Sistema endocanabinoide y preferencia alimentaria

En otras entradas he hablado sobre el sistema endocanabinoide (SEC), así que no me extenderé demasiado en presentaciones. Sólo un poco de memoria para recordar que este sistema lo componen principalmente los receptores CB1 y CB2, los ligandos anandamida (AEA) y 2-araquidoniglicerol (2-AG), y las enzimas que los degradan: la FAAH, que convierte la AEA en ácido araquidónico y etanolamina, y la MAGL, que convierte 2-AG en ácido araquidónico y glicerol.

Para terminar, mencionar que ambos receptores están presentes tanto en el cerebro como en tejido periférico: tejido adiposo, hígado, tracto gastrointestinal…

Figure1

Monteleone y colaboradores describieron recientemente el papel que juega el SEC en la respuesta hedónica asociada a la comida 1,2. Un aspecto fundamental en el establecimiento de la preferencia es la palatabilidad, una característica frecuente en los alimentos dulces. Así pues, parece que los endocanabinoides aumentan la sensibilidad al dulce a través de la acción de los CB1 3,4. Es más, lo hacen en función de la concentración, sin afectar, además, a otros sabores.

No obstante, en una entrada anterior ya se dejó entrever que el sabor, la experiencia y la respuesta al dulce es muy compleja. La palatabilidad no sólo depende de receptores en la lengua, sino también de hormonas endocrinas y paracrinas, como la leptina, la CCK, la insulina o la galanina 5. Es más, se ha descrito que los endocanabinoides actúan de manera opuesta a como lo hace la leptina en la sensibilidad al dulce 6, lo que sugiere un diálogo entre el SEC y esta hormona en lo que respecta a la ingesta y la homeostasis energética a través de mecanismos centrales y periféricos.

También es interesante comprobar que variaciones genéticas en diferentes elementos del SEC se han relacionado con la preferencia alimentaria 7; así como con otros fenómenos relevantes en la conducta alimentaria, como la sensibilidad a la recompensa 8, los atracones 9 y los cravings 10.

Por ejemplo, se ha demostrado que en el polimorfismo rs1049353 del CNR1, gen que codifica para el CB1, las mujeres con obesidad portadoras de la variante GG muestran una ingesta de grasa saturada y colesterol superior a las portadoras de las variantes GA o AA 11. También, que los portadores del alelo C (CC o CT) en el polimorfismo rs806365 del mismo gen presentan un riesgo mayor de resistencia a la indulina, diabetes tipo 2 y enfermedad coronaria 12.

Pero no todo es alegría. A diferencia de estos trabajos centrados en la ingesta o en umbrales de sensibilidad, la relación entre variaciones del CNR1 y diversos marcadores de obesidad es bastante controvertida en lo que a literatura se refiere. Así algunos estudios describen una asociación con marcadores antropométricos de reisgo cardiovascular, como la adiposidad abdominal 15, la masa grasa intramuscular 16, o el riesgo de desarrollar síndrome metabólico 17; mientras que otros no hallan ninguna relación significativa 18,19,20.

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Localización y representación del CNR1 (locus 6q15) (Fuente: Hutchison et al., 2008)

También se ha descrito que en el polimorfismo rs2023239 de este mismo gen, la presencia de un alelo G aumenta la reactividad en la COF y el CCA cuando se presentan estímulos asociados a marihuana, en comparación con individuos portadores de variantes A (GA o AA) 21. Si os interesa saber porqué esas dos regiones son especialmente relevantes en este contexto, podéis (re)leer «Dulce, respuesta hedónica y preferencia alimentaria».

¿Por qué menciono la relación entre polimorfismos del SEC y el abuso de drogas? Bueno, el craving por el dulce se ha comparado con la abstinencia provocada por la retirada de drogas recreacionales y existen multitud de estudios que comparan la respuesta cerebral al azúcar con la respuesta a diversas sustancias de abuso 22. De hecho, la repetición del triplete AAT en el CNR1 se asocia con una predisposición al abuso de cocaína 23, pero también a una reducción en el umbral de dulzor en mujeres con obesidad 24. Curiosamente, catorce, pero no trece repeticiones de este alelo se han asociado con atracones y purgas en mujeres con anorexia 25. Sería pues interesante comprobar si este polimorfismo también afecta concretamente a los cravings por la comida… Pero esa es una cuestión todavía por avanzar.

Por su parte, el tipo de comida consumida puede también afectar al SEC. Un estudio en 2013 demostró cómo la suplementación continuada con DHA y EPA redujeron niveles de AEA en sangre 26. También se ha visto que dietas altas en ácidos grasos ω-6 pero bajas en ω-3 aumentan los niveles tanto de AEA como 2-AG en el cerebro. Esto resulta relevante dado que una de las características de la dieta occidental actual es un desequilibrio significativo en favor del ω-6 con respecto al ω-3 27.

Merece la pena mencionar también otros experimentos que describen cómo el consumo de una comida favorita, habitualmente alta en azúcar libre y grasas, se relaciona con una concentración elevada de 2-AG en sangre en sujetos sanos, que, además, correlaciona con un nivel elevado de grelina 28. Esto sugiere que directa o indirectamente, la comida palatable tiene un efecto sobre la concentración de endocanabinoides. Más resultados que apoyan esta idea provienen de estudios que muestran un aumento en la concentración de 2-AG cinco minutos antes del consumo de una comida favorita, lo que apunta que este lípido podría utilizarse como biomarcador de preferencia alimentaria en la fase cefálica de la ingesta. Más aún dado que la exposición a alimentos amargos no provoca un incremento de 2-AG (ni AEA, ya que estamos). Aumento que, además, está directamente relacionado con la puntuación de preferencia subjetiva 29.

En conjunto, esto da pie a pensar que los mecanismos de anticipación implicados en la fase cefálica de la ingesta de alimentos palatables (particularmente, dulces) están relacionados muy de cerca con la modulación del SEC. Lo cual tiene sentido, si se tiene en cuenta el papel fundamental de este sistema en la regulación de la ingesta y la homeostasis energética, tanto central como periféricamente 30. Y no menciono «periféricamente» de casualidad. Un dato muy interesante es el descubrimiento de la coexistencia de receptores T1R2/T1R3, CB1 y Ob-Rb (receptores de leptina) en diferentes tejidos 31.

Esto es especialmente relevante porque invita a pensar que no sólo a nivel central se gestiona la sensibilidad al dulce, sino también a través de sistemas implicados en procesos metabólicamente relevantes en el resto del organismo, como la regulación emocional (sí, la regulación emocional también se promueve desde señales periféricas) o la inflamación, aspecto clave en el desarrollo y mantenimiento de alteraciones como la obesidad o la diabetes tipo 2.

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Receptores CB y T1R2/T1R3 están implicados en el desarrollo de inflamación crónica de bajo grado, clave en la patogénesis de la obesidad y la diabetes tipo 2.

Es más, existen resultados muy llamativos que indican que el consumo de azúcar tiene cierto efecto analgésico, el cual se ve atemperado en personas con obesidad 32. De nuevo se observa la relación entre el consumo de dulce y la regulación del ECS, dado que este último es uno de los sistemas principales en la respuesta al dolor.

Sin embargo, a pesar de la enorme cantidad de investigación que se ha realizado y se realiza actualmente sobre la relación entre el SEC y la respuesta al dulce y la comida palatable, no hay muchos estudios que se centren, por ejemplo, en explorar las consecuencias metabólicas de bloquear o inhibir estos receptores T1R2/T1R3. O sobre la interacción entre el SEC y otros agentes importantes relacionados con la percepción del sabor y la preferencia alimentaria, como polimorfismos del GNAT3. Y sería interesante, creo yo, dada la evidencia precedente y la importancia que pueden tener para la salud conocer mejor la forma en que funcionan y se relacionan estos sistemas entre ellos en algo tan complejo como la preferencia.

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Genética de la percepción y preferencia por el dulce

Si superasteis la entrada anterior, quedaría claro que muchos factores juegan un papel importante en la preferencia alimentaria y la experiencia del gusto. En la entrega de hoy me centraré en uno de esos aspectos: la genética.

El primer paso para percibir un sabor depende de la actividad de receptores en la lengua. Sin embargo, como ya comenté, la experiencia del sabor puede variar entre personas. Sí, el aprendizaje y las expectativas son importantes, pero también los polimorfismos en los genes que codifican las proteínas que conforman esos receptores. Estos polimorfismos dan como resultado diferencias en el umbral de sensibilidad a distintos sabores y, por tanto, a la adquisición de preferencias.

En el caso que nos ocupa, el dulce, se sabe que los genes T1R presentan multitud de variaciones, sobretodo en comparación con otros genes. De hecho, T1R2 se sitúa en el percentil 90 de genes con mayor número de polimorfismos identificados, lo que dio la primera pista hacia la hipótesis de que podía estar asociado con variaciones en la percepción del dulce 1.

En efecto, parece que las personas con la variante CC del alelo son mucho más sensibles al dulce que las personas con la variante TT o CT 2. Son estas personas, en comparación con los portadores de CC, quienes muestran una preferencia mayor por lo más dulce 3,4.

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Dos cambios de nucleótido en la región promotora de TAS1R3 son suficientes para reducir la transcripción de T1R3 (Fuente: Mainland & Matsunami, 2006)

Aunque esto pueda parecer contraintuitivo, tiene sentido: en las personas menos sensibles, se necesitaría más nivel de dulce para alcanzar la misma respuesta gustativa/hedónica. Por lo tanto, niveles de dulzor que pueden resultar desagradables a portadores CC, pueden resultar agradables/tolerables a personas con otras variantes.

Estos estudios parecen indicar que la genética influye poderosamente en la forma en que las personas percibimos el dulce. Curiosamente, varios estudios encuentran una asociación directa entre las distintas variantes del TAS1R y el consumo de alimentos o productos ricos en azúcares, especialmente entre personas con sobrepeso y obesidad.

Otro de los polimorfismos más estudiados es el de GNAT3, que codifica la α-gustducina. Esta proteína es relevante porque participa en la cascada de señalización del dulce, y explica hasta el 13% de variabilidad en la sensibilidad a este sabor 5,6.

Diversos estudios realizados en niños y adolescentes aportan más pruebas en favor de esta idea. Por ejemplo, Pepino y Mennella demostraron que niños a los que se exponía a agua azucarada a una edad temprana mostraban posteriormente preferencia por esta bebida 7. Curiosamente, estos mismos autores demostraron después que, en niños, esta preferencia ocurría principalmente con la combinación de azúcar y sal, más que con azúcar solamente 8.

Estos estudios apuntan a una importancia capital de las variantes genéticas en la modulación de la conducta. Sin embargo, también parece que una sobrexposición temprana a alimentos dulces puede influir en el aprendizaje y los procesos asociativos comentados en la entrada anterior 12. Es interesante mencionar en concreto un estudio que relaciona polimorfismos en TAS2R38* con el contenido de azúcar añadido a la proporción de calorías consumidas por los  niños, pero no con el total  de calorías consumidas en conjunto 13. La tabla a continuación recoge algunos de los estudios más significativos al respecto.

Referencia

Gen

Variante

Población de estudio

Preferencia por dulce

Eny et al. 2010 TAS1R2 Ille191Val Sobrepeso y obesidad Mayor consumo de dulce
Ramos-Lopez et al. 2016 Val191Val Hombres y mujeres adultos Mayor consumo de carbohidratos. Hipertriglidericemia
Haznedaroglu et al. 2015 TAS1R2, TAS1R3 rs35874116

rs307355

Niños (7 a 12 años) Riesgo moderado (rs307355) y severo (rs35874116) de desarrollo de caries en portadores de T
Nie et al. 2005 rs307355 Niños (7 a 12 años) Mayor preferencia por sucrosa aquellos con variación en TAS1R3 que con variación en TAS1R2
Fushan et al. 2009 TAS1R3 rs307355

rs35744813

Hombres y mujeres (raza caucásica, asiática y negra) portadores T muestran menor sensibilidad a la sucrosa
Mennella et al. 2012 rs35744813 Madres e hijos Diferente umbral de preferencia en madres (no hijos) portadoras de CC/CT
Mennella et al. 2014 Madres e hijos Mayor preferencia por menos dulce en portadores CC
Joseph et al. 2015 TAS1R3, TAS2R38 rs35744813

rs713598

Niños y adultos La sucrosa enmascara el amargo en portadores CC y CT, pero no en TT
Pawellek et al. 2016 TAS2R38 rs713598 Niños Portadores de AP/PP consumen más alimentos dulces
Mennella et al. 2005 AP, PP Madres e hijos Niños (no adultos) portadores de AP/PP mayor preferencia
Keskitalo et al. 2007 Cromosoma 16p11.2 Adultos en normopeso Diferente umbral de percepción

 

Todos estos trabajos adquieren una importancia especial en el contexto actual. Demuestran que la exposición temprana afecta a la preferencia posterior. Es más, cambios en el gusto y en la preferencia que se dan en la infancia y durante la adolescencia están fuertemente relacionados con las propiedades reforzantes de los alimentos 9. Un panorama nada halagüeño cuando se considera que la base de la alimentación de la mayoría de la población (especialmente, niños) está compuesta por productos procesados repletos de sal y azúcares libres 10. Alimentar a bebés y niños con productos atiborrados de azúcar, como preparados alimenticios, papillas, potitos, cereales, etc., es comprar boletos para una lotería cuyo premio es un mayor riesgo de desarrollar obesidad.

anibes

Fuentes alimentarias de energía (%) en niños (77,3% acumulado), adolescentes (74.1% acumulado) y adultos (76.5% acumulado) españoles (Fuente: Estudio ANIBES 2016)


* El gen TAS2R38 codifica para receptores que captan sabor amargo. La relación entre el dulce y el amargo es muy cercana, ya que generalmente los umbrales de percepción y preferencia por estos sabores varían con la edad y están inversamente relacionados

El peso del padre

En el problema de la obesidad infantil, uno de los aspectos que se han revelado clave es el peso de la madre durante el embarazo 1,2. Hoy se sabe que una madre con obesidad influye en la predisposición del feto a desarrollar obesidad en el futuro.

Sin embargo, no acaba ahí toda la historia, ya que ha aparecido nueva evidencia sobre el papel del padre en esta ecuación.

En un estudio publicado recientemente en Cell Metabolism, un grupo de investigadores en Dinamarca demuestra que el semen de los hombres con obesidad y de las personas con peso normal presenta diferentes marcas epigenéticas. Para más inri, estas diferencias se encuentran principalmente en regiones del gen asociadas al control del hambre 3.

Pero antes de meternos en materia, un breve recordatorio.

La epigenética hace referencia a los factores ambientales que, sin llegar a modificar la secuencia de ADN, afectan afectan a la expresión de dicho genoma.

Uno de los puntos clave de la epigenética es que estos cambios en la expresión génica debidos al efecto del entorno son heredables. Esto quiere decir que los cambios en la expresión genética causados por factores ambientales pueden pasar de generación en generación.

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Cambios en la expresión genética producidos por factores ambientales (p.ej., tabaco) en una persona pueden ser heredados por su descendencia (Fuente: Epigenetics and Inheritance).

No todos los genes se expresan. Es más, muchos genes se expresan a demanda, estando silenciados unas veces y a tope sirope otras. Para que esto ocurra, un proceso fundamental es la metilación.

Algo que se sabe sobre la metilación es que el estado en que se encuentre en determinadas localizaciones del genoma durante el desarrollo del embrión se hereda de la vía paterna 4.

Con esto en mente, el equipo liderado por Romain Barrès se planteó si (posibles) cambios en la metilación del ADN en el esperma personas obesas podría alterar el desarrollo y posterior fenotipo de la prole.

Para responder a la cuestión, llevaron a cabo dos estudios.

En el primero se comparó el epigenoma de dos grupos: hombres obesos y hombres con peso normal. No se encontró ninguna diferencia significativa en el posicionamiento de las histonas, pero sí en la expresión de ARN no codificante y en la metilación del ADN.

El segundo estudio tuvo como protagonistas hombres sometidos a cirugía bariátrica para reducir el peso. Se tomaron muestras antes, inmediatamente al finalizar y un año después de la operación. El análisis mostró una media de más de 5.000 cambios estructurales en el esperma de estas personas. En concreto, se observó un cambio radical en la reorganización de la metilación del ADN, principalmente en regiones asociadas con la regulación del hambre.

Con sus limitaciones (una muestra significativamente reducida; veintitrés hombres en el estudio 1, seis en el estudio 2), este trabajo resulta interesante porque no muchos artículos se centran en el papel del padre en este sentido. Existen interminables recomendaciones para las mujeres, dándose a entender muchas veces que el papel del hombre se limita a la fecundación. Este artículo pone de manifiesto que también es importante la salud del hombre para reducir el riesgo del feto a la hora de desarrollar obesidad.En un intento de continuar esta línea de investigación, Barrès y su equipo estudian ahora diferencias epigenéticas en embriones no viables, fecundados a partir del esperma de hombres con diferente peso. Pero para los estudios comparativos entre estos embriones y los llevados a término queda todavía camino que recorrer.

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__Referencia:

Donkin I, et al. Obesity and Bariatric Surgery Drive Epigenetic Variation of Spermatozoa in Humans. Cell Metabol, 2015; 23:1-10. doi:10.1016/j.cmet.2015.11.004

Come menos y muévete más

Para muchos, muchísimos, la obesidad tiene una solución muy sencilla: comer menos y moverse más. Es el dogma del balance energético que tanto se ha preocupado la industria alimentaria de fomentar durante las últimas décadas. Lo único que importa es si gastas más energía de la que consumes.

Que es otra forma de decir: si estás obeso es culpa tuya.

Sin embargo, gracias a que a pesar de todo los estudios mejoran, los datos son cada vez más numerosos y todavía hay científicos bien, se sabe que esta ecuación no es tan simple 1.

No existe forma fácil de explicar de forma conjunta todos los factores que pueden afectar al desarrollo y mantenimiento de la obesidad. Pero me ha parecido que esta infografía publicada por la Obesity Society da una imagen bastante aproximada de la magnitud del problema al que cada vez se enfrenta más gente.

Para empezar, se deben considerar dos grandes categorías: variables intrínsecas y variables extrínsecas. A parte, tres factores transversales: ingesta, balance y gasto energético.

No me voy a parar en detalle a elaborar cada uno de los componentes que contribuyen a la obesidad. Para ello hay gente mucho más capacitada que yo. Sólo quiero mencionar que ninguna condición de las mostradas en ese cuadro se puede considerar de manera aislada, por lo que deja de estar únicamente bajo el control de la persona. Esto quiere decir que la fuerza de voluntad y la conducta proactiva (elegir mejores opciones alimenticias, cocinar uno mismo su comida, etc.) pueden no resultar efectivas siempre, dada la complejidad de las interacciones posibles.

No digo que la obesidad sea un camino sin retorno. En absoluto. Existen intervenciones exitosas. Y cuando uno se pone a ello, se es capaz de recuperar la salud y mantenerla. Pero no me refiero aquí a la obesidad de una persona en concreto. Hablo de la obesidad como problema global. Es necesario un cambio radical en la aproximación, una implicación real de los responsables de las políticas de sanidad y una pérdida de codicia de la industria que superponga la salud al beneficio económico.

Curar la obesidad no es sólamente una cuestión de hacer dieta. Y si te lo parece, echa un vistazo de nuevo al cuadro de arriba. Pero que venga por favor un ejecutivo de Unilever a explicarme qué sencillo es todo.

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Nota: Llegué a esta imagen gracias a este retuit de @nacho_zizou:

 

Pulse “represión génica” para “Memoria”

Desde hace más de medio siglo, la relación del hipocampo y la memoria es una prolífica fuente de estudio. La importancia de esta región en la formación de nuevos recuerdos está fuera de toda duda. Y aunque se conoce bastante acerca de cómo funciona, queda todavía camino por recorrer.

Gracias al trabajo de investigadores de la Universidad Nacional de Seúl, se ha avanzado un paso más.

La consolidación de recuerdos requiere regulación dinámica de genes en el cerebro, para lo que mecanismos de traducción y transcripción deben hacer su parte. El trabajo, publicado en el número de octubre de Science, describe cómo para que esto suceda es necesaria la aparición de múltiples mecanismos de represión génica en el hipocampo. Esto choca con la idea tradicional de que la memoria depende principalmente de la síntesis proteica 1, 2.

En concreto, el grupo de la UNS descubrió que para la consolidación de nueva información, la traducción de los genes que codifican subunidades ribosomales en el hipocampo está suprimida.

Los ribosomas son los orgánulos encargados de traducir el ARNm a proteínas.

Para lograr este descubrimiento, los investigadores sometieron a diferentes grupos de ratones a un proceso de condicionamiento de miedo. Una vez adquirido, se sacrificó a los animales y se comparó su hipocampo con el de un grupo control a 5, 10, 30 y 240 minutos tras el condicionamiento. La aplicación de las técnicas de descripción de perfil ribosomal (Ribosome profiling, o RPF) y secuenciación de ARN, permitió después observar a escala génica procesos de regulación traducción y transcripción en el cerebro durante la formación de memoria.

Esquema del protocolo seguido para RPF y secuenciación de RNA (Fuente: Cho et al., 2015)

Esquema del protocolo seguido para la descripción de perfil ribosomal (RPF) y secuenciación de RNA (Fuente: Cho et al., 2015)

El análisis de los resultados mostró que existen dos tipos de eventos represivos tras el aprendizaje: una regulación translacional transitoria inicial, a los 5-10 minutos, y una sipresión génica a traves de la disminución de los niveles de ARNm que dura desde los 30 minutos hasta 4 horas.

La explicación que los investigadores dan para este fenómeno es que para la formación de nuevos recuerdos el cerebro necesita desactivar procesos genéticos que impiden formar nuevos recuerdos. Esto tiene sentido cuando se piensa en que la función “crear memoria” del hipocampo está por defecto inhibida, y que se activa cuando el entorno presenta estímulos cuya información es de una relevancia suficiente como para ser almacenada. Así, cuando se ha de almacenar nueva información a modo de recuerdo, se reprimen los genes que participan en poner freno a este proceso, lo que permite la formación de memoria.

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Referencia:

Cho J, et al. Multiple repressive mechanisms in the hippocampus during memory formation. Science, 2015; 350: 82-87

 

Genética de la anorexia: el ERRα

En relación a la entrada reciente sobre el ERRγ y su papel en el metabolismo energético, un nuevo artículo se hace eco de la importancia de este receptor en procesos relacionados con la ingesta y la conducta de comer. En esta ocasión, en cambio, se trata de la variante alfa de la proteína.

El ERRα es un factor de transcripción que hace un par de años se relacionó con el riesgo de padecer trastorno alimentario en humanos. El grupo dirigido por Michael Lutter encontró que pacientes con anorexia nerviosa presentan una mutación que reduce la actividad de esta proteína en varias regiones afectadas en la enfermedad 1.

Se sabe que, de manera similar a lo que ocurre con ERRγ, la variante alfa aumenta en el hipocampo tras el ejercicio físico 2, y también que participa en importantes procesos metabólicos 3. Sin embargo, se conoce poco más acerca de su papel en el cerebro.

El artículo de hoy, firmado por Huxing Cui y colaboradores, demuestra que los niveles de ERRα están regulados por el estatus energético del organismo y que su deficiencia promueve la alteración de la conducta social y la motivación de ingesta, en tanto que una restricción calórica del 60% no fue suficiente para hacer que ratones carentes de este receptor trabajaran más por obtener comida.

Mutaciones en el gen ERRalpha se han relacionado con el riesgo de padecer trastornos alimentarios. En ratones, la pérdida de este receptor provoca la aparición de conductas típicas de la anorexia nerviosa (Fuente: Cui et al., 2015)

Mutaciones en el gen ERRα se han relacionado con el riesgo de padecer trastornos alimentarios. En ratones, la pérdida de este receptor provoca la aparición de conductas típicas de la anorexia nerviosa (Fuente: Cui et al., 2015)

Tras analizar los cerebros de los ratones, los autores encontraron niveles significativamente reducidos de actividad de en las cortezas cingulada, prefrontal orbitofrontal y prelímbica, regiones todas cuya actividad se ha visto alterada en pacientes con anorexia 4,5.

Este fenotipo recuerda de manera notable a la conducta desplegada en muchos casos de anorexia, en la que la interacción social se ve significativamente mermada y un estado crónico de déficit energético no es suficiente para iniciar la conducta de comer.

La restricción calórica dispara la motivación por las comidas de alto contenido calórico, lo que provoca que los individuos estén dispuestos a trabajar más y más duro por obtener alimentos de esas características. Es interesante mencionar que no hace mucho se publicó otro artículo que describía cómo el cerebro de ex-anoréxicas responde de manera diferente al hambre 6. En él se demostraba que aun en remisión, la intensidad del refuerzo que supone la comida estando hambriento es menor que en sujetos control.

El artículo no se adentra en posibles mecanismos moleculares, pero podría ser que ERRα tuviera algo que ver en esta diferencia.

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Referencia:

Cui H, et al. Behavioral Disturbances in Estrogen-Related Receptor alpha-Null Mice. Cell Reports, 2015; doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2015.03.032

Nueva hormona descubierta: ¿contra la obesidad y el envejecimiento?

El sistema endocrino es fascinante.

Si ya has terminado de poner los ojos en blanco y pensar «Me abuuuuurrooooooooo», recapacita.

Las hormonas, producto de los diferentes órganos que componen este sistema, son capaces de y fundamentales para iniciar una cantidad de respuestas fisiológicas tan complejas como relevantes para el organismo. La mayoría de ellas se conocen y están bien descritas. A pesar de que todos los días se descubre alguna propiedad nueva o alguna participación en un proceso oculto hasta el momento, muchas están bastante bien catalogadas, como también lo están sus efectos.

Sin embargo, en ocasiones aparece algún artículo que te cuenta cómo se ha encontrado una hormona nueva. En este caso, se trata de la MOTS-c, así bautizada por los científicos de la Facultad de Gerontología de la USC Leonard Davis responsables de su descubrimiento, publicado esta misma semana en Cell Metabilism.

El interés que entraña esta proteína es que al parecer imita el efecto del ejercicio sobre el organismo: participa en evitar el aumento de peso y la resistencia a la insulina, típicas de la mala dieta y la edad.

La diana principal de la MOTS-c es el músculo, desde donde inicia una cascada de procesos celulares que tienen como resultado el aumento de la sensibilidad a la insulina. De esta forma, la MOTS-c contrarresta la resistencia que ocurre normalmente con el consumo continuado de una dieta rica en grasas (saturadas, se entiende), y que junto con la edad suele preceder al desarrollo de diabetes.


AVISO DE SPOILER: LAS PRÓXIMAS LÍNEAS CONTIENEN ALTAS DOSIS DE NERDISMO.

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El artículo de Changhan Lee y colaboradores propone que el mecanismo de acción de esta hormona se produce por el ciclo folato (ácido fólico)-metionina en el músculo esquelético, bloqueando la biosíntesis de novo de purina.

Modelo que muestra el mecanismo por el que la MOTS-c  interactúa con el ciclo folato-metionina, aumenta los niveles de AICAR y activa la AMPK (Fuente: Lee et al., 2015).

Modelo que muestra el mecanismo por el que la MOTS-c interactúa con el ciclo folato-metionina, aumenta los niveles de AICAR y activa la AMPK (Fuente: Lee et al., 2015).

MOTS-c también comparte ciertas similitudes fisiológicas con la metformina, el fármaco de primera elección para la diabetes. Ambos regulan la utilización de glucosa y el metabolismo mitocondrial y de ácidos grasos, así como el peso corporal 1, lo que se cree está relacionado con el ciclo folate 2 y la señalización de AMPc 3 y AMPK 4. Una diferencia crucial, no obstante, es que la MOTS-c parece apuntar exclusivamente al músculo esquelético, mientras que el fármaco actúa sobre el hígado 5.

Modelo de la MOTS-c como péptido de señalización mitocondrial  mitochondrial que regula la homeostasis energética (Fuente: Lee et al., 2015)

Modelo de la MOTS-c como péptido de señalización mitocondrial mitochondrial que regula la homeostasis energética (Fuente: Lee et al., 2015).


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Más en detalle, para explorar los efectos de MOTS-c, se inyectó la hormona en ratones alimentados con una dieta rica en grasas que típicamente resulta en un modelo de obesidad y resistencia a la insulina. Las inyecciones no sólo suprimieron este resultado, sino que revirtieron la sensibilidad a la insulina asociada a la edad, un factor que suele verse como precedente al desarrollo de diabetes.

Esquema del mecanismo que sigue la XXX y los efectos sobre el organismo (Fuente: Lee et al., 2015)

Esquema del mecanismo que sigue la MOTS-c y los efectos sobre el organismo (Fuente: Lee et al., 2015).

Lo que hace única a MOTS-c entre otras hormonas es que está codificada por ADN mitocondrial, mientras que el resto conocido surgen del ADN nuclear.

Esta característica, que en cualquier otro momento podría haber supuesto nada más que una mera curiosidad, resulta especialmente interesante cuando se recupera otro artículo publicado en noviembre del año pasado que plantea que la obesidad infantil es el resultado evolutivo de una cada vez más sedentaria población materna.

No conocía el artículo en cuestión. Me enteré de él por Twitter, gracias a Centinel.

En resumen, lo que Edward Archer propone es que la evolución en el entorno social ha hecho que la relación entre recurso y gasto energético se desequilibre, de forma que una vida cada vez más inactiva sumado a un aumento de la adiposidad, hace que se reduzca la competición de la demanda energética entre la madre y el feto, lo que incrementa la disponibilidad de sustrato energético en el espacio intrauterino. Este incremento causa un aumento en la producción de insulina y en la adiposidad, que se perpetúa progresivamente cuando, gracias a la cesárea, se maximiza la supervivencia tanto de madres obesas, inactivas y metabólicamente comprometidas como de sus hijos de tamaño aumentado.

Aquí el artículo: The Childhood Obesity Epidemic as a Result of Nongenetic Evolution: The Maternal Resources Hypothesis.

He decir que personalmente me parece un poco sacada de manga, pero como hipótesis es perfectamente válida y tiene mucho que ver con el tema del artículo de hoy, ya que el ADN mitocondrial (responsable de la síntesis de MOTS-c) se hereda exclusivamente de la madre.

Toma castaña.

El artículo del grupo liderado por Pinchas Cohen representa un avance significativo en la identificación de nuevos tratamientos para enfermedades asociadas con las alteraciones metabólicas surgidas de una dieta pobre o el simple proceso de envejecimiento. Hasta ahora, la mayoría de experimentos sobre MOTS-c se han perpetrado en ratones, pero el mecanismo molecular por el que se rige su síntesis y acción existe en todos los mamíferos, incluidos los humanos. Así pues, no se descarta que comiencen los ensayos clínicos dentro de poco.

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Referencia:

Lee et al. The Mitochondrial-Derived Peptide MOTS-c Promotes Metabolic Homeostasis and Reduces Obesity and Insulin Resistance. Cell Metabol, 2015; 21:443-454.