¿Es el locus coeruleus la zona cero del Alzheimer?

El portal EurekAlert se ha hecho eco de un artículo publicado muy recientemente que revisa el papel del Locus Coeruleus (LC) en el envejecimiento cerebral.

Firmado por Mara Mather y Carolyn Harley, el trabajo deja un poco de lado las regiones más tradicionalmente asociadas al deterioro cognitivo en esta enfermedad, como el hipotálamo, para fijarse en el LC, también relevante, aunque tradicionalmente con menor protagonismo.

Desde esta región surgen las principales conexiones noradrenérgicas. Y su actividad está relacionada con la regulación de aspectos tan relevantes como la frecuencia cardíaca, la memoria, la atención o la vigilia. De especial importancia es esta última, dado que desde hace tiempo se sabe que un patrón de sueño disruptivo es uno de los síntomas predictores más característicos del desarrollo de Alzheimer (además de otros trastornos).

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Localización del LC y principales vías aferentes.

Lo revelador del trabajo publicado por Mather y Harley es que parece demostrar que es en esta región, y no en el hipocampo, donde comienza la acumulación de la proteína tau. Y al parecer lo hace a edad temprana, ya que aunque no todas las personas con patología tau llegan a desarrollar Alzheimer, la exploración postmortem muestra signos de acumulación de esta proteína ya en adultos jóvenes.

La investigación no deja de avanzar en el campo de las enfermedades neurodegenerativas. Y no es de extrañar, ya que las predicciones indican que la incidencia de estos trastornos irá a peor en el futuro. Nuevos enfoques en la búsqueda de factores que afectan tanto a la aparición como al desarrollo de estos son totalmente necesarios. Y quizá con nuevas hipótesis y datos se pueda poner freno a tiempo.

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Enlace a la noticia original.

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Referencia:

Mather M, Harley CW. The Locus Coeruleus: Essential for Maintaining Cognitive Function and the Aging Brain. Trends Cogn Sci, 2016; 20(3): 214–226. doi:10.1016/j.tics.2016.01.001

 

Probióticos en el Síndrome de colon irritable

A través de la cuenta de Pablo Zumaquero en Twitter llego a dos revisiones sobre los probióticos en el Síndrome de colon irritable. Son temas poco frecuentes por estos lares, pero de vez en cuando no está mal variar. Y con mayor motivo cuando es material que peude resultar interesante para muchos.

Las primera publicación es un metanálisis que incluye varios estudios acerca del papel de diferentes especies de bacterias sobre diferentes síntomas de este síndorme.

Las especies revisadas fueron: Bacillus coagulans, Bifidobacteriums animalis, bifidum, breve, infantis y longum; Lactobacillus acidophilus, bulgaricus, brevis, casei, paracasei, plantarum, reuteri, rhamnosus, salivarius, suntoryeus/HY780I; Lactococcus lactis, Propionibacterium freudenreichii/ shermanii, Saccharomyces boulardii, y Streptococcus salivarius/ thermophilus.

Los principales síntomas incluídos fueron: dolor o malestar abdominal, hinchazón o distensión, frecuencia de, consistencia de, y esfuerzo durante las deposiciones, flatulencia, deposición inclompeta, urgencia y calidad de vida.

A continuación una tabla con los principales resultados extraídos del metanálisis.

Síntoma

Estudios analizados

Encuentra Mejora

Probiótico

Dolor

31

13

B. breve
B. longum
L. acidophilus
St. salivarius/ thermophilus
Hinchazón

23

5

B. breve
B. infantis
L. casei
L. plantarum
Frecuencia

16

2

B. coagulans
Consistencia

16

0

 
Flatulencia

10

8

B. breve
B. infantis
B. longum
L. acidophilus
L. bulgaricus
L. casei
L. plantarum
St. salivarius/ thermophilus
Esfuerzo

7

1

B. infantis
Urgencia

9

4

B. infantis
Caldiad de vida

12

5

B. bifidum
S. boulardii

Según los autores, la idea que deriva de este trabajo es que algunos probióticos son una opción terapéutica válida para pacientes con Síndrome de colon irritable. Señalan, no obstante, que los efectos sobre cada síntoma parecen ser específicos de la especie y subespecie de bacteria que se aplique.

También, claro está, hacen énfasis en la necesidad de futuros estudios que exploren el papel de la microbiota en el sistema inmune, dado el perfil sintomatológico de estas personas.

Por su parte, el segundo metanálisis incluye la revisión de casi 1800 pacientes y compara la puntuación de diferentes síntomas en sus respectivas escalas de severidad, entre grupos de tratamiento con probióticos y placebo.

En concreto, se las escalas que se utilizaron fueron de dolor/malestar abdominal, hinchazón, flatulencia (individuales y global); satisfacción con la regularidad y calidad de vida.

De forma similar al primer trabajo, esta revisión concluye que a partir de los datos analizados en diversos estudios, el uso de probióticos como herramienta terapéutica en el Síndrome de colon irritable puede ser beneficioso para mejorar ciertos síntomas.

Desde hace unos años, el asunto de los probióticos y la importancia de la flora intestinal en funciones más allá de la mera digestión resulta bastante prolífica en cuanto a publicaciones. Aquí mismo en el blog he rozado el tema con algunas entradas (aquí y aquí).

Como siempre que un campo experimenta un boom, hay que ser cauto. Pero es cierto que parece cada vez más incontestable la importancia de la microbiota para la (buena) salud.

En realidad, tiene sentido. Dado que nos ganan por 10 a 1, no es de extrañar que alguna influencia tengan sobre nuestro funcionamiento general. Ahora bien, qué especies, subespecies y hasta qué punto su efecto es relevante, está todavía por ser descubierto completamente.

La variedad bacteriana y las diferentes consecuencias que las diversas especies puedan provocar en el organismo hacen de este un campo tremendamente complicado de delimitar en lo que a control de variables se refiere. Toca ser paciente y tomarse las cosas con calma, sin caer en el hype, pero siendo conscientes de que es un factor a tener en cuenta cuando se piensa en aproximaciones terapéuticas. Ya sea para el colon irritable u otras afecciones, gastrointestinales o no.

El peso del padre

En el problema de la obesidad infantil, uno de los aspectos que se han revelado clave es el peso de la madre durante el embarazo 1,2. Hoy se sabe que una madre con obesidad influye en la predisposición del feto a desarrollar obesidad en el futuro.

Sin embargo, no acaba ahí toda la historia, ya que ha aparecido nueva evidencia sobre el papel del padre en esta ecuación.

En un estudio publicado recientemente en Cell Metabolism, un grupo de investigadores en Dinamarca demuestra que el semen de los hombres con obesidad y de las personas con peso normal presenta diferentes marcas epigenéticas. Para más inri, estas diferencias se encuentran principalmente en regiones del gen asociadas al control del hambre 3.

Pero antes de meternos en materia, un breve recordatorio.

La epigenética hace referencia a los factores ambientales que, sin llegar a modificar la secuencia de ADN, afectan afectan a la expresión de dicho genoma.

Uno de los puntos clave de la epigenética es que estos cambios en la expresión génica debidos al efecto del entorno son heredables. Esto quiere decir que los cambios en la expresión genética causados por factores ambientales pueden pasar de generación en generación.

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Cambios en la expresión genética producidos por factores ambientales (p.ej., tabaco) en una persona pueden ser heredados por su descendencia (Fuente: Epigenetics and Inheritance).

No todos los genes se expresan. Es más, muchos genes se expresan a demanda, estando silenciados unas veces y a tope sirope otras. Para que esto ocurra, un proceso fundamental es la metilación.

Algo que se sabe sobre la metilación es que el estado en que se encuentre en determinadas localizaciones del genoma durante el desarrollo del embrión se hereda de la vía paterna 4.

Con esto en mente, el equipo liderado por Romain Barrès se planteó si (posibles) cambios en la metilación del ADN en el esperma personas obesas podría alterar el desarrollo y posterior fenotipo de la prole.

Para responder a la cuestión, llevaron a cabo dos estudios.

En el primero se comparó el epigenoma de dos grupos: hombres obesos y hombres con peso normal. No se encontró ninguna diferencia significativa en el posicionamiento de las histonas, pero sí en la expresión de ARN no codificante y en la metilación del ADN.

El segundo estudio tuvo como protagonistas hombres sometidos a cirugía bariátrica para reducir el peso. Se tomaron muestras antes, inmediatamente al finalizar y un año después de la operación. El análisis mostró una media de más de 5.000 cambios estructurales en el esperma de estas personas. En concreto, se observó un cambio radical en la reorganización de la metilación del ADN, principalmente en regiones asociadas con la regulación del hambre.

Con sus limitaciones (una muestra significativamente reducida; veintitrés hombres en el estudio 1, seis en el estudio 2), este trabajo resulta interesante porque no muchos artículos se centran en el papel del padre en este sentido. Existen interminables recomendaciones para las mujeres, dándose a entender muchas veces que el papel del hombre se limita a la fecundación. Este artículo pone de manifiesto que también es importante la salud del hombre para reducir el riesgo del feto a la hora de desarrollar obesidad.En un intento de continuar esta línea de investigación, Barrès y su equipo estudian ahora diferencias epigenéticas en embriones no viables, fecundados a partir del esperma de hombres con diferente peso. Pero para los estudios comparativos entre estos embriones y los llevados a término queda todavía camino que recorrer.

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__Referencia:

Donkin I, et al. Obesity and Bariatric Surgery Drive Epigenetic Variation of Spermatozoa in Humans. Cell Metabol, 2015; 23:1-10. doi:10.1016/j.cmet.2015.11.004

En busca de la felicidad

Algunos la definen como una emoción en sí misma. Otros, como un estado mental que acompaña a la persona. Se ha escrito, investigado y filosofado hasta el infinito acerca de ella. Pero la realidad es que la felicidad, como la inteligencia, resulta un constructo psicológico difícil de estudiar objetivamente.

El motivo principal de porqué ocurre esto es simple: no hay dos personas iguales. Según nuestra personalidad y nuestras vivencias, tendemos a expresar y experimentar la felicidad de manera diferente. Para cada persona la felicidad puede provenir y manifestarse de múltipes formas. Así pues, cuando digo que es subjetiva, no me refiero a subjetiva en plan «¿es el rojo que veo yo igual que el rojo que ves tú?». No. Me refiero a subjetiva nivel experto.

pursuit

No obstante, desde hace varios años existen técnicas y métodos bastante fiables para medir tanto el componente emocional como cognitivo de este setnimiento 1,2. Estas técnicas han sido de gran utilidad y existe un gran consenso en la validez de su aplicación. Sin embargo, queda por resolver la ardua tarea de explicar los mecanismos neurales por los que se genera. Porque sí, como todo lo demás, la felicidad también surge del cerebro.

Por suerte, hay quien se crece ante los retos. Gracias a esto, un grupo de científicos de la Universidad de Kyoto ha rastreado la felicidad hasta su origen en el cerebro.

Para ello, el equipo liderado por Wataru Sato utilizó imagen por resonancia magnética estructural junto a una batería de cuestionarios que evaluaban (1) felicidad subjetiva, (2) la intensidad de experiencias emocionalmente positivas y negativas y (3) satisfacción y propósito en la vida.

Si te causa gozo saber que encontraron una correlación positiva entre la puntuación en los cuestionarios y el volumen de materia gris del precúneo derecho, has desactivado el logro de «experienciameta“».

precuneo

«¿Dónde está el precúneo, aquí o aquí?»

En base a los datos de los cuestionarios y los escáneres, los autores discuten que sus resultados sugieren que es esta región la responsable de mediar la felicidad subjetiva gracias a la integración que realiza de los componentes cognitivos y emocionales de este sentimiento.

Más en detalle, es interesante señalar que además de con la felicidad subjetiva, el volumen de esta región mostraba una asociación con la puntuación combinada de las escalas de satisfacción/propósito vital y de intensidad en la vivencia de experiencias positivas y negativas. Concretamente, positiva con la intensidad de emociones positivas y propósito vital y negativa con la intensidad de emociones negativas.

El análisis de regresión de las puntuaciones combinadas demostró que la puntuación en la escala de felicidad subjetiva podía ser explicada por la combinación de las puntuaciones de las otras escalas juntas. Lo que resulta especialmente interesante ya que es coherente con estudios previos y teorías de la felicidad que indican que este constructo se compone tanto de aspectos cognitivos como emocionales 3.

Hay gente a la que la explicación o el descubrimiento del mecanismo detrás de ciertas experiencias le resulta inquietante. O que, «le quita gracia» al asunto, mejor dicho. La fe, amor, el libre albedrío, la felicidad… Yo no podría estar más en desacuerdo.

Sato y su equipo se han aproximado a una pregunta tremendamente compleja desde una perspectiva neuropsicológica y han dado una respuesta concreta y objetiva a qué es la felicidad: una combinación de emociones positivas y satisfacción vital que se origina en momentos de consciencia en esta región oculta del lóbulo parietal.

Chapeau por ellos. Y gracias por aportar un granito de arena más al conocimiento del fantástico e increíble mundo del cerebro.

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Referencia:

Sato W, et al. The structural neural substrate of subjective happiness. Scientific reports, 2015; 5:16891. doi: 10.1038/srep16891

Paradoja de la obesidad: ¿qué tiene que decir la insulina?

Como enfermedad compleja que es, la obesidad cuenta con varios misterios por desvelar. Uno de los más populares es la llamada paradoja de la obesidad. Este concepto fue descrito hace poco más de una década tras observar cómo en pacientes con enfermedades crónicas la obesidad parece actuar como factor de protección.

A pesar de ir en contra del sentido común, resultados similares se han encontrado durante los años siguientes. Hasta el punto de que no pocos científicos consideran hoy en día que la obesidad no tiene por qué ser necesariamente un indicador de falta de salud. Se puede estar obeso y mantener marcadores de salud normales.

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Analisis de supervivencia de Kaplan–Meier en función del IMC en 2.066 pacientes con insuficiencia cardíaca. Rojo: IMC ≥ 30; Azul: IMC 25 – 29,9; Verde: IMC 18,5 – 24,9 (Fuente: Lavie et al., 2015)

Al mismo tiempo, no hace falta recordar que la obesidad es un factor de riesgo reptidamente demostrado para el desarrollo de trastornos cardiovasculares y multitud de enfermedades crónicas. De ahí la paradoja 1.

De todas formas, aunque no se sabe cuál es el mecanismo por el que la obesidad protege a ciertas personas, existen varias explicaciones para resolver esta discrepancia 2, 3. Por este motivo, es una cuestión que ha de discutirse, en mi opinión, siempre con cuidado y escepticismo.

Así que lo siento, pero no. No hay luz verde a la barra libre.

Por otra parte, precisamente por no ser un debate cerrado los estudios sobre el tema siguen adelante. Creo que pocos (si no nadie) se atrevería a considerar la obesidad como un factor de protección antes que de riesgo, pero todavía queda mucho por explicar.

Uno de los trabajos que intenta aportar luz a este asunto se ha publciado recientemente en la Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism por investigadores del Garvan Institute of Medical Research, en Australia.

En concreto, el equipo liderado por Jerry Greenfield, exploró la respuesta a la insulina en tejido muscular y hepático de sujetos con obesidad y cómo esta se relaciona con otros factores metabólicos.

¿Por qué centrarse en la sensibilidad a la insulina? Básicamente porque es lo que determinará que una persona desarrolle diabetes tipo 2. Si la respuesta a la insulina gestiona adecuadamente los niveles de glucosa en sangre, la función metabólica puede funcionar con normalidad. Cuando se adquiere resistencia a la insulina, en cambio, el organismo (principalmente el hígado y el músculo) se vuelve progresivamente menos eficiente en la utilización de azúcar, lo que a la larga provoca la saturación del páncreas. Y hete aquí, diabetes.

Según Greenfield, diferencias en la sensibilidad a la insulina es un criterio que podría definir adecuadamente la obesidad «metabólicamente sana».

Así pues, el equipo midió directamente durante varias horas la respuesta a la insulina de cada participante. La particularidad de la técnica que utilizaron es que esta permite observar simultáneamente la respuesta en el músculo y el hígado, algo que no se había podido realizar hasta ahora.

El primer resultado llamativo fue que a diferencia de lo que suele ocurrir, los investigadores no pudieron dividir a los participantes únicamente como «sensibles» o «resistentes» a la insulina. Al contrario, algunos sujetos que respondían bien en el tejido muscular presentaban resistencia en el hígado, y al revés.

Es más, el análisis en profundidad de los datos mostró que las personas que son sensibles a la insulina en alguno de los dos tejidos son “metabólicamente” igual de sanos que los sensibles en ambos. Concretamente, en comparación con los insulino-resistentes, estas personas presentan menor presión arterial, menos grasa abdominal profunda y menos grasa en el hígado.

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Estado de ánimo del organismo respecto a la respuesta a la insulina

La conclusión más significativa de este estudio sea que puede ser útil dejar a un lado la dicotomía «sensible/resistente» cuando se describe la relación de una persona con la insulina. Según los autores, son posibles cuatro perfiles distintos, con resultados considerablemente diferentes y esto es necesario tenerlo en cuenta a la hora de elegir la mejor estrategia de tratamiento.

Otra conclusión, menos práctica, pero no por ello menos relevante, es la demostración de que la sensibilidad a la insulina en ambos tejidos es independiente. Esto sugiere que existe más de un mecanismo de acción detrás del comportamiento de esta hormona y abre la posibilidad a rutas genéticas específicas que condicionen una u otra respuesta. Una vez más, se pone de manifiesto lo compleja y fascinante que resulta la fisiología humana.

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Referencia:

Chen DL, et al. Phenotypic Characterization of Insulin-Resistant and Insulin-Sensitive Obesity. JCEM, 2015; doi: http://dx.doi.org/10.1210/jc.2015-2712

¿Qué hace tan diferente al HIIT?

Desde hace varios años, el Entrenamiento a Intervalos de Alta Intensidad (High-Intensity Interval Training, o HIIT, en inglés) ha demostrado ser uno de los modos de entrenamiento más eficaz para la mejora física en multitud de variables, desde marcadores lipídicos y pérdida de grasa al aumento de la fuerza, resistencia y reducción de riesgo cardiovascular 1,2.

Para quien no esté familiarizado con el HIIT, se trata de un protocolo de entrenamiento que, como su nombre indica, consiste en intervalos cortos (normalmente, unos 30 segundos) de alta intensidad, seguidos por peridos de actividad más relajada. Lo que hace este sistema más eficiente cuando se compara con los entrenamientos clásicos de fuerza y resistencia, es que los beneficios del HIIT se observan con sesiones de entre 6 y 15 minutos.

Un entrenamiento típico de HIIT. Nótese que los periodos que siguen a la intensidad máxima suponen trabajo también, ya que se deben realizar bajo una intensidad del 60-70% de la capacidad.

Un entrenamiento típico de HIIT. Nótese que los periodos que siguen a la intensidad máxima suponen trabajo también, ya que se deben realizar bajo una intensidad del 60-70% de la capacidad.

Con esto en mente, la pregunta está clara: ¿cómo es esto posible? ¿Cómo puede un entrenamiento de tan poca duración, resultar tan eficaz?

La ciencia al rescate. Científicos del Instituto Karolinska en Estocolmo parecen haber dado con una explicación para la efectividad del HIIT.

En el estudio se compararon varias condiciones experimentales. Por una parte, se expuso a un grupo de deportistas aficionados (n = 10) a tres ciclos de 30 segundos de pedaleo a máxima intensidad, seguidos por cuatro minutos de descanso, para un total de 1 minuto y medio de ejercicio.

Por otra parte, se expuso a otro grupo de deportistas aficionados (n = 18), junto a un grupo de deportistas de élite (n = 14) a seis ciclos de 30 segundos de pedaleo; máxima intensidad, cuatro minutos de descanso (tres minutos de ejercicio total).

Además, se registró a otro grupo de corredores amateur (n = 8) tras una prueba de carrera continua.

Se realizó una biopsia muscular a cada participante 24 horas después de su respectiva actividad.

El análisis de los resultados mostró que el entrenamiento HIIT aumenta la capacidad de las células musculares para llevar a cabo su función. En concreto, aumenta la producción mitocondrial. La mitocondría es el orgánulo que produce la energía en las células. Al aumentar la capacidad energética de las células, estas pueden realizar su tarea de forma más eficiente por un tiempo más prolongado.

Ahora, la explicación técnica.


AVISO DE SPOILER: LAS PRÓXIMAS LÍNEAS CONTIENEN ALTAS DOSIS DE NERDISMO.

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Las muestras de tejido muscular tomadas a los participantes mostraron que el HIIT provoca una fragmentación de los receptores de ryanodina 1 (RyR1) en el retículo endoplásmico (RE) de las células en el músculo esquelético. Esta respuesta genera un cambio duradero (más de 24 horas) en la gestión del calcio, y resulta un indicador excelente de adaptación celular. Particularmente a través de la potenciación de la biogénsis mitocondrial.

Receptor de Ryanodina tipo 1 (Fuente: Protein Data Bank Europe)

Es decir, el HIIT aumenta la degradación del RyR1, uno de los principales tipos de canal que controlan la entrada y salida de calcio de la célula. Esto provoca una reorganización en la gestión de ese calcio, motiva un proceso de adaptación protagonizado por la generación de nuevas mitocondrias.

El HIIT provocó además cambios significativos en la expresión de genes asociados al entrenamiento de resistencia, como el SOD2 3 y la catalasa 4, implicados en la cadena de transporte de electrones y limpia la mitocondria de Especies Reactivas de Oxígeno (ROS, en inglés). Uno de los principales responsables del daño por estrés oxidativo.


Curiosamente, los investigadores no encontraron tales cambios en los atletas de élite ni en los corredores de larga distancia. Esto sugiere que los beneficios del HIIT son una respuesta adaptativa que los organismos acostumbrados a tareas altamente exigentes tienen ya implementada, por así decir.

Otro de los resultados llamativos del estudio de Place y colaboradores tiene que ver con el papel de los antioxidantes en la ejecución y mejora del estado físico a partir del entrenamiento.

Lo que observaron los investigadores fue que la adición de antioxidantes (en concreto vitamina C y E), eliminan este efecto sobre los canales de calcio. Esto causa un debilitamiento en la respuesta muscular al entrenamiento HIIT/resistencia y explica por qué, por ejemplo, el HIIT no tiene un efecto tan importante en atletas de élite, quienes, como antes comentaba, han desarrollado un sistema antioxidativo más eficiente 5, 6.

Conclusión: El HIIT ha demostrado sin lugar a dudas que su práctica promueve una serie de importantes beneficios en, hasta donde yo sé, todas las poblaciones que se han estudiado: niños, jóvenes adultos activos e inactivos, adultos mayores, etc. Sin embargo, este efecto no es lineal, dado que cuanto mejor entrenado se esté, menor será la ganancia derivada de este entrenamiento. Esto se debe a su mecanismo de acción. El efecto positivo del HIIT proviene de una adaptación a la rotura de canales de calcio que se manifiesta de dos formas: una, la producción de nuevas mitocondrias; y dos, un aumento de la expresión de genes implicados en la eliminación de radicales libres, lo que confiere un efecto protector a dichas mitocondrias. Por esta misma razón, el HIIT no parece funcionar en atletas de élite ni corredores de larga distancia, dado que ambos han desarrollado, gracias al entrenamiento continuo, una respuesta oxidativa más eficiente. Y explica también por esto mismo por qué el uso de antioxidantes dificulta la mejora por el entrenamiento 7.

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Referencia:

Place N, et al. Ryanodine receptor fragmentation and sarcoplasmic reticulum Ca2+ leak  after one session of high-intensity interval exercise. PNAS, 2015; doi: 10.1073/pnas.1507176112