Serotonina y depresión: no es tan simple

Guste más o guste menos, el tratamiento farmacológico para los problemas mentales es en muchos casos imprescindible. Sobra decir que no son la solución por sí mismos, ya que para superar, por ejemplo, una depresión, la psicoterapia es tan o más importante.

Sin embargo, a veces es necesario un empujón para subir el primer escalón.

Cuando se trata del cerebro, pocas cosas se pueden explicar en términos de blanco o negro. Demasiadas interacciones y matices como para no considerar el valor multifuncional de las células y sistemas. Para comprender y estudiar algo tan complejo como la conducta es necesario tener en cuenta el nivel de complejidad que añade cada nivel funcional.

A pesar de ello, importantes aproximaciones pecan, en mi opinión, de cierto reduccionismo.

Un ejemplo claro es el caso de la farmacoterapia para la depresión, que antes comentaba.

Se sabe que varios sistemas de neurotransmisión están implicados en el trastorno depresivo. Uno de los principales es el sistema serotoninérgico, el cuál se ha demostrado que está menos activado en la depresión 1. Así pues, la estrategia favorita ha sido siempre el tratamiento con fármacos que aumenten la actividad de este neurotransmisor 2.

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En la función normal, existe una coherencia entre la síntesis de serotonina y los receptores de la misma, lo que permite una señalización regular. En la depresión aparece una discrepancia neurotransmisor (menos)/receptor, lo que desestabiliza la señalización e inicia la aparición de síntomas. El tratamiento con antidepresivos suple la falta de serotonina y restaura esa coherencia.

Obviamente, la teoría detrás del mecanismo de acción de estos compuestos es mucho más complicada, pero la idea fundamental en la que se basan es simple: «menos serotonina = malo; más serotonina = bueno».

Un trabajo publicado recientemente en la revista Cell Reports intenta acabar con esta visión simplificada de cómo la serotonina funciona en la depresión. Lo firman investigadores del Centro Médico de la Universidad de Columbia y en él se describe cómo regiones vecinas del cerebro que sintentizan este neurotransmisor ejercen un efecto distinto en la conducta. Incluso opuesto en ocasiones.

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Fuente: Wikipedia

Se sabe que la región principal en la que se encuentran las neuronas serotoninérgicas es el (los) núcleo(s) del rafe (en verde, en la imagen).

Esta zona se divide en núcleo dorsal y el núcleo medial. Y de ambos surge casi la totalidad de proyecciones de serotonina hacia las distintas áreas implicadas en diferentes conductas.

El objetivo del trabajo era explorar en detalle cómo se comportan estos núcleos y estudiar su relación con la depresión y la ansiedad. Para ello, el equipo acudió a la farmacogenética. Mediante esta técnica pudieron controlar la actividad de las neuronas serotoninérgicas de ambos núcleos en ratones normales y en un modelo de depresión/ansiedad.

La conducta de los ratones se evaluó mediante paradigmas conductuales como el laberinto elevado en cruz o el test de nado forzado 3. La actividad serotoninérgica se midió mediante microdiálisis e inmunohistoquímica.

Al analizar los resultados, los investigadores comprobaron algo sorprendente. Siguiendo la hipótesis inicial, lo que esperaban era que una menor actividad serotoninérgica estuviera detrás de la respuesta emocional característica de la ansiedad y la depresión. Sin embargo, encontraron un doble patrón.

Por un lado, observaron que la conducta ansiosa estaba dirigida por la hiperactividad del núcleo medial del rafe. Por otro lado, que la actividad reducida del núcleo dorsal gobernaba la conducta depresiva. Además, que esta conducta mejoraba cuando se reducía la actividad del núcleo medial.

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Rojo: actividad elevada. Azul: actividad reducida.

La conclusión extraída de los datos es que la conducta depresiva es producto de un desequilibrio en la actividad de estas dos áreas.

Según los investigadores, sus resultados dan una explicación a porqué, por ejemplo, la misma medicación puede resultar efectiva tanto para síntomas depresivos como de ansiedad. Esto abre la puerta al diseño de fármacos que se centren fundamentalmente en un centro u otro, según los síntomas que se presenten.

Sin embargo, como decía al principio, creo que no sería una decisión adecuada ponerse únicamente en manos de la farmacoterapia a la hora de tratar sintomatología de este tipo. Una estrategia conjunta suele ser la mejor opción a largo plazo, ya que si se atacan los síntomas, pero no se desarrollan las estrategias para hacer frente a la fuente de los mismos, la posibilidad de recaer es mucho mayor.

 

Referencia

Ansorge MS, et al. Activity of Raphe Serotonergic Neurons Controls Emotional Behaviors. Cell Reports, 2015; doi:10.1016/j.celrep.2015.10.061

La pastilla adelgazante española

El título de la entrada de hoy parafrasea el tuit de @centinel5051, que enlazaba el artículo que vengo a tratar hoy.

Investigadores del CNIO (Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas) han desarrollado un fármaco que logra, tanto en ratones como en primates no humanos, reducir la obesidad y mejorar el perfil de síndrome metabólico de manera estable, reversible y sin la aparición de efectos adversos incluso a largo plazo.

El trabajo, publicado en Cell Metabolism, compila una buena serie de experimentos en los que se pone a prueba la efectividad de dos inhibidores de PI3K, una familia de enzimas responsable de la formación de fosfatidilinositol (3,4,5) trifosfato (o PIP3).

Hasta ahora, diversas líneas de investigación han relacionado la actividad de las PI3K en procesos vinculados al envejecimiento, la regulación energética, la salud cardiovascular o la respuesta inmunológica 1, con beneficios para la salud hallados principalmente tras la reducción en la actividad de estas enzimas.

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Esquema del papel de PI3K y PI3Ki. Arriba, PI3K fosforila PIP2 para formar PIP3 y dar comienzo a una cascada de señalización a través de la Akt, la cual fomenta marcadores de crecimiento tumoral como mTOR y NK-kB e inhibe, entre otras, enzimas implicadas en la regulación energética, como GSK3b. Abajo, la administración de CNIO-PI3Ki inhibe la actividad de PI3K, lo que evita la creación de PIP3, la consiguiente reducción de Akt y así, la disminución en la actividad de mTOR y NF-kB y la estimulación de Fox01 y GSK3b.

Este fue el punto de partida desde el que se adentraron los investigadores del CNIO a estudiar si estos efectos sobre la salud se obtienen también tras la inhibición farmacológica de PI3K. Esto resulta especialmente relevante si se pretende plantear la aplicabilidad clínica de un compuesto.

El trabajo se realizó en varias fases. En un primer momento, se asignó aleatoriamente un tratamiento con vehículo o uno de dos inhibidores, CNIO-PI3Ki o GDC-0941, a dos grupos de ratones: control, bajo una dieta estándar, y ratones con obesidad inducida por dieta alta en grasas (44% más de peso).

Los resultados son, sencillamente, espectaculares.

Tras una sola administración por vía intragástrica se logró un aumento en marcadores de termogénesis en tejido adiposo marrón (a.k.a. «aumento de metabolismo») y una reducción de la glucosa en sangre en ayunas hasta niveles normales. Estos efectos se produjeron a partir de una hora post administración intragástrica y un pico de actividad máxima las 6 y 2 horas, respectivamente. No se observó ninguna diferencia entre ratones 24 horas después de la administración en ninguna de las dos variables, lo que indica una eliminación del compuesto del organismo.

Una segunda fase fue el tratamiento a corto plazo. Durante diez días se administró diariamente CNIO-PI3Ki por vía intragástrica. Al final de este periodo se observó una disminución de la obesidad (reducción de tejido adiposo) hasta un nivel similar al de ratones control,  en los cuales no se observó ninguna consecuencia por la administración del inhibidor.

Es interesante señalar que esta reducción se produjo a pesar de no ocurrir cambios en la cantidad ni calidad de las dietas (estándar vs. alta en grasas).

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Reducción de peso y tejido adiposo tras el tratamiento con CNIO-PI3Ki. A) Diagrama con el programa de administración; B) Media de ingesta durante los días de tratamiento; C) Cambio en el peso corporal relativo al día 0, durante (izq.) y el último día de tratamiento (dcha.); D) Niveles de glucosa en sangre al final del tratamiento (Fuente: Ortega-Molina et al., 2015)

Otro de los aspectos importantes que se investigaron en este trabajo fue la acumulación de grasa visceral y hepática. Como en el resto de variables, el tratamiento con CNIO-PI3Ki redujo significativamente los niveles de esteatosis y adiposidad visceral con respecto a los ratones tratados con vehículo.

La tercera fase fue una repetición de la anterior, modificando la forma de administración  y la duración del tratamiento. En esta ocasión, se disolvió el inhibidor en la bebida de los animales a una concentración similar a la dosis administrada anteriormente por vía intragástrica.

No hubo signos de hepatotoxicidad a los dos meses y medio de finalizar el tratamiento. Por su parte, la pérdida de peso se estabilizó a los cincuenta días de tratamiento en un 20% menos con respecto a los ratones que sólo bebían agua, habiéndose alcanzado de forma progresiva y a ritmo constante.

Como en el experimento de corta duración, no hubo cambios en la cantidad de comida ingerida diariamente por los ratones, ni tampoco, como en el estudio anterior, pérdida de masa magra.

Reducción de la obesidad tras tratamiento a largo plazo. Representación gráfica del peso corporal durante los dos meses y medio que duró el tratamiento (izq.) y el peso corporal al final del tratamiento (dcha.) (Fuente: et al., 2015)

Reducción de la obesidad tras tratamiento a largo plazo. Representación gráfica del peso corporal durante los dos meses y medio que duró el tratamiento (izq.) y el peso corporal al final del tratamiento (dcha.) (Fuente: Ortega-Molina et al., 2015)

Otras mejoras en marcadores de salud se observaron en los ratones obesos bajo tratamiento. En concreto, se produjo una reducción en los niveles de leptina, triglicéridos, colesterol e IL-6, un marcador de respuesta inflamatoria.

Estos resultados son significativos ya de por sí. Pero por si fuera poco, todavía hay más.

Hasta ahora, los experimentos implicaban ratones normales, cuya diferencia de peso viene dada por una dieta diferente. Sin embargo, cuando se replicó en ratones genéticamente carentes de leptina, se obtuvo un resultado similar. Es importante señalar esto porque la obesidad desarrollada en este modelo deriva de la sobreingesta, no del tipo de dieta que se sigue.

Pero quizá lo más relevante de este trabajo sea que todos estos efectos ocurren también en primates no humanos. Igual que en los ratones mutantes y los sometidos a una dieta hipercalórica, el tratamiento a largo plazo con dosis baja de CNIO-PI3Ki redujo la obesidad gracias a la pérdida de grasa y se mejoraron los marcadores de síndrome metabólico (adiposidad, glucemia, sensibilidad a la insulina, salud cardiovascular). Ni durante el tratamiento, ni a las doce semanas de su finalización, se observó síntoma alguno de toxicidad o disconfort en la conducta de los sujetos con el inhibidor.

Otro aspecto positivo a tener en cuenta es la reversibilidad de los efectos. Aunque pueda parecer que no es así y lo que se busque sea un resultado a largo plazo, que la ausencia de tratamiento provoque un nuevo aumento de peso y la vuelta a una bioquímica patológica es síntoma de que la medicación no está modificando el metabolismo de manera irreversible. Lo cual desde el punto de vista toxicológico es muy positivo, ya que sugiere (y en este caso, demuestra) que no existe acumulación ni toxicidad tras el uso continuado.

No es la primera vez que se trata de desarrollar un fármaco contra la obesidad. Sin embargo, parece que este cumple con todos los requisitos para, de verdad, ser un candidato con futuro para la comercialización. Funciona en primates no humanos, obtiene unos resultados estables y robustos, y no presenta efectos adversos. Todo esto con una administración oral y una dosis baja que no muestra toxicidad asociada al consumo continuado.

Estoy deseando ver por dónde sigue. Desde luego, no debería interpretarse, en mi opinión, como el hallazgo de una pastilla mágica que te hace adelgazar a pesar de que comas porquería (aunque parece que así es). En la mayoría de casos, la obesidad es consecuencia de malos hábitos alimentarios, y la educación nutricional debe ser la primera línea de fuego contra este trastorno. Sin embargo, si fuera así de fácil no estaríamos donde estamos.

La obesidad es un fenómeno complejo que en muchísimos casos no se puede afrontar únicamente con modificación de conducta. A veces es necesario algo más. Para estos casos, así como para los trastornos asociados (entre ellos, el síndrome metabólico) la posibilidad de acceder a este tipo de fármacos es muy, muy prometedora.

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Referencia:

Ortega-Molina A, et al. Pharmacological Inhibition of PI3K Reduces Adiposity and Metabolic Syndrome in Obese Mice and Rhesus Monkeys, Cell Metabolism (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2015.02.017