Eje intestino-cerebro (II)

En la entrada previa traje parte del trabajo de revisión de Hooks et al. acerca de las limitaciones y aspectos metodológicos más controvertidos del estudio del EIC. Los autores diferenciaban dos grandes categorías. La primera, los métodos de estudio más populares, fue el tema de la anterior entrega. La segunda, en la que me centro hoy, concierne la conducta y la estadística. Boy oh boy.

La conducta y las diferencias de perfil hormonal son los temas de interés principal de los veinticinco artículos más citados sobre el EIC. Si se analizan en conjunto, se puede extraer fundamentalmente cinco focos de atención:

  1. Eje neuroendocrino de la respuesta de estrés. Aproximadamente la mitad de los Top 25 exploran la activación del eje neuroendocrino en la respuesta al estrés, la consecuente producción de glucocorticoides y la relación con otras variables biológicas y conductuales 1,2,3.
  2. Afecto-emoción: ansiedad. Aproximadamente la mitad de los Top 25 se centran en la ansiedad como variable de observación 4,5.
  3. Alteraciones del afecto: depresión. Aproximadamente un cuarto se centra en el estudio de la depresión y su relación con el EIC (REFS). Curiosamente, es sobre la relación entre la depresión y el EIC donde la evidencia parece más sólida 6,7.
  4. Trastornos del desarrollo/Espectro autista. Dos artículos del Top 25 investigan la relación entre la microbiota intestinal y el autismo, en modelos animales 8,9.
  5. Cognición. Seis artículos de entre los más citados sobre el EIC estudian algún tipo de cognición 10,11.

Es especialmente importante mencionar que la mayoría de estos Top 25 no aportan justificación suficiente para el uso de una u otra metodología a la hora de poner a prueba sus hipótesis. Ocasionalmente afrontan los potenciales factores de confusión que podrían comprometer la interpretación de los resultados y limitan la generalización de los hallazgos. Y esto parece la norma tanto para las pruebas bioquímicas como conductuales, ya que en pocas ocasiones se discute la idoneidad de los paradigmas utilizados. El argumento más extendido suele ser la referencia a trabajos previos en que se utiliza tal o cual técnica. Lo que en absoluto es garantía de nada. Y en particular cuando se trata de estudios preclínicos. Un ejemplo es la memoria. Existen diferentes tipos de memoria y diferenets paradigmas para estudiarla, siendo unos más eficientes que otros. Así pues, si la hipótesis que se plantea tiene como centro la memoria espacial, es mucho más adecuado (en mi humilde opinión) utilizar un test como el laberinto de Morris que el reconocimiento de objeto, por más común que sea este último.

Sin embargo, quizá el aspecto más importante a tener en cuenta desde el punto de vista metodológico es la translacionalidad. Es decir, la capacidad de extrapolar los resultados obtenidos en modelos animales a humanos. Cuando se estudia la conducta, esto es algo que ha de determinarse y tenerse en cuenta con cuidado. Desafortunadamente, en el campo de estudio del EIC la translacionalidad parece obviarse más de lo que se debería.

Por último, los autores de esta revisión llaman la atención sobre la estadística utilizada para analizar los datos en la mayoría de estos artículos. Las dos pruebas más comunes son el ANOVA de un factor y la prueba t de Student, incluso en diseños en que se introducen más de una variable independiente (en cuyo caso habría que utilizar un ANOVA de dos o tres factores). En el contexto de la investigación biomédica es poco frecuente encontrar resultados que se deban únicamente a un factor o variable. En el estudio del EIC, por ejemplo, cuando se estudia el estrés, ya son como mínimo dos factores que se han de analizar de forma independiente primero (estrés, microbiota), además de su posible interacción después.

A parte, no sólo en este Top 25, sino en otras muchas publicaciones, el uso que se hace de las pruebas estadísticas deja bastante que desear; interacciones que no se siguen de un análisis post hoc, pruebas post hoc sin existir una interacción significativa, pruebas post hoc inadecuadas para el diseño que se ha planteado, falta de correcciones, falta de información sobre el tamaño del efecto… Más aún, algunos artículos utilizan los resultados negativos como un argumento a favor. Por ejemplo, que la falta de resultados significativos tras una intervención sobre la microbiota es un argumento a favor del potencial efecto de la misma 12. Pero este es un tema diferente y que sin duda afecta a más campos que el EIC.

En resumen, los problemas que acucian a la investigación del EIC se pueden agrupar en los siguientes:

  • Afirmaciones sobre causalidad y determinismo.
  • Afirmaciones sobre los beneficios que la evolución de la microbiota ha significado para el el estado del cerebro.
  • Afirmaciones sobre la evolución paralela y simbiótica en el desarrollo y los periodos críticos.
  • Problemas con los probióticos.
  • Problemas con la comunicación de la ciencia.

Para mí no cabe duda de que en los próximos años el estudio del EIC aportará resultados e información con potencial para cambiar totalmente lo que se conoce acerca del comportamiento… Pero también creo que antes de que eso ocurra habrá mucho que trillar. La clave, como en tantas otras ocasiones, es contar con buenos diseños, buenas preguntas y procesos de análisis adecuados para minimizar el riesgo de publicar artículos poco rigurosos.

Pero esto es solo una opinión, vaya.

 

 

Eje intestino-cerebro (I)

En los últimos 10, 15 años se ha presenciado un incremento reseñable en el número de estudios centrados en el eje intestino-cerebro (EIC). Me extrañaría alguien que esté leyendo esto y no lo haya oído nombrar, al menos.

En cualquier caso, como generalmente conviene empezar con un contexto concreto, recordaré que el EIC es «la conexión, directa e indirecta, entre el sistema nervioso central y el conjunto de microbios (bacterias) que pueblan el tracto digestivo (microbiota) y que considera los efectos que la actividad de uno ejerce sobre el otro.»  ̶  Esto entre comillas y en cursiva no es una cita, es mi propia definición. Por tanto, podéis criticarla.

Numerosos trabajos demuestran la importancia de la microbiota en problemas como la obesidad 1, la diabetes 2, la colitis ulcerosa y el síndrome del intestino irritable 3 y muchas otras patologías asociadas al metabolismo energético y la alimentación. Sin embargo, hasta cierto punto esto es poco sorprendente. Al fin y al cabo, alimentación e intestino son conceptos intrínsecamente relacionados.

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(Imagen del The New Yorker. El pie de foto es propio)

Lo que levanta más curiosidad es saber que estudios preclínicos demuestran que esa misma flora bacteriana es crítica para el desarrollo del sistema nervioso central y ciertas conductas complejas 4. Así como que existe una relación directa entre la salud de la microbiota y la depresión 5, la ansiedad 6, o la esquizofrenia 7. Esta conexión entre las tripas y el cerebro no es tan intuitiva y mucha gente se sorprende (cuando no te miran con cara de que les estás vacilando). Sin embargo, a pesar de lo extraño que pueda parecer, resulta igualmente importante cuando se abordan cuestiones de salud en general y de salud mental en concreto.

A pesar de que este campo ha estallado recientemente, la cantidad de información acumulada es digna de mención. Así pues, hoy se sabe que los mecanismos fundamentales por los que se establece la conexión intestino-cerebro son especialmente dos: neuroendocrino y neuroinmune, a través de dos rutas de comunicación principales: el nervio vago y la circulación sistémica.

Pero bueno, hablar de microbiota en general es como no hablar de nada. No sólo porque existe una increíble variabilidad y variedad entre especies, géneros, cepas… sino porque parece que los números no son tan dramáticos como se ha comunicado. Los primeros estudios informaban de una relación de 10:1 entre células bacterianas y “humanas” (por cada célula humana, 10 microbios) 8. Y afirmaban que sólo las bacterias que se hayan en el tracto digestivo representan entre 1 y 1,5 kgs del peso corporal. Estudios más recientes 9,10 han demostrado que eso no es así; que la relación está más cerca del 1:1, o 1:2, y que el peso de las bacterias totales en el cuerpo es de 200 gr. aproximadamente, en una persona de 70 kgs.

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Distribución del número y peso de distintos tipos de células en el cuerpo (Fuente: Sender et al., 2013)

Pero esta cantidad es, como decía, increíblemente variada. No obstante, en lo que respecta a la microbiota intestinal, son tres los filos más importantes: Firmicutes (65% de la población), Bacteriodetes (23% de la población) y Actinobacteria (5% de la población); el 7% restante lo completan microbios de más de 127 géneros distintos. Aunque, de nuevo, esta relación puede cambiar no sólo en función de los hábitos de vida, sino en la misma persona con el paso del tiempo.

Cambios en la microbiota con el paso del tiempo (Fuente: Ottman et al., 2012)

Se ha demostrado que estos bichitos son capaces de alterar los niveles de neurotransmisores, bien mediante la producción directa o a través de la regulación de precursores. Resulta sorprendente que más del 90% de la serotonina del cuerpo se genera en el intestino. También que, por ejemplo, las Bifidobacterium infantis pueden elevar el nivel de triptófano (precursor de la serotonina) en plasma, lo que influye en niveles de serotonina a nivel cerebral 11.  Por su parte, otras como la Bifidobacterium spp. o algunas Lactobacillus pueden producir GABA, acetilcolina y dopamina 12. No está claro que estos neurotransmisores puedan cruzar la barrera hematoencefálica y alcanzar el cerebro, pero también existen receptores de estas moléculas en tejidos periféricos, con sus respectivas funciones.

Uno de los productos principales del metabolismo bacteriano son los ácidos grasos de cadena corta (SCFAs, por sus siglas en inglés). Estas moléculas (también de moda) están implicadas en la homeostasis y el metabolismo energético, y pueden modular las funciones del tejido adiposo, hepático y musculoesquelético 13.

La investigación del EIC es un campo de rápido crecimiento. Presenta importantes implicaciones para comprender cómo funcionan el cerebro y la conducta humanas.

Básicamente, la investigación se basa en manipular las bacterias del intestino para desvelar conexiones entre estas y la función cerebral normal (cognición, emoción, aprendizaje…) o patológica (ansiedad y depresión, autismo, adicción…).

Se han emitido múltiples afirmaciones acerca de la naturaleza causal de la relación entre la microbiota y la conducta humana. Desvelando estas relaciones, la investigación del EIC pretende aportar nuevas explicaciones sobre la salud mental, así como sobre potenciales vías de tratamiento.

Hasta ahora, no ha habido mucho examen a los métodos utilizados en este campo de investigación. Y cuando lo ha habido, se ha limitado principalmente a reiterar lo recogido en la vasta cantidad de revisiones sobre el tema. Esto ha propiciado un entorno en el que la mayoría de las personas, tanto académicas como no, ha aceptado de forma abierta y con ausencia de crítica los descubrimientos en este campo. Tanto los medios de comunicación globales como los medios especializados se centran en el potencial de la intervención dietética en la salud mental, asumiendo relaciones causales entre una y otra, cuando en la mayoría de las ocasiones no necesariamente se da el caso.

En su revisión «Microbiota-Gut-Brain research: a critical analysis», Hooks, Konsman y O’Malley abordan esta problemática y examinan, de forma crítica y rigurosa, los distintos métodos utilizados en las principales investigaciones sobre el EIC, así como la validez de los argumentos utilizados para concluir causalidad en las relaciones descubiertas en estos trabajos. Por ejemplo, estos autores llaman la atención acerca de que los neurotransmisores producidos por las bacterias en el intestino carecen de las características necesarias para ser designados como tales 14.

En concreto, estos autores se centraron en analizar dos categorías: (1) métodos de análisis de microbioma y (2) pruebas conductuales y estadística.

Con respecto al primer punto, los autores hacen hincapié en que la abundancia relativa y la diversidad de la microbiota puede variar de forma considerable entre personas. La dificultad que esto representa a la hora de interpretar diversas y complejas secuencias de datos hace que la inmensa mayoría de estudios sean de asociación. La correlación a estos niveles puede aportar información muy interesante, sobre todo a la hora de plantear hipótesis, pero no se puede establecer una causalidad entre la abundancia de determinada cepa y estados patológicos mediante este tipo de estudios.

Otra cuestión a tener en cuenta es que las muestras a partir de las que se estudia la microbiota en estos trabajos es materia fecal. Si ciertamente contiene microbios, es lícito cuestionar hasta qué punto representan la realidad de la flora intestinal.

De los 25 artículos más citados sobre el EIC se puede extraer cuatro grandes categorías de métodos de análisis.

  1. Comparación del comportamiento de roedores convencionales con el de roedores libres de gérmenes (Germ Free, GF) o libres de patógenos específicos (Specific Pathogen Free, SPF). Este método se utiliza en estudios en los que se realiza un transplante de microbiota de roedor convencional a uno GF o SPF y se observa si la conducta cambia 15.
  2. Estudios de roedores convencionales tratados con antibióticos. En estos estudios muchas veces se compara el comportamiento de ratones estándar antes y después de la administración de antibióticos. O entre dos grupos, uno con y uno sin antibióticos. También se utiliza este método para examinar la influencia de la recolonización posterior 16.
  3. Estudios en el que se administra proe/probióticos o placebo a la muestra (humanos o animales). Aquí, los más populares son los Bifidobacterium sp. y los Lactobacillus sp. No obstante, es importante mencionar que muchos de estos trabajos no son estudios de microbiota per se, dado que no incluyen un análisis posterior de esta.
  4. Estudios estándar de microbiota en que se evalúa las manipulaciones experimentales de la flora bacteriana. Muchos de los estudios de este tipo utilizan técnicas antiguas, lo cual limita todavía más la claridad de la interpretación de los datos.

A pesar de los avances en la tecnología de análisis, parece que la investigación en microbiota (y en concreto la investigación del EIC) continua con un claro problema de causalidad. Sin embargo, como otras veces se ha demostrado, «cuando el río suena, agua lleva». Y eso es independiente del hype del tema. No olvidemos que este campo es relativamente nuevo, por lo que no sólo hay que ser paciente con la tecnología, sino también con el desarrollo de conceptos, ideas y diseños capaces de contemplar la complejidad de la relación entre las bacterias intestinales y el cerebro.

Hasta aquí hoy. En la próxima entrega me centraré en el segundo punto mencionado antes: la conducta y la estadística.

La fosfatasa quemagrasa

Gracias al tuit de @GodblessNutri me enteré de la publicación de un artículo muy, muy interesante: «A Hypothalamic Phosphatase Switch Coordinates Energy Expenditure with Feeding». El título ya invita, ¿que no?

Publicado en Cell Metabolism a principios de agosto, apenas ocho meses tras su envío para publicación, el trabajo liderado por Garron Todd y Tony Tigains, de la Universidad de Monash en Australia describe un mecanismo por el cual la grasa beige se transforma en parda tras la ingesta, pero en blanca tras el ayuno. Este equilibrio entre gasto y almacenamiento de energía parece estar provocado por la acción de una fosfatasa, que activa y desactiva el receptor de insulina en las neuronas orexígenas y anorexígenas del hipotálamo mediante, parece ser, la participación del sistema glucocorticoide.

Pero vayamos por partes.

Existen tres tipos de tejido adiposo: blanco, beige y pardo (o marrón). El tejido adiposo blanco es lo que generalmente conocemos como grasa. Es el tejido que almacena energía debajo de la piel en forma de triglicéridos y, en muchos casos, alrededor de los órganos internos. Es la grasa relacionada con el riesgo de obesidad y enfermedad cardiovascular.

El tejido adiposo marrón emite calor. Es el de la termorregulación. El que se activa con el frío. Ante la necesidad de aumentar la temperatura, esta grasa se activa y genera calor. En adultos es prácticamente inexistente y su función es muy limitada hoy en día. Dado el control que tenemos sobre nuestro entorno, no necesitamos que este sistema sea prioritario. Hoy tiramos de abrigo.

El tejido adiposo beige es interesante. Se genera a partir de la grasa blanca por activación del sistema nervioso simpático 1. Esto es tremendamente llamativo, ya que sugiere que según las circunstancias, el tejido adiposo beige se puede comportar como la grasa parda, generando energía; o quedarse más cerca de su origen y comportarse como la grasa blanca, almacenando energía 2.

¿Hasta aquí bien? Vale, sigamos.

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El balance energético es lo que determina que una persona pierda o gane peso. Después entran diversos factores en la ecuación para hacer esto más o menos eficiente, más o menos saludable. Pero es un principio aceptado. No obstante, algo que se debe tener en cuenta y mucha gente no entiende es que no existe un peso ideal. El organismo no entiende de pesos ni números. Entiende de salud. Entiende mantener al cuerpo en un rango en el que las funciones vitales no se ven comprometidas y en el que el rendimiento se vea garantizado. Este rango es lo que se conoce como set point.

Aunque existe cierta discrepancia con respecto a la existencia del set point 3,4, aquellos que defienden su existencia afirman que, aunque no es inamovible, sí está ajustado genéticamente. Esto quiere decir que cada persona se mueve en un rango de peso con extremos a partir de los cuales resulta mucho más difícil ganar o perder. Como ejemplo personal, mi set point se sitúa entre 71 y 74 Kgs, aproximadamente.

La cuestión del rango sobre una cifra concreta tiene sentido. Dado que no todos los días uno come lo mismo, ni gasta la misma energía. El hambre es el mecanismo guardián que vela por el bienestar del set point. Si un día no se ha gastado mucha energía, el hambre posiblemente se vea reducida, o la saciedad disparada más fácilmente, de forma que la ingesta diaria sea coherente con el gasto energético. Por el contrario, si un día se está muy activo, el hambre aumenta y facilita una ingesta mayor para recuperar la energía invertida en la actividad del día.

Todo esto se sabía ya. Es más, ya se había sugerido que la actividad opuesta de las neuronas  neuronas POMC, activadas por la insulina y la leptina, y las neuronas neuronas orexígenas AgRP/NPY, activadas por la grelina, podían contribuir al mantenimiento del balance energético mediante la “marronización” del tejido adiposo blanco 5.

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En el núcleo arqueado se encuentran las neuronas orexígenas (AgRP/NPY) y anorexígenas (POMC) que, mediante la señalización de diferentes hormonas (grelina, leptina, insulina) mantienen un equilibrio en su actividad, a través del cual se regula la ingesta.

Todd y Tigains dan un paso más y aparecen con una propuesta para explicar el mecanismo por el que esto sucede, y demuestran que esta regulación funciona de manera fluctuante por la acción de la fosfatasa TCPTP, la cual inactiva el receptor de insulina en las neuronas POMC del hipotálamo.

Observaron que la actividad de esta enzima era significativamente mayor en las neuronas de ratones que habían sido expuestos a un periodo de ayuno en comparación con aquellos que habían tenido acceso a comida.

Es más demuestran que esta fluctuación ocurre únicamente durante la fase activa de los ratones. Lo que vendría siendo nuestro “de día“. A esta conclusión llegaron al comparar los resultados del grupo sometido a ayuno con aquel cuya ingesta estaba disponible, ad libitum, a partir de las 11 a.m., hora en que se fijó el inicio del ciclo de inactividad (los ratones son mamíferos nocturnos).

Otro de los hallazgos interesantes de este trabajo es la identificación de los glucocorticoides como agente activador de la TCPTP. Durante los análisis, los autores se dieron cuenta de que la concentración de coricosterona (cortisol, en humanos) estaba significativamente elevada en ratones con ayuno, pero que volvía a niveles normales tras la ingesta (fenómeno observado también en humanos). Lo que hicieron para explorar este resultado fue, por un lado, inyectar dexametasona a los animales y comprobar la actividad de la TCPTP. Por otro, administrar un antagonista de receptores glucocorticoides previo exposición al ayuno. Habían logrado demostrar que el ayuno activa la TCPTP,  por lo que si esta activación era mediada por glucocorticoides, la inhibición de estos receptores debería resultar en una ausencia de activación, a pesar del ayuno.

Y así fue. A ver si lo consigo aclarar con este esquema…

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Tras la ingesta, la corticosterona en sangre disminuye manteniendo la fosfatasa TCPTP inactiva, la insulina se adhiere a sus receptores en las POMC y AgRP/NPY y se inicia la cascada de señalización que inicia la conversión del tejido beige en tejido pardo. De esta forma, mientras se tiene energía pospandrial disponible, se gasta energía en forma de calor. Durante el ayuno, en cambio, la corticosterona libre activa la TCPTP, lo que inhibe la activación de los receptores de insulina y envía una señal al sistema nerivoso simpático para que comience a almacenar energía, no vaya a ser que el ayuno se prolongue.

Si has llegado hasta aquí, quizá te preguntes «bueno, entonces, si comer inhibe la expresión de TCPTP y fomenta la conversión de tejido beige en tejido pardo, cómo es posible que la gente que come más de lo necesario engorde?». Buena pregunta.

La primera respuesta es que la obesidad es una condición multifactorial. La segunda la indican Dodd y sus colegas al demostrar que en ratones con obesidad, el interruptor TCPTP está anulado y se mantiene activo de forma constante. De este modo la desfosforilación del receptor de insulina deja de ser cíclica, lo que impide el inicio de señal para la “marronización” del tejido beige y evita el equilibrio entre consumo y gasto de energía necesario para mantener el peso.

Si te interesa el mundo de la salud, la nutrición, etc., posiblemente hayas escuchado por ahí alguna vez eso de que la insulina es la causante de la obesidad. Bueno, al menos yo sí lo he escuchado. Y lo he visto argumentado varias veces, con más o menos rigor. Habrá que ver si este mecanismo es similar en humanos, pero no deja de ser irónico que sea la misma insulina la que, al parecer, regule la señalización que permite aumentar el gasto energético. Siempre es emocionante ser testigo de nuevos descubrimientos sobre cómo funciona el organismo. Pero sobre todo, lo que este tipo de trabajos vuelve a confirmar es que todo es mucho más complejo de lo que parece.

Nuevas herramientas para rastrear vías neuronales

Estudiar el cerebro no es sencillo. Las técnicas más avanzadas no son capaces todavía de cubrir todos los detalles de las algunas de las cuestiones más fundamentales de la actividad cerebral, como la forma en que se comunican las neuronas en los distintos circuitos. Se ha avanzado mucho y la tecnología ha permitido dar pasos de gigante a este respecto, pero esta tarea supone hoy todavía un reto metodológico importante.

Implicados en afrontar este reto, un grupo de la Universidad de Columbia ha desarrollado una herramienta viral con la que aumenta significativamente la capacidad de examinar la actividad sináptica. El procedimiento, descrito en el artículo publicado en Neuron, es una novedosa aplicación de ingeniería molecular permite crear un mapa de los circuitos celulares del cerebro.

Lo curioso del método es que se trata de una variante de la rabia. Dado que este virus afecta únicamente al sistema nervioso central, los investigadores crearon una versión modificada, inocua, pero con la capacidad todavía de transmitirse de neurona a neurona. Esto sirvió para completar mapas de conexiones gracias a que esta versión del virus deja un rastro de luz a su paso.

El trabajo de Thomas Reardon y colaboradores se basa en experimentos previos de otro grupo, el cual fue capaz de manipular el virus y controlar manualmente su curso. El problema que no se había podido resolver hasta ahora es que, aunque dirigible, esta versión del virus mataba neuronas a una velocidad demasiado rápida como para realizar un mapa de su trayectoria. Sin embargo, al desarrollar esta nueva cepa inocua, las neuronas se mantenían en buen estado hasta más de un mes, tiempo suficiente para llevar a cabo el rastreo.

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Imagen de circuito neuronal mapeado gracias a la nueva técnica. (Fuente: Reardon et al., 2016)

Estoy seguro de que otros grupos con medios suficientes no tardarán en adoptar esta técnica. Espero que la contribución al conocimiento del cerebro aumente, como ha aumentado gracias a otras metodologías, como la optogenética.

Pero además de su utilidad en ciencia básica, también supone un interesante potencial para el diseño de distribución y liberación de agentes terapéuticos. El estudio está realizado en ratones, no obstante, por lo que, de nuevo, habrá que replicarlo, llevarlo a cabo en otras especies y realizar ensayos controlados antes de pensar en su uso como herramienta en la práctica clínica.

Todo esto puede que tarde en llegar. O no llegue. De cualquier manera, hay que empezar por el principio.

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Referencia:

Reardon T, et al. Rabies virus CVS-N2c?G strain enhances retrograde synaptic transfer and neuronal viability. Neuron, 2016; doi:10.1016/j.neuron.2016.01.004

«¿Almacenar azúcar como grasa? ¡No en mi turno!» – dice G3PP

Que el consumo excesivo de azúcar* facilita la aparición de obesidad parece estar, a estas alturas, fuera de debate. Recientemente, incluso se ha achacado a este glúcido una importancia mayor que la que tiene la grasa saturada en las enfermedades cardiovasculares 1.

La lipogénesis es el proceso por el que se crean los triglicéridos. Lo que comúnmente se conoce como la grasa. Es el resultado final de un complejo proceso que une ácidos grasos y glicerol.

En este proceso, muchísimas moléculas y enzimas participan. Moléculas y enzimas no sólo implicadas en la lipogénesis, sino también en otros procesos relacionados. Por ejemplo, la regulación de la glucosa.

Uno de los productos del metabolismo de la glucosa es una molécula llamada glicerol-3-fosfato (Gro3P). Curiosamente, GroP3 es fundamental en el metabolismo lipídico. Se utiliza para la formación de triglicéridos, ya que su degradación aporta el glicerol necesario en la unión con los ácidos grasos. Así pues, es una molécula clave, dado que sirve como nexo de unión entre el metabolismo de lípidos y de glucosa.

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Estructura química de Gro3P

No obstante, el mecanismo por el que este proceso ocurre no está del todo explicado y deja cabos sueltos. El descubrimiento que han realizado el equipo de Prentki y Madiraju ata varios de estos cabos, dado que han descrito una nueva ruta metabólica de la Gro3P. En concreto, los investigadores han identificado una enzima desconocida hasta ahora en mamíferos, la Gro3P fosfatasa (G3PP), responsable de transformar la Gro3P en glicerol. Los autores han comprobado que mediante el control de los niveles de Gro3P, esta enzima regula procesos tan importantes como:

Tras su descubrimiento, se realizaron experimentos in vivo para comprobar cómo se comporta el organismo ante diferentes condiciones de G3PP.

Los resultados demostraron que la sobrexpresión de G3PP en el hígado generaba una disminución en el aumento de peso y la producción de glucosa hepática, al tiempo que incrementaban los niveles de HDL.

Comprobaron también que esta enzima se expresa en diferentes tejidos, y que su expresión varía de acuerdo al estado nutricional de estos.

Dada la posición privilegiada que Gro3P ostenta en el cruce de caminos entre el metabolismo de la glucosa y los lípidos, el control de la disponibilidad de G3PP añade un nivel clave en la regulación metabólica. Puede que resulte interesante tenerlo en cuenta como posible diana terapéutica para trastornos del metabolismo y otros, como la diabetes. Siempre y cuando, claro está, se pueda replicar este resultado y comprobar que la función que se observa en las ratas es similar en humanos.

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Referencia:

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* excepto el que se encuentra de manera natural frutas y verduras.

Renovarse o morir (betatrofina)

Entre los factores externos más influyentes en la aparición y mantenimiento de la obesidad el estrés ostenta un puesto destacado 1.

Se conocen varias formas por las que el estrés crónico facilita el aumento de la adiposidad, pero quedan todavía piezas del puzzle por colocar para poder dar una explicación completa de los mecanismos detrás de esta relación.

Ahora, investigadores de la Universidad Florida Health parecen haber dado con una de esas piezas que faltaban. Según el equipo liderado por Li-Jun Yang, el estrés crónico estimula la producción de betatrofina, una proteína que inhibe otra enzima implicada en el metabolismo de la grasa.

El metabolismo de la grasa es un proceso complejo que requiere la participación de múltiples enzimas y compuestos que ayudan a transformar los lípidos en ácidos grasos y glicerol. Una de estas enzimas es la lipasa adiposa de triglicéridos 2.

Yang y compañía realizaron experimentos en cultivo celular, primero, y en ratones después para comprobar el papel de la betatrofina en la regulación de la grasa corporal. Descubrieron que esta enzima se dispara en situaciones de estrés, particularmente en el hígado y el tejido adiposo. Esto de por sí es ya un hallazgo, dado que no se sabía hasta ahora que la betatrofina fuera una enzima que podía ser estimulada en estas circunstancias.

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Uno de los mecanismos por los que el estrés parece afectar a la obesidad es la activación de la enzima betatrofina. Cuando se estimula, como en situaciones de estrés crónico, la betatrofina inhibe una de las principales enzimas en el inicio de la lipólisis: la lipasa adiposa de triglicéridos (LAT). La responsividad de la betatrofina al estrés y su interacción con la LAT era desconocida hasta ahora.

Esta característica la sitúa de nuevo en el foco de atención. Y digo de nuevo porque esta misma enzima obtuvo mucha fama gracias a resultados alentadores en el campo de la diabetes 3. Desafortunadamente, posteriores investigaciones desinflaron el globo al comprobar que no resultaba tan eficaz como prometía 4,5.

Me resulta particularmente interesante del artículo el descubrimiento de la betatrofina como enzima responsiva al estrés, ya que esto la rescata como elemento a tener en cuenta en la lucha contra la obesidad. Sin embargo, una vez más, estos efectos deben ser confirmados en estudios clínicos antes de poder afirmar que la betatrofina resulta eficaz como diana terapéutica en la obesidad.

A este respecto me escama un poco que el artículo no haga ni una simple mención a la corticosterona (cortisol, en humanos), cuyo incremento es el principal responsable de los mecanismos por los que el estrés favorece la aparición de adiposidad 6.

Habrá que esperar para ver a dónde nos lleva esta historia.

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Referencia:

Zhang Y, et al. Angiopoietin-like protein 8 (betatrophin) is a stress-response protein that down-regulates expression of adipocyte triglyceride lipase. Biochimica et Biophysica Acta, 2016; 1861: 130–137. doi:10.1016/j.bbalip.2015.11.003

Comida, pericomida y receptores de grelina

Hace poco publiqué una entrada con una infografía sobre los factores que juegan un papel potencial en el desarrollo y mantenimiento de la obesidad. Ahí se veía que además del consumo, variables como la genética y el equilibrio hormonal son también importantes.

Una de las hormonas que más tiene que decir a este respecto es la grelina. Si la leptina era la hormona de la saciedad, la grelina es la otra cara de la moneda, dado que su función es, principalmente, iniciar la conducta de ingesta.

Ahora se sabe que no sólo tiene que ver con el hambre, sino también con conductas apetitivas, de aproximación (recolección y almacenamiento), y consumatorias (comer), relacionadas con aspectos que acompañan a la propia ingesta.

En las personas, una conducta apetitiva podría ser, por ejemplo, hacer la compra (recolección) y guardar la comida en la nevera o la despensa (almacenamiento). Por su parte, la conducta consumatoria sería hincar el diente.

La cantidad de grelina en sangre fluctua según el tiempo desde la última comida. Así, de modo similar a cómo la leptina se libera cuando la comida está presente en el organismo, los niveles de grelina caen inmediatamente después de comer. Cuando se libera, la grelina se se adhiere a sus receptores, localizados principalmente en el cerebro (central) y en el nervio vago (periférico).

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Representación burda de la relación entre la leptina y la grelina en la homeostasis del hambre

Comprender la compleja relación entre las señales de saciedad centrales y periféricas es clave a la hora de afrontar el tratamiento de la obesidad y poder ofrecer opciones terapéuticas. Y sobre ese precepto se basan las últimas investigaciones de Michael Thomas y su grupo en la Universidad Georgia State.

En su último trabajo, publicado hace poco en American Journal of Physiology, los investigadores muestran cómo la activación de los receptores cerebrales de grelina aumenta las conductas relacionada con la comida, como la recolección, almacenamiento y consumo, en un modelo de hamster siberiano.

Según el trabajo de Thomas, Ryu y Bartness, es la estimulación de los receptores de grelina centrales, y no periféricos, la clave para iniciar las conductas apetitivas y consumatorias. Es más, según los resultados de su estudio, el bloqueo de estos receptores neutraliza el efecto de la la grelina sobre estas conductas cuando se administra de forma sistémica (por ejemplo, intraperitonealmente). Y lo hace tanto a corto como a largo plazo (4 horas).

En un trabajo previo, estos autores habían demostrado que la inyección de grelina de forma sistémica estimula la conducta apetitiva en estos roedores. Pero la demostración de que es la actividad central la responsable de estos comportamientos, independientemente de la actividad periférica, es algo que no se había observado antes.

En el estudio, los investigadores inyectaron grelina en el tercer ventrículo de los hamsters y midieron cambios conductuales en recolección, almacenamiento e ingesta de comida. A parte, usaron un antagonista de los receptores de grelina para comprobar el efecto sobre estas conductas. Tras un periodo de privación de ingesta inyectaron cierta cantidad de la hormona de forma sistémica. Después examinaron la actividad neuronal en los núcleos arqueado y paraventricular del hipotálamo.

Lo que observaron fue que la acción del antagonista prevenía eficazmente el aumento de las conductas apetitivas. Lo que sugiere que estas conductas están fundamentalmente reguladas por la actividad de estos receptores en el hipotálamo, más que por la señalización periférica.

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El bloqueo de los receptores de grelina impide la cascada de señalización que da inicio a las conductas relacionadas con el hambre

Además, observaron que este bloqueo impedía la activación neuronal del núcleo paraventricular, pero no del arqueado, lo que apunta a un rol del paraventricular no sólo en la conducta apetitiva sino también en la consumatoria.

Los resultados del estudio son bastante interesantes. Sobretodo porque parecen indicar de manera bastante directa una relación entre el antagonismo de receptores cerebrales y una conducta en particular. Sin embargo, deja bastante fleco suelto.

El paper hace hincapié en la importancia de este hallazgo para limitar el sobreconsumo y así posicionarse como una posibilidad terapéutica. Pero, por ejemplo, no da mucho detalle sobre cómo afectaría este bloqueo a la conducta normal. Aunque existen algunos datos sobre el desequilibrio de esta hormona en la obesidad, su actividad en la regulación fisiológica del hambre es determinante. Sería interesante, en este sentido, saber si el bloqueo sigue un perfil dosis-respuesta o funciona a modo de umbral. Los autores dicen que las conductas quedan inhibidas hasta después de cuatro horas, aproximadamente, pero no informan si después de esas horas existe un efecto de sobrecompensación.

Por otra parte, ni que decir tiene que en los humanos, la conducta de comer se rige por más aspectos que la mera fisiología. Y no se conoce el peso de factores cefálicos y sociales sobre la influencia de la grelina a este respecto.

En fin, algunos flecos, como decía. Aunque no deja de ser un estudio interesante.

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Referencia:

Thomas MA, et al. Central ghrelin increases food foraging/hoarding that is blocked by GHSR antagonism and attenuates hypothalamic paraventricular nucleus neuronal activation. Am J Physiol, 2015; doi: 10.1152/ajpregu.00216.2015