La fosfatasa quemagrasa

Gracias al tuit de @GodblessNutri me enteré de la publicación de un artículo muy, muy interesante: «A Hypothalamic Phosphatase Switch Coordinates Energy Expenditure with Feeding». El título ya invita, ¿que no?

Publicado en Cell Metabolism a principios de agosto, apenas ocho meses tras su envío para publicación, el trabajo liderado por Garron Todd y Tony Tigains, de la Universidad de Monash en Australia describe un mecanismo por el cual la grasa beige se transforma en parda tras la ingesta, pero en blanca tras el ayuno. Este equilibrio entre gasto y almacenamiento de energía parece estar provocado por la acción de una fosfatasa, que activa y desactiva el receptor de insulina en las neuronas orexígenas y anorexígenas del hipotálamo mediante, parece ser, la participación del sistema glucocorticoide.

Pero vayamos por partes.

Existen tres tipos de tejido adiposo: blanco, beige y pardo (o marrón). El tejido adiposo blanco es lo que generalmente conocemos como grasa. Es el tejido que almacena energía debajo de la piel en forma de triglicéridos y, en muchos casos, alrededor de los órganos internos. Es la grasa relacionada con el riesgo de obesidad y enfermedad cardiovascular.

El tejido adiposo marrón emite calor. Es el de la termorregulación. El que se activa con el frío. Ante la necesidad de aumentar la temperatura, esta grasa se activa y genera calor. En adultos es prácticamente inexistente y su función es muy limitada hoy en día. Dado el control que tenemos sobre nuestro entorno, no necesitamos que este sistema sea prioritario. Hoy tiramos de abrigo.

El tejido adiposo beige es interesante. Se genera a partir de la grasa blanca por activación del sistema nervioso simpático 1. Esto es tremendamente llamativo, ya que sugiere que según las circunstancias, el tejido adiposo beige se puede comportar como la grasa parda, generando energía; o quedarse más cerca de su origen y comportarse como la grasa blanca, almacenando energía 2.

¿Hasta aquí bien? Vale, sigamos.

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El balance energético es lo que determina que una persona pierda o gane peso. Después entran diversos factores en la ecuación para hacer esto más o menos eficiente, más o menos saludable. Pero es un principio aceptado. No obstante, algo que se debe tener en cuenta y mucha gente no entiende es que no existe un peso ideal. El organismo no entiende de pesos ni números. Entiende de salud. Entiende mantener al cuerpo en un rango en el que las funciones vitales no se ven comprometidas y en el que el rendimiento se vea garantizado. Este rango es lo que se conoce como set point.

Aunque existe cierta discrepancia con respecto a la existencia del set point 3,4, aquellos que defienden su existencia afirman que, aunque no es inamovible, sí está ajustado genéticamente. Esto quiere decir que cada persona se mueve en un rango de peso con extremos a partir de los cuales resulta mucho más difícil ganar o perder. Como ejemplo personal, mi set point se sitúa entre 71 y 74 Kgs, aproximadamente.

La cuestión del rango sobre una cifra concreta tiene sentido. Dado que no todos los días uno come lo mismo, ni gasta la misma energía. El hambre es el mecanismo guardián que vela por el bienestar del set point. Si un día no se ha gastado mucha energía, el hambre posiblemente se vea reducida, o la saciedad disparada más fácilmente, de forma que la ingesta diaria sea coherente con el gasto energético. Por el contrario, si un día se está muy activo, el hambre aumenta y facilita una ingesta mayor para recuperar la energía invertida en la actividad del día.

Todo esto se sabía ya. Es más, ya se había sugerido que la actividad opuesta de las neuronas  neuronas POMC, activadas por la insulina y la leptina, y las neuronas neuronas orexígenas AgRP/NPY, activadas por la grelina, podían contribuir al mantenimiento del balance energético mediante la “marronización” del tejido adiposo blanco 5.

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En el núcleo arqueado se encuentran las neuronas orexígenas (AgRP/NPY) y anorexígenas (POMC) que, mediante la señalización de diferentes hormonas (grelina, leptina, insulina) mantienen un equilibrio en su actividad, a través del cual se regula la ingesta.

Todd y Tigains dan un paso más y aparecen con una propuesta para explicar el mecanismo por el que esto sucede, y demuestran que esta regulación funciona de manera fluctuante por la acción de la fosfatasa TCPTP, la cual inactiva el receptor de insulina en las neuronas POMC del hipotálamo.

Observaron que la actividad de esta enzima era significativamente mayor en las neuronas de ratones que habían sido expuestos a un periodo de ayuno en comparación con aquellos que habían tenido acceso a comida.

Es más demuestran que esta fluctuación ocurre únicamente durante la fase activa de los ratones. Lo que vendría siendo nuestro “de día“. A esta conclusión llegaron al comparar los resultados del grupo sometido a ayuno con aquel cuya ingesta estaba disponible, ad libitum, a partir de las 11 a.m., hora en que se fijó el inicio del ciclo de inactividad (los ratones son mamíferos nocturnos).

Otro de los hallazgos interesantes de este trabajo es la identificación de los glucocorticoides como agente activador de la TCPTP. Durante los análisis, los autores se dieron cuenta de que la concentración de coricosterona (cortisol, en humanos) estaba significativamente elevada en ratones con ayuno, pero que volvía a niveles normales tras la ingesta (fenómeno observado también en humanos). Lo que hicieron para explorar este resultado fue, por un lado, inyectar dexametasona a los animales y comprobar la actividad de la TCPTP. Por otro, administrar un antagonista de receptores glucocorticoides previo exposición al ayuno. Habían logrado demostrar que el ayuno activa la TCPTP,  por lo que si esta activación era mediada por glucocorticoides, la inhibición de estos receptores debería resultar en una ausencia de activación, a pesar del ayuno.

Y así fue. A ver si lo consigo aclarar con este esquema…

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Tras la ingesta, la corticosterona en sangre disminuye manteniendo la fosfatasa TCPTP inactiva, la insulina se adhiere a sus receptores en las POMC y AgRP/NPY y se inicia la cascada de señalización que inicia la conversión del tejido beige en tejido pardo. De esta forma, mientras se tiene energía pospandrial disponible, se gasta energía en forma de calor. Durante el ayuno, en cambio, la corticosterona libre activa la TCPTP, lo que inhibe la activación de los receptores de insulina y envía una señal al sistema nerivoso simpático para que comience a almacenar energía, no vaya a ser que el ayuno se prolongue.

Si has llegado hasta aquí, quizá te preguntes «bueno, entonces, si comer inhibe la expresión de TCPTP y fomenta la conversión de tejido beige en tejido pardo, cómo es posible que la gente que come más de lo necesario engorde?». Buena pregunta.

La primera respuesta es que la obesidad es una condición multifactorial. La segunda la indican Dodd y sus colegas al demostrar que en ratones con obesidad, el interruptor TCPTP está anulado y se mantiene activo de forma constante. De este modo la desfosforilación del receptor de insulina deja de ser cíclica, lo que impide el inicio de señal para la “marronización” del tejido beige y evita el equilibrio entre consumo y gasto de energía necesario para mantener el peso.

Si te interesa el mundo de la salud, la nutrición, etc., posiblemente hayas escuchado por ahí alguna vez eso de que la insulina es la causante de la obesidad. Bueno, al menos yo sí lo he escuchado. Y lo he visto argumentado varias veces, con más o menos rigor. Habrá que ver si este mecanismo es similar en humanos, pero no deja de ser irónico que sea la misma insulina la que, al parecer, regule la señalización que permite aumentar el gasto energético. Siempre es emocionante ser testigo de nuevos descubrimientos sobre cómo funciona el organismo. Pero sobre todo, lo que este tipo de trabajos vuelve a confirmar es que todo es mucho más complejo de lo que parece.

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Comida, pericomida y receptores de grelina

Hace poco publiqué una entrada con una infografía sobre los factores que juegan un papel potencial en el desarrollo y mantenimiento de la obesidad. Ahí se veía que además del consumo, variables como la genética y el equilibrio hormonal son también importantes.

Una de las hormonas que más tiene que decir a este respecto es la grelina. Si la leptina era la hormona de la saciedad, la grelina es la otra cara de la moneda, dado que su función es, principalmente, iniciar la conducta de ingesta.

Ahora se sabe que no sólo tiene que ver con el hambre, sino también con conductas apetitivas, de aproximación (recolección y almacenamiento), y consumatorias (comer), relacionadas con aspectos que acompañan a la propia ingesta.

En las personas, una conducta apetitiva podría ser, por ejemplo, hacer la compra (recolección) y guardar la comida en la nevera o la despensa (almacenamiento). Por su parte, la conducta consumatoria sería hincar el diente.

La cantidad de grelina en sangre fluctua según el tiempo desde la última comida. Así, de modo similar a cómo la leptina se libera cuando la comida está presente en el organismo, los niveles de grelina caen inmediatamente después de comer. Cuando se libera, la grelina se se adhiere a sus receptores, localizados principalmente en el cerebro (central) y en el nervio vago (periférico).

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Representación burda de la relación entre la leptina y la grelina en la homeostasis del hambre

Comprender la compleja relación entre las señales de saciedad centrales y periféricas es clave a la hora de afrontar el tratamiento de la obesidad y poder ofrecer opciones terapéuticas. Y sobre ese precepto se basan las últimas investigaciones de Michael Thomas y su grupo en la Universidad Georgia State.

En su último trabajo, publicado hace poco en American Journal of Physiology, los investigadores muestran cómo la activación de los receptores cerebrales de grelina aumenta las conductas relacionada con la comida, como la recolección, almacenamiento y consumo, en un modelo de hamster siberiano.

Según el trabajo de Thomas, Ryu y Bartness, es la estimulación de los receptores de grelina centrales, y no periféricos, la clave para iniciar las conductas apetitivas y consumatorias. Es más, según los resultados de su estudio, el bloqueo de estos receptores neutraliza el efecto de la la grelina sobre estas conductas cuando se administra de forma sistémica (por ejemplo, intraperitonealmente). Y lo hace tanto a corto como a largo plazo (4 horas).

En un trabajo previo, estos autores habían demostrado que la inyección de grelina de forma sistémica estimula la conducta apetitiva en estos roedores. Pero la demostración de que es la actividad central la responsable de estos comportamientos, independientemente de la actividad periférica, es algo que no se había observado antes.

En el estudio, los investigadores inyectaron grelina en el tercer ventrículo de los hamsters y midieron cambios conductuales en recolección, almacenamiento e ingesta de comida. A parte, usaron un antagonista de los receptores de grelina para comprobar el efecto sobre estas conductas. Tras un periodo de privación de ingesta inyectaron cierta cantidad de la hormona de forma sistémica. Después examinaron la actividad neuronal en los núcleos arqueado y paraventricular del hipotálamo.

Lo que observaron fue que la acción del antagonista prevenía eficazmente el aumento de las conductas apetitivas. Lo que sugiere que estas conductas están fundamentalmente reguladas por la actividad de estos receptores en el hipotálamo, más que por la señalización periférica.

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El bloqueo de los receptores de grelina impide la cascada de señalización que da inicio a las conductas relacionadas con el hambre

Además, observaron que este bloqueo impedía la activación neuronal del núcleo paraventricular, pero no del arqueado, lo que apunta a un rol del paraventricular no sólo en la conducta apetitiva sino también en la consumatoria.

Los resultados del estudio son bastante interesantes. Sobretodo porque parecen indicar de manera bastante directa una relación entre el antagonismo de receptores cerebrales y una conducta en particular. Sin embargo, deja bastante fleco suelto.

El paper hace hincapié en la importancia de este hallazgo para limitar el sobreconsumo y así posicionarse como una posibilidad terapéutica. Pero, por ejemplo, no da mucho detalle sobre cómo afectaría este bloqueo a la conducta normal. Aunque existen algunos datos sobre el desequilibrio de esta hormona en la obesidad, su actividad en la regulación fisiológica del hambre es determinante. Sería interesante, en este sentido, saber si el bloqueo sigue un perfil dosis-respuesta o funciona a modo de umbral. Los autores dicen que las conductas quedan inhibidas hasta después de cuatro horas, aproximadamente, pero no informan si después de esas horas existe un efecto de sobrecompensación.

Por otra parte, ni que decir tiene que en los humanos, la conducta de comer se rige por más aspectos que la mera fisiología. Y no se conoce el peso de factores cefálicos y sociales sobre la influencia de la grelina a este respecto.

En fin, algunos flecos, como decía. Aunque no deja de ser un estudio interesante.

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Referencia:

Thomas MA, et al. Central ghrelin increases food foraging/hoarding that is blocked by GHSR antagonism and attenuates hypothalamic paraventricular nucleus neuronal activation. Am J Physiol, 2015; doi: 10.1152/ajpregu.00216.2015

¿Comes más por placer o por necesidad? El papel de las neuronas NPY/AgRP

Comer es un placer. O una necesidad. O, para la mayoría de gente, ambas cosas. Sin embargo, del mismo modo que una misma conducta puede estar motivada por diferentes razones, la regulación de la ingesta está dirigida por un circuito u otro en función de qué caso (placer / necesidad) predomine en cada momento.

Es decir, la conducta de comer está tan dirigida por el requerimiento energético del cuerpo como por el factor psicológico asociado a la comida.

Hoy en día, los alimentos de alto contenido calórico están más presente y son más abundante en la dieta que nunca. Ni que decir tiene, además, que patologías como la obesidad y la diabetes están en aumento y son ya uno de los puntos de mira y de preocupación principales en la mayoría de agencias de salud institucionales. Y no me cansaré de repetirlo: ante este panorama es clave dilucidar cómo se comportan e interactúan esos diferentes circuitos cerebrales que controlan qué, cuánto, cuándo y cómo comemos. Comprender la contribución de cada mecanismo implicado tanto en el mantenimiento de la homeostasis energética como en la respuesta hedónica que genera la comida resulta fundamental para desarrollar tratamientos más efectivos para trastornos relacionados con este asunto.

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Con esto en mente, un equipo del Laboratorio de biología funcional y adaptativa, de la Universidad París Diderot, se puso a estudiar las neuronas NPY/AgRP del hipotálamo, cuya participación en la ingesta podéis repasar aquí, aquí, aquí y aquí.

A modo de resumen rápido, estas neuronas son parte de un circuito que regula el balance energético: su activación promueve la ingesta cuando el cuerpo detecta un desequilibrio, por ejemplo en caso de hipoglucemia.

Hasta ahora, han sido una de las dianas preferidas para el desarrollo de tratamientos contra la obesidad 1,2.

En el trabajo de los investigadores de la Universidad París Diderot, se confirma que las neuronas NPY/AgRP son esenciales para disparar la señal de ingesta, pero se demuestra que esto es así en los casos en que el factor hedónico no resulta especialmente relevante, sino que es la necesidad metabólica la que manda. Al mismo tiempo, parece ser que este mismo grupo neuronal contribuye a limitar la ingesta cuando la comida tiene una alta palatabilidad. O sea, cuando es rica en grasas, sal y/o carbohidratos refinados, generalmente hablando.

Para poner a prueba su hipótesis utilizaron un modelo de ratón modificado genéticamente para no expresar estas neuronas. En los experimentos se observó que el consumo de comida estándar de estos ratones era menor, incluso en casos de hipoglucemia tras un periodo de ayuno. Sin embargo, cuando se les presentó una comida rica en grasas y carbohidratos, la ingesta no se vió afectada: comían (más de) lo normal.

Experimentos posteriores mostraron que el mecanismo por el que esto ocurre es un desvío de la señal hormonal que activa las neuronas NPY/AgRP hacia otras implicadas en la respuesta hedónica. La consecuencia de este cambio de dirección es un patrón de consumo alterado, desconectado de las necesidades energéticas del cuerpo y esencialmente dependiente del factor emocional que posee la comida.

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Cuando la actividad de las neuronas NPY/AgRP se altera, la conducta de ingesta pasa a estar más motivada por la respuesta hedónica que por las necesidades energéticas. De este modo, comer se convierte en una conducta menos relacionada con el mantenimiento de las funciones vitales y una homeostasis energética adecuada y más con una forma de generar placer o aliviar la tensión psicológica de factores externos (Fuente: Denis et al., 2015).

Otro aspecto a tener en cuenta es que experimentos adicionales demostraron que estos ratones, además de ganar más peso, generaban una conducta de comer mucho más sensible a variables externas, como el estrés. Lo que les convierte, según los autores, en un buen modelo de «comida como consuelo».

El artículo está en el último paso de proceso de edición, por lo que espero poder acceder a él en breve e hincarle el diente en detalle. Hasta entonces, el mensaje que me llevo a casa es que además de conocer en detalle el papel del hipotálamo en la ingesta, ya complejo de por sí, esta y los problemas derivados de un desequilibrio en la misma son fenómenos que no pueden dejar de atenderse desde una perspectiva amplia y multidisciplinar, si de verdad se quiere avanzar de manera efectiva en su tratamiento.

También llama la atención sobre la corriente que las sitúa como diana terapéutica. Por lo que parecen indicar los resultados de este estudio, neutralizar farmacológicamente la actividad de estas neuronas no evitará que las personas dejen de comer. Más bien facilitará que sea otro circuito, el emocional, no el metabólico, el que conduzca la maquinaria. Y quizá sea peor el remedio que la enfermedad.

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Referencia:

Denis RGP, et al. Palatability can drive feeding independently of AgRP neurons. Cell Metabolsim, 2015; doi: 10.1016/j.cmet.2015.07.011

20 años de leptina II: Leptina y regulación neuroendocrina

El sistema neuroendocrino está principalmente formado por el hipotálamo y la hipófisis, y es el responsable directo de la producción y regulación de diferentes hormonas. Por una parte, la neurohipófisis (o hipófisis posterior), almacena y libera dos hormonas producidas por el hipotálamo: oxitocina y vasopresina. Por otra parte, la adenohipófisis (o hipófisis anterior), secreta hormonas que tienen como diana otros tejidos del organismo, como los testículos y ovarios, la glándula tiroides o la corteza adrenal.

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El ayuno provoca un rápido declive en los niveles de leptina, previos y desproporcionados a la pérdida de materia grasa (19). Esto desencadena una serie de mecanismos adaptativos para la conservación de energía que pone en acción a distintos ejes del sistema neuroendocrino y favorece la reducción de la hormona tiroidea, la hormona del crecimiento (GH), la hormona luteinizante (LH) y la factor de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF-1) 1.

Sin embargo, a diferencia de otros sistemas, los mecanismos de regulación neuroendocrina de la leptina no se conocen con tanto detalle. En ratones es determinante, y prueba de ello es el desarrollo anormal que sufren las crías que carecen de leptina 2. En humanos, por el contrario, no parece ser tan dramático el asunto, ya que personas con deficiencia genética de leptina presentan un desarrollo normal. En este sentido, se sabe, por ejemplo, que las neuronas liberadoras de hormona gonadotropina carecen de LepRb, por lo que se ha sugerido que el efecto sobre el eje neuroendocrino se produce de manera indirecta 3.

A este carro de la regulación indirecta se han subido las kisspeptinas en los últimos años. El núcleo arqueado presenta neuronas que generan este péptido, y que además poseen LepRb. Es más, se ha establecido una relación directa entre los niveles de kisspeptina y leptina, en tanto que ratones mutantes de esta última tienen unos niveles significativamente inferiores a los de ratones control. Y que estos niveles aumentan tras la administración de leptina exógena 4.

Modelo de interacción de la leptina y componentes del sistema neuroendocrino (Fuente: Amstalden et al., 2011)

Asimismo, existen resultados contradictorios sobre su rol en humanos, como se observa por los diferentes resultados obtenidos tras la administración de leptina en sujetos en estado de ayuno 5,6. No obstante, esta discrepancia parece explicarse por una regulación permisiva de la función neuroendocrina. En concreto, por los resultados de distintos estudios se ha llegado a la conclusión de que 3ng/ml es la concentración mínima para permitir una función reproductiva normal.

La regulación de la hormona tiroidea se produce por diversos mecanismos. Uno de ellos es el aumento de los niveles de tirotropina (TSH). La leptina tiene la capacidad de regular a la alza la expresión del gen que codifica para la proteína promotora de esta hormona, lo que provoca un aumento de la misma cuando existe una presencia de leptina suficiente. La regulación a la alza del gen proTRH provoca un aumento en la expresión primero, en el procesamiento del precursor después y, finalmente, en la hormona propiamente dicha 7.

En humanos, la TSH se libera de forma pulsátil, con un patrón circadiano, de forma similar a como lo hace la leptina. Se ha visto que personas con déficit de leptina muestran grandes alteraciones  en la secreción de esta hormona, lo que ha servido para proponer que la protagonista de este monográfico juegue un papel regulador también aquí 8.

Respecto a su interacción con el eje hipotálamo-hipofisario-adrenal (HPA), estudios in vitro señalan que la leptina ejerce una acción estimulante de forma dosis dependiente 9. Por su parte, estudios in vivo demuestran que los ratones carentes de leptina tienen una actividad exagerada de la respuesta adrenal 10. Es más, también se ha visto que la leptina es capaz de calmar el aumento de la respuesta de estrés en ratones control 11. Sin embargo, estudios en humanos muestran que la deficiencia de leptina no es suficiente para causar trastornos mayores en este eje.

Las diferencias entre ratones y humanos en el efecto de la leptina sobre la regulación neuroendocrina es interesante. Sobre otras funciones, el papel de esta hormona parece más significativo y primitivo, dado que se comporta igual en los sistemas que regulan las mismas funciones en una especie y en otra.

Aun así, es cierto que la investigación sobre la leptina, aunque popular, no es tan extensa como la que se ha realizado sobre otras hormonas, por lo que habrá que esperar a ver qué depara el futuro.

20 años de leptina I: Leptina y homeostasis energética

Como conté en la entrada anterior, la leptina actúa en las neuronas que expresan su receptor LepRb. El lugar que presenta un número mayor de receptores de leptina es el hipotálamo, una pequeña  estructura subdividida en varios núcleos, cada uno especializado en una función neuroendocrina principal. En lo que respecta a la homeostasis energética, los subnúcleos más implicados e influídos por la acción de la leptina son el núcleo arqueado (Arc), el hipotálamo lateral (HL), el hipotálamo ventromedial (VMH) y el núcleo paraventricular (PVN)

hypothalnuclei En lo que respecta al núcleo arqueado, la leptina interactúa con un complejo circuito neuronal para el control de la ingesta mediante dos mecanismos principales:

  1. La estimulación de neuronas que sintetizan dos proteínas con propiedades anorexígenas (es decir, que reducen el hambre): proopiomelanocortina (POMC), un precursor del MSH; y la transcripción regulada por cocaína y anfetamina (CART).
  2. La inhibición de neuronas que sintetizan dos proteínas orexígenas (correcto, que estimulan el hambre): el neuropéptido Y (NPY) y la proteína r-agouti (AgRP).

El equilibrio entre estos sistemas se regula por un mecanismo de feedback. Cuando la leptina está presente en niveles suficientes (por el motivo que sea), la señal de saciedad se prioriza por la acción de la POMC y la CART. Por contra, durante el ayuno los niveles de leptina en sangre disminuyen rápidamente. Esta caída y reducción de leptina en el organismo estimula síntesis de AgRP y NPY, a la vez que suprime la de POMC y CART, lo que aumenta la sensación de hambre y disminuye el gasto energético 1,2.

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El núcleo arqueado recibe también input del VMH. Conexiones excitatorias hacia las neuronas POMC del arqueado, más concretamente. A su vez, se ha visto que la leptina activa en el VMH la secrción de dos neuropéptidos anorexígenos: el SF-1 y el BDNF. Estudios en ratones demuestran que la ausencia de receptores de leptina en estas neuronas alteran significativamente tanto el porcentaje de grasa como el volumen de ingesta en estos animales 3,4.

El Arc inerva a su vez el PVN, el cual posee neuronas con receptores de MSH. Cuando las neuronas POMC producen MSH inducidas por la leptina, las neuronas del PVN se activan y participan en la señal de saciedad.

Por su parte, el hipotálamo lateral contiene neuronas que expresan hormona concentradora de melanina (MCH) y orexina. Estas dos hormonas participan en la señal de hambre, pero su actividad disminuye cuando la leptina está presente 5,6,7. Es más, la AgRP es antagonista de los receptores de MCH, lo que potencia aún más la señal de hambre (si hay poca leptina, se genera más AgRP, que además de ser orexígena impide el efecto anorexígeno de la MCH).

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Curiosamente, existe en esta región un grupo de neuronas con LepRb (posiblemente GABAérgicas) que no expresan ni MCH ni orexina, y que inervan el área tegmental ventral. Por las propiedades y función que se sabe tiene esta área, esto ha promovido la idea de que la leptina es también un elemento modulador del componente hedónico de la ingesta 8. Estudios en ratones demuestran que neuronas del VTA responden directamente a la leptina favoreciendo la supresión de la ingesta.

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Esto puede resultar contradictorio, dada la extensa literatura que asociada la actividad de la dopamina en este área con el aumnto de la ingesta, cabe mencionar que no siempre es así.

El VTA no es la única región “dopaminística” con la que parece interactuar la leptina. Así pues, se ha sugerido que por la regulación indirecta de la dopamina mesolímbica a través del hipotálamo lateral, esta hormona también participa en la motivación por la comida 9. Esto es más coherente con datos que demuestran que tanto la cocaína como la anfetamina aumenta la disponibilidad de este neuromodulador en las sinapsis de esta región a la vez que suprimen el hambre. La leptina que actúa en las neuronas del HL puede estar modulando ciertos aspectos motivacionales y no otros, particularmente aquellos relacionados con la comida como reforzador.

Otras estructuras y sistemas mediados por la leptina participan también en la regulación de la homeostasis energética. Por ejemplo, se han encontrado neuronas con LepRb en el núcleo del tracto solitario (NTS). En concreto, en un subgrupo de neuronas que expresan el péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) y colescitoquinina (CCK), dos hormonas producidas en el intestino delgado asociadas a la regulación del apetito. Al parecer, la leptina actúa de forma sinérgica con ambas para promover la señal de saciedad 10.

A través del sistema simpático la leptina influye la homeostasis energética también. Principalmente, promoviendo el gasto energético por el aumento de la termogénesis del tejido adiposo marrón 11. Sin embargo, estos resultados faltan por confirmarse en humanos, aunque sí hay evidencia reciente que sugiere un papel funcional de este tejido en las personas.

No parece ser una idea desencaminada, ya que lo que sí está contrastado con multitud de estudios es la correlación inversa entre el IMC y la actividad de la glucosa plasmática durante el ayuno 12,13. Queda por resolver si la leptina afecta el tejido adiposo marrón y si tiene algo que ver con esa relación inversa entre esta grasa y el peso corporal.