoria.

Los resultados del estudio son bastante interesantes. Sobretodo porque parecen indicar de manera bastante directa una relación entre el antagonismo de receptores cerebrales y una conducta en particular. Sin embargo, deja bastante fleco suelto.

El paper hace hincapié en la importancia de este hallazgo para limitar el sobreconsumo y así posicionarse como una posibilidad terapéutica. Pero, por ejemplo, no da mucho detalle sobre cómo afectaría este bloqueo a la conducta normal. Aunque existen algunos datos sobre el desequilibrio de esta hormona en la obesidad, su actividad en la regulación fisiológica del hambre es determinante. Sería interesante, en este sentido, saber si el bloqueo sigue un perfil dosis-respuesta o funciona a modo de umbral. Los autores dicen que las conductas quedan inhibidas hasta después de cuatro horas, aproximadamente, pero no informan si después de esas horas existe un efecto de sobrecompensación.

Por otra parte, ni que decir tiene que en los humanos, la conducta de comer se rige por más aspectos que la mera fisiología. Y no se conoce el peso de factores cefálicos y sociales sobre la influencia de la grelina a este respecto.

En fin, algunos flecos, como decía. Aunque no deja de ser un estudio interesante.

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Referencia:

Thomas MA, et al. Central ghrelin increases food foraging/hoarding that is blocked by GHSR antagonism and attenuates hypothalamic paraventricular nucleus neuronal activation. Am J Physiol, 2015; doi: 10.1152/ajpregu.00216.2015

“Runners’ high”: algo más que endorfinas

Desde hace unos años, correr se ha convertido en un ejercicio muy popular. Y como suele pasar cuando algo se pone de moda, conceptos relacionados con ese deporte son cada vez más utilizados y conocidos por la población general. Uno de estos es el runners high o el subidón del corredor; una sensación de euforia que suele acompañar a la práctica de esta actividad.

He de decir que mi historia con el correr no es de las de final feliz. Es cierto que hace tiempo corría bastante, pero desde hace un par de años una pata de ganso (y la convicción de que es un ejercicio tremendamente sobrevalorado) me impide dedicarle tiempo. Tampoco es que me importe mucho, ya que, a diferencia de la gente que sí siente ese subidón, ahora mismo no recuerdo que a mí, personalmente, me resultara tan gratificante.

Aunque quizá sí, y no lo recuerdo. Quizá no, y se debiera a que como era un poco gordico, tenía la leptina alta.

¿Y qué tiene que ver, preguntáis? Pues bastante, según un estudio publicado a principios de mes en la revista Cell Metabolism.

Que correr causa en muchos casos un subidón, es un fenómeno bien descrito. La explicación detrás del mismo pone como responsables eran las endorfinas, liberadas al someter al cuerpo a una tensión continuada para atenuar el posible malestar que el estrés de la carrera continua ejerce sobre el organismo 1. Y aunque esto no parece estar en duda, lo que el estudio de este grupo de investigadores canadienses demuestra es que la historia es algo más complicada.

Como no podía ser de otra forma, claro está.

Aspecto de la molécula de leptina

Según los datos analizados por el equipo de Stephanie Fulton, la dopamina también participa en esta sensación de bienestar. Pero lo que es más interesante (y la verdadera novedad), es que esta dopamina está regulada por la leptina.

El estudio, realizado con ratones, sugiere que esta hormona está implicada tanto en la regulación del apetito como en los efectos reforzantes asociados a la práctica de ejercicio físico.

Estos resultados son coherentes con estudios previos que muestran una correlación negativa entre los niveles de leptina las marcas de corredores de maratón 2,3. Es decir: menos leptina, mejores marcas.

Los autores plantean la posibilidad de que en los humanos, un nivel bajo de leptina facilite la acción motivadora de la dopamina, promoviendo la aparición del subidón del corredor. Y la explicación que dan es que, en el pasado, correr no era una afición, sino una actividad directamente relacionada con la probabilidad de obtener comida.


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Entre otras de sus muchas funciones, la activación de los receptores de leptina (LepR) implica la activación del transductor de señal y activador de la transcripción 3 (STAT3), el cual está presente en las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral (VTA), claves para la conducta motivada y el refuerzo.

Los experimentos realizados en este trabajo demuestran que los ratones mutantes carentes de STAT3 en las neuronas dopaminérgicas corren más voluntariamente. Conducta que se ve neutralizada cuando se restaura el factor de transcripción en estos mismos ratones.

Por otra parte, la eliminación de estos receptores en ratones control produce un aumento en la conducta de correr. Efecto que se reduce con la inyección de leptina directamente sobre el VTA, de manera coherente con la activación de STAT3. Es decir, que X dosis de leptina imita la reducción de la conducta que se produciría con X activación de STAT3.

Explicación gráfica de la función moduladora de la leptina sobre la dopamina a través de la expresión de STAT3 en el VTA (Fuente: Fernandes et al., 2015)

Explicación gráfica de la función moduladora de la leptina sobre la dopamina a través de la expresión de STAT3 en el VTA (Fuente: Fernandes et al., 2015)

Estos resultados sugieren que la leptina participa en la regulación de la motivación por correr a través de la relación LepR-STAT3 y su efecto sobre la actividad dopaminérgica en el VTA.


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Este tipo de estudios a mí me gusta mucho. Tienen to’ lo güeno: psicología básica (motivación), (neuro)endocrinología (leptina), deporte (correr), valor evolutivo (hipótesis teórica en la que encajar los datos de manera elegante)… Me parece muy interesante la propuesta y creo que tiene sentido desde un punto de vista adaptativo.

De todas formas, me parecería raro que esta modulación no tuviera además relación con los niveles de glucosa en sangre u otras variables fisiológicas relacionadas con el ayuno. No es nueva la relación entre la leptina y la dopamina en relación a la motivación por comer 4, pero sí es la primera vez que se encaja dentro del contexto del ejercicio físico. La leptina es una hormona que dispara la señal de saciedad: cuando se come, se libera y el cerebro recibe una señal para detener la ingesta. La leptina baja sugiere que el cuerpo funciona gracias a la reserva energética. En ese sentido, encaja la idea de correr es reforzante cuando se necesita comer: menos leptina, más motivación para correr y conseguir comida.

Habría que ver si, por ejemplo, esta hormona se comporta igual en otro tipo de actividades. Por ejemplo en tareas que requieren un mantenimiento de la conducta motivada pero en un estado de saciedad. Me voy a mojar y voy a decir que no… Pero me encantará ver cómo se desarrolla esta línea para salir de dudas.

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Referencia:

Fernandes MF, et al. Leptin Suppresses the Rewarding Effects of Running via STAT3 Signaling in Dopamine Neurons. Cell Metab, 2015; doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2015.08.003.

Consecuencias metabólicas de la falta de sueño

Cuando uno se pasea por artículos con consejos para mejorar la salud, perder peso, etc., una constante es la calidad del sueño. Multitud de estudios demuestran que el sueño está relacionado con el aumento de peso y la salud cardiovascular, así como con el riesgo de desarrollar diabetes 1. Ahora, un nuevo estudio publicado ayer en Diabetologia aporta claves para comprender los mecanismos por los que esto sucede.

Los investigadores, liderados por Esra Tasali, monitorizaron durante 24 horas los niveles de ácidos grasos en la sangre de 19 voluntarios de entre 18 y 30 años, bajo dos condiciones experimentales: sueño completo (7,8 horas de sueño) y sueño restringido (4,3 horas de sueño). Los voluntarios pasaron cuatro días en cada una de estas condiciones, asignadas aleatoriamente y separadas en el tiempo por al menos cuatro semanas.

Las muestras de sangre se recogieron la tercera noche de cada condición. Además de monitorizar cuidadosamente el sueño, la dieta y registrar los ácidos grasos de los participantes, los investigadores también midieron los niveles de hormona del crecimiento, glucosa, insulina, noradrenalina y cortisol. Al finalizar la cuarta noche se realizó un test de tolerancia a la glucosa.

ig. 1 Study protocol. Black bars, consecutive nights with bedtimes from 23:00 hours to 07:30 hours in the normal sleep condition; red bars, consecutive nights with bedtimes from 01:00 hours to 05:30 hours in the sleep restriction condition; dotted lines, 24 h blood-sampling period; thin arrows, identical meals served at 09:00, 14:00 and 19:00 hours; thick arrows, IVGTT

Esquema del protocolo experimental. Las barras negras las noches consecutivas en la condición sueño normal (23:00 a 07:00); las barras rojas representan las noches consecutivas en la condición de sueño restringido (01:00 – 05:30). Las líneas de puntos representan la recogida de sangre, con cada punto siendo una toma, cada 15-30 minutos. Las flechas finas indican un menú idéntico para ambas condiciones. Las flechas gruesas indican el momento del test de tolerancia a la glucosa. (Fuente: Broussard et al., 2015)

El análisis de los resultados mostró varias cosas interesantes:

  1. Tras tres noches de sueño restringido los niveles sanguíneos de ácidos grasos aumentaron entre un 15 y un 30%
  2. Este aumento se mantenía hasta 5 horas, a diferencia del patrón típico de subida y bajada que se observa en circunstancias normales.
  3. Mientras este nivel permanecía elevado, la capacidad de la insulina para regular el azúcar en sangre estaba inhibida.
  4. Se observó una prolongación en la secreción de la hormona de crecimiento durante la noche, lo que condujo a un aumento de los niveles de adrenalina en sangre y contribuyó al aumento de los ácidos grasos.
  5. El nivel de glucosa no varió, pero la capacidad de la insulina para regularlo se redujo un 23%, lo que sugiere un estado de resistencia a la insulina, típico de la diabetes tipo 2.

Los ácidos grasos libres son una importante fuente de energía para la mayoría de tejidos del organismo. Durante el ejercicio, por ejemplo, aumenta su demanda por parte del músculo cardíaco y esquelético. Esto es fundamental, ya que de esta forma la glucosa queda libre para poder ser utilizada por el cerebro. Sin embargo, un nivel constantemente elevado de ácidos grasos es una característica de personas obesas, como lo es también de aquellos con diabetes o enfermedad cardiovascular.

No en balde existen estudios que relacionan la falta de sueño con la pérdida de capacidad del tejido adiposo en la regulación energética 2.

Aunque existe bastante literatura acerca del vínculo entre el sueño y el metabolismo, este es el primer estudio en examinar el impacto directo de la falta de sueño en los niveles de ácidos grasos en la sangre más allá de unas pocas horas.

Este trabajo se suma así al creciente volumen de evidencia que sugiere que la falta de sueño puede alterar el metabolismo de lípidos y reducir la habilidad de la insulina para regular el azúcar en sangre. Y lo que es más importante, sugiere que algo tan simple como dormir lo suficiente podría ayudar a contrarrestar la actual epidemia de diabetes y obesidad.

Falta por explicar el mecanismo molecular por el cual la restricción de sueño es capaz de mantener esos niveles de ácidos grasos, así como su efecto sobre el resto de variables bioquímicas. Pero para mí, aunque reconozco que la conclusión me parece un poco aventurada, sí me llama la atención dos factores que creo que son importantes. Uno, la edad de los participantes. No se trata de sujetos adultos con problemas de sobrepeso u otros factores de riesgo asociados a la falta de sueño o a diversas alteraciones metabólicas. Es gente joven en buen estado de salud.

Segundo, me impacta lo significativo de los resultados tras sólo tres noches. Si estos efectos son a largo plazo, no me quiero ni imaginar lo que pasará en aquellas personas que tengan algún factor de riesgo más o que por cualquier motivo no sean capaces de mantener un sueño correcto. Yo no tengo una consulta, ni soy nutricionista ni médico, pero me pregunto cuántos profesionales hacen hincapié en la importancia del sueño a la hora de intervenir en casos de obesidad y otras patologías asociadas.

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Referencia:

Broussard JL, et al. Sleep restriction increases free fatty acids in healthy men. Diabetologia, 2015. doi: 10.1007/s00125-015-3500-4

20 años de leptina IV: resistencia y terapia

No quería terminar el año sin cerrar este monográfico sobre la leptina. En esta última entrada me centraré en el aspecto terapéutico de una forma amplia: desde los mecanismos implicados en la resistencia a la leptina y qué consecuencias tiene esta, hasta las aplicaciones clínicas y qué futuro le espera como tratamiento.

La deficiencia de leptina congénita debida únicamente a la mutación del gen es extremadamente rara. Niños con esta deficiencia presentan peso normal al nacer, aunque el aumento es rápido y significativo durante el primer año, principalmente debido a una ingesta excesiva (hiperfagia) 1.

El fenotipo común de este trastorno, tanto en niños como en adultos, es una marcada obesidad; hiperfagia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, así como alteraciones en el sistema reproductor e inmunológico 2. Sin embargo, los resultados de varios estudios indican que la administración de leptina ejerce un moderado efecto sobre el peso corporal 3.

Esto puede resultar confuso. ¿Cómo es que la gente con deficiencia de leptina sea obesa, y la gente obesa no observe efectos significativos en su peso con el tratamiento? La ineficacia del tratamiento en personas obesas se debe a un proceso similar al que ocurre con la insulina y la diabetes tipo 2: a diferencia de la gente con esta mutación, la mayoría de sujetos obesos tienen niveles de leptina elevados y son resistentes o tolerantes a sus efectos.

Existen varios factores por los que esta resistencia puede darse. Se ha sugerido que una de las razones puede ser que el paso a través de la barrera hematoencefálica esté deteriorado. La hiperleptinemia, característica de la obesidad, provocaría una saturación del transportador y una reducción en su actividad 4. Curiosamente, se ha visto que diferentes regiones cerebrales se saturan a diferentes concentraciones 5.

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AVISO DE SPOILER: LAS PRÓXIMAS LÍNEAS CONTIENEN ALTAS DOSIS DE NERDISMO.

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En la primera entrada de este monográfico describí brevemente los mecanismos por los cuales se regula el feedback negativo que controlan la señalización de esta hormona. En casos de obesidad e hiperleptinemia, estos mecanismos pueden verse potenciados. La ruta JAK2/STAT3 induce la expresión de SOCS3, el mayor inhibidor de la señalización de leptina. Esta proteína inhibe la fosforilación y activación de JAK2 (ejerciendo un efecto de feedback negativo) y el residuo Tyr985 del LepRb, disminuyendo el efecto de la hormona. Pues bien, se ha visto que ratones que carecen de esta enzima SOCS3 muestran una sobreexpresión de STAT3 y una mayor reducción de peso en respuesta a la administración de leptina 6,7. La proteína tirosina fosfatasa 1D (SHP2), también activada por la leptina, es otro regulador negativo del activador de transcripción STAT3. Finalmente, la proteína tirosina fosfatasa 1B (PTP1B) es otra molécula con capacidad para inhibir la señalización de la leptina mediante la desfosforilación de JAK2. Curiosamente, ratones deficientes de PTP1B muestran mayor sensibilidad a la leptina y menor obesidad 8. Estos mecanismos de control pueden explicar por qué el exceso de leptina puede de hecho resultar en las mismas alteraciones que la deficiencia, por ejemplo respecto a la resistencia a la insulina 9.

Breve esquema de mecanismos de señalización de la leptina. Verde = activación; Rojo = Inhibición

Breve esquema de mecanismos de señalización de la leptina. Verde = activación; Rojo = Inhibición

Otro elemento que recientemente se ha relacionado también con la resistencia a la leptina es el retículo endoplásmico. Varios estudios demuestran que este orgánulo presenta un nivel de estrés mayor en el hígado, tejido adiposo y células beta-pancreáticas 10,11, además de inhibir la señalización del LepRb en el hipotálamo.

El efecto negativo del estrés endoplásmico respecto a la sensibilidad a la leptina podría contribuir también de alguna forma la resistencia a la insulina, según los resultados de diferentes estudios 12,13. Así pues, localizar los mecanismos de la resistencia a la leptina puede resultar un paso importante en la lucha contra la obesidad desde distintos frentes.

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Se ha sugerido un tratamiento coadyuvante de leptina y sensibilizadores de leptina en casos de resistencia y parece que algunos estudios clínicos obtienen resultados positivos en esta línea 14,15, en particular en lo que respecta a la pérdida de peso en comparación con la administración de leptina únicamente. Es interesante señalar que trabajo recientes sugieren que la leptina como tratamiento podría estar más implicada en el mantenimiento de peso que en la pérdida de peso en sí.  Aparte, existen datos que prueban la prevención de los cambios de la actividad neuronal implicada en la regulación emocional y cognitiva de la ingesta tras la pérdida de peso 16.

No lo he mencionado hasta ahora por salirse de mi foco de interés, pero la leptina no sólo tiene una función importante en el metabolismo energético y la regulación de la ingesta. También en otros campos importantes como el sistema inmune 17 y el metabolismo óseo 18 (este último, al menos en ratones). Problemas en estas funciones pueden darse desde edad temprana por una deficiencia congénita. Por lo tanto, el tratamiento no sólo resulta útil en un contexto de sobrepeso.

En lo que respecta a otros trastornos, la leptina también parece haber encontrado un hueco como potencial herramienta terapéutica. Por ejemplo, debido a su influencia en la neurogénesis, el crecimiento axonal y la sinaptogénesis 19, trastornos neurodegenerativos están en el punto de mira de varios estudios de “leptinoterapia” 20,21.

No son pocos los experimentos que están apareciendo en esta línea de trabajo. Tampoco es de extrañar. La investigación acumulada acerca de esta hormona es considerable, pero no comparable a la disponible sobre otras moléculas. No obstante, la evidencia recogida al respecto empieza no sólo a confirmar hipótesis que se tenían acerca de los mecanismos de la obesidad, sino que ayuda a comprender mejor su función en otros ámbitos del organismo.

No está mal para tener sólo 20 años.

Desarrollado el primer triple agonista artificial. Y es contra la obesidad

Un nuevo tratamiento desarrollado por investigadores de la Universidad de Indiana y el Centro de Investigación Alemán para la Salud Medioambiental ha logrado, básicamente, curar de obesidad, diabetes y anormalidades lipídicas asociadas en ratones modelo para estas enfermedades. Los resultados se han publicado en Nature Medicine.

En concreto, los responsables del estudio han desarrollado el primer triple agonista artificial, bien equilibrado y de eficacia plena que se ha desarrollado para el tratamiento de cualquier enfermedad. En ensayos preclínicos, este nuevo péptido redujo el apetito, los niveles de azúcar en sangre y grasa corporal y aumentó la quema de calorías más allá de lo logrado hasta ahora por los fármacos actuales.

Estos resultados son la continuación de un trabajo anterior en el que el equipo combinó propiedades de las hormonas GLP-1 y PIG en un fármaco efectivo para el tratamiento de la diabetes tipo 2 1. El nuevo compuesto incluye a estas dos hormonas anteriores el glucagón.

Durante el desarrollo del trabajo, los investigadores descubrieron que podían reducir el peso de los ratones en un 30% aproximadamente, casi el doble de lo que lograban con el péptido GLP-1/GIP solo. Esta triple molécula unitaria localiza y se une de forma específica y equitativa a los receptores de GLP-1, GIP y glucagón. Los dos primeros contribuyen principalmente a que la insulina sea más eficiente y a reducir los niveles de glucosa en sangre. Aparte, el GLP-1 también actúa como reductor del apetito. Por su parte, el glucagón aumenta el periodo y la tasa en el que el cuerpo quema calorías a partir de los depósitos de grasa, y mejora también la función hepática. Por la acción de este fármaco, varios centros de control metabólico son influenciados simultáneamente; véase, el páncreas, el hígado, la grasa y el cerebro.

Como parte del consorcio detrás de esta investigación, la farmacéutica Roche es ahora la responsable de gestionar los ensayos clínicos. Habrá que esperar para obtener los primeros resultados, pero lo visto hasta ahora en modelos preclínicos parece alentador.

Referencia:

Finan B, et al. A rationally designed monomeric peptide triagonist corrects obesity and diabetes in rodents. Nat Med, 2014; doi: 10.1038/nm.3761