Todos para uno: reconciliadas tres hipótesis de la esquizofrenia

Como compleja que resulta, la esquizofrenia es una enfermedad con diferentes hipótesis para su origen. No está en absoluto clara la etipatogenia del trastorno, aunque sí existe más evidencia en favor de unas u otras propuestas.

El otro día comenté alguna, y en el blog existe hace tiempo una entrada dedicada al asunto.

La cuestión de hoy es una buena noticia para los científicos con líneas en el tema, dado que un nuevo artículo publicado ayer en Nature Neuroscience parece poner en consonancia tres de las hipótesis, al parecer irreconciliables, que tratan de dar explicación a la causa del trastorno.

La primera de estas hipótesis es la teoría de la poda sináptica. La poda neuronal es un proceso de vital importancia para la salud del cerebro y su correcto desarrollo y existe evidencia a favor de un proceso de poda defectuoso detrás de la esquizofrenia 1,2.

Transcurso de la poda sináptica en sujetos normales y con esquizofrenia (Fuente: McGlashan and Woods, 2011)

Transcurso de la poda sináptica en sujetos normales y con esquizofrenia (Fuente: McGlashan and Woods, 2011)

 

Otra hipótesis plantea que la causa de la enfermedad se debe a una hiperactividad neuronal 3, principalmente en el córtex prefrontal, región íntimamente relacionada con la planificación, la toma de decisiones y la contextualización del entorno. Según esta teoría, la actividad elevada en esta región dificultaría la percepción e integración de la información de manera normal en las personas con esquizofrenia, lo que daría lugar a los clásicos síntomas positivos.

Una tercera alternativa es la llamada «hipótesis dopaminérgica» 4,5. Evidencia que apoya esta teoría se encuentra en los estudios que demuestran cómo las drogas que reducen la actividad dopaminérgica alivian parcialmente la agitación motora y otros síntomas típicos.

Nada parecen tener en común estos planteamientos. Sin embargo, el grupo liderado por Scott Soderling, no opina lo mismo.

Estudios de asociación de genoma completo demuestran la existencia de multitud de mutaciones que incrementan el riesgo de padecer la enfermedad. El grupo de Soderling demostró en 2013 que uno de los genes identificados, el Arp2/3, es especialmente relevante en la aparición de diversos trastornos neuropsiquiátricos 6.

Estructura del complejo Arp2/3

Estructura del complejo Arp2/3

En concreto, la eliminación de este gen en las neuronas excitatorias del cerebro anterior de ratones resultó en la aparición de conductas similares a las de modelos de esquizofrenia. Y tal y como ocurre en los humanos, la severidad de los síntomas aumenta con el tiempo. Asimismo, como en humanos, el tratamiento con antipsicóticos reducía estas conductas.

En el estudio publicado ayer, Il Hwan Kim, investigador del equipo de Soderling, describe tres alteraciones cerebrales en ratones carentes de Arp2/3 que también se observan en personas con esquizofrenia.

Por un lado, debido a su condición genética, estos ratones presentan una pérdida de espinas dendríticas significativa a medida que envejecen. Por otro lado, su actividad neuronal presenta una característica que permite esquivar el filtro de actividad que suponen estas espinas dendríticas, lo que las convierte en hiperactivas. Además, estos ratones muestran alteraciones motoras que mejoran con la administración de antipsicóticos, lo que sugiere una actividad elevada de dopamina en el cerebro. Curiosamente, parece que las neuronas sobreexcitadas de la región prefrontal del cerebro en estos ratones están conectadas con y estimulan las neuronas dopaminérgicas.

La puesta en común de estos resultados describe un mecanismo molecular que pone de manifiesto la relación entre la poda sináptica progresiva, la hiperexcitabilidad del córtex prefrontal y la actividad dopaminérgica elevada en el circuito cortico-límbico, lo que da como resultado alteraciones conductuales similares a aquellas observadas en personas con esquizofrenia, las cuales, como en estos, se ven limitadas tras la administración de fármacos antipsicóticos.

Estos resultados ya son interesantes de por sí. No todos los días se logran reconciliar hipótesis tan diferentes acerca de la causa de trastornos tan complejos. Pero por si fuera poco, motivado por la emoción que provoca ver que algo cuadra, me pongo a buscar y resulta que, curiosamente, uno de los mecanismos reguladores de la localización de ARNm del complejo Arp2/3 es el ácido lisofosfatídico (LPA) 7. Si os suena el nombre quizá sea porque el LPA es el protagonista de una entrada reciente que lo señalaba como posible responsable del desarrollo de la esquizofrenia.

Nuestra vieja conocida, LPA

¿No sería estupendo que alguien intentara dar sentido ahora a estas dos ideas separadas?

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Referencia:

Kim IH, et al. Spine pruning drives antipsychotic-sensitive locomotion via circuit control of striatal dopamine. Nat Neurosci, 2015; doi: 10.1038/nn.4015.

Esta molécula puede estar detrás del desarrollo de la esquizofrenia

Según la OMS, más de 21 millones de personas en todo el mundo sufren esquizofrenia.

Existen muchas hipótesis sobre la naturaleza y origen de este trastorno. Como en la mayoría de trastornos psiquiátricos, la esquizofrenia tiene un marcado componente genético, pero los factores ambientales contribuyen significativamente a la aparición de la enfermedad. Algunos expertos sugieren que existe un vínculo particularmente fuerte entre los trastornos psiquiátricos y complicaciones durante el periodo de gestación o el nacimiento.

A lo que se tiene que enfrentar casi continuamente un cerebro con esquizofrenia

En un reciente artículo publicado por Hope Mirendil y colaboradores en Translational Psychiatry, se explora uno de estos factores de riesgo perinatales: la hemorragia cerebral fetal, que puede ocurrir en el útero y en bebés prematuros.

El trabajo del grupo liderado por Jerold Chun examina el papel de un lípido, el ácido lisofosfatídico (LPA), producido durante la hemorragia y cuyo aumento ha sido vinculado en estudios con alteraciones en la arquitectura cerebral del feto y el comienzo de hidrocerfalia 1. Ambos eventos aumentan el riesgo de padecer trastornos mentales. Particularmente este último ha sido planteado como hipótesis de origen de la esquizofrenia 2.

Estructura química de LPA

Para poner a prueba si el LPA es en efecto el elemento determinante que relaciona ambos factores, Mirendil y colaboradores diseñaron un experimento con el objetivo de crear el primer modelo animal de hemorragia cerebral fetal. Para ello, fetos de ratón fueron expuestos a solución salina, suero sanguíneo (que naturalmente contiene LPA) o LPA solo. Diez semanas después del nacimiento de los ratones, se les examinó para evaluar conductas típicas de esquizofrenia.

Los resultados mostraron que los fetos expuestos a suero sanguíneo o LPA desplegaban una conducta de hiperactividad, ansiedad y contaban con un número elevado de neuronas dopaminérgicas; características todas estas típicas de la esquizofrenia 3,4,5.

Aparte, realizaron un test de inhibición pre-pulso, una técnica que permite evaluar la respuesta de sobresalto. Cuando un estímulo igual pero de menor intensidad aparece antes del estímulo más intenso, la respuesta a este último se ve moderada gracias a un efecto de priming. Los humanos con esquizofrenia muestran generalmente poco efecto de priming, respondiendo con la misma intensidad al estímulo venga o no precedido por uno de menor intensidad. Se ha sugerido que esto se debe a un déficit en la capacidad para procesar información sensorial 6.

Esquema de la respuesta típica ante la inhibición pre-pulso

En el caso de los ratones tratados con LPA en el estudio, su respuesta fue similar a la que ocurre con esquizofrénicos: la inhibición pre-pulso no ejerce un efecto de priming.

Tras las pruebas conductuales, los investigadores examinaron los posibles cambios cerebrales existentes y observaron que los ratones expuestos a LPA mostraban cambios en neurotransmisión relacionados con la esquizofrenia. Por otra parte, los estudios de expresión génica global mostraron que los ratones LPA comparten multitud de marcadores moleculares similares a los hallados en personas con esquizofrenia.

Curiosamente, tras la administración de un antagonista de esta molécula, los síntomas relacionados con la esquizofrenia desaparecieron.

El trabajo de los científicos del Instituto de Investigación Scripps aporta nuevas herramientas para algún día prevenir o tratar la esquizofrenia. Sin embargo, el artículo deja muchas preguntas por responder. Una de ellas, por ejemplo, es por qué únicamente las hembras mostraban estos síntomas, lo que abre la puerta a la hipótesis de que el debut de la enfermedad esté causado por factores distintos en hombres y mujeres.

La esquizofrenia es uno de los trastornos mentales más graves y complejos. Desde luego, las causas no están para nada claras. Aunque como comentaba antes, sí se sabe que ciertas variables influyen de manera más significativa. Aun así, queda mucho por hilar. Y quién sabe si la LPA es verdaderamente un factor clave. De momento, como poco, es una línea de investigación interesante.

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Referencia:

Mirendil H, et al. LPA signaling initiates schizophrenia-like brain and behavioral changes in a mouse model of prenatal brain haemorrhage. Translat Psychiatry, 2015: 5:e541

Retrogénesis en el Alzheimer y la esquizofrenia

A mediados del mes pasado se publicó un artículo en PNAS titulado «A common brain network links development, aging, and vulnerability to disease» (Dounaud et al., 2014). En él, los autores describen lo que parece ser una red de conexiones entre distintas áreas corticales especialmente vulnerable ante la aparición de algunos trastornos mentales.

El trabajo se centra en el análisis estructural y funcional de la corteza cerebral. Más concretamente, se centra en varias conexiones que se desarrollan durante los últimos años de la adolescencia entre diferentes  áreas del cerebro.  La idea del estudio surge a partir de la hipótesis del envejecimiento cerebral como proceso que imita el desarrollo cerebral, lo que se conoce como modelo de retrogénesis 1,2.

Utilizando una programación guiada por datos, el estudio registró las imágenes estructurales de 848 personas entre 8 y 85 años y realizó un análisis de componentes independientes. Este tipo de análisis permite una descomposición de las imágenes en componentes espaciales, los cuales representan la variabilidad estructural entre sujetos.

Se encontraron dos componentes. El primero, como era de esperar, daba cuenta de una reducción de la materia gris asociada a la edad. Un segundo componente, por el contrario, resultó algo más sorprendente: una conectividad entre diferentes áreas corticales, con forma de U invertida, asociada también a la edad, con el cénit alrededor de los 40 años.

La imagen (Fuente: et al., 2014)

Distribución espacial de regiones corticales conectadas que forman una U invertida en relación a la edad (Fuente: Douaud et al., 2014)

El tipo de análisis realizado permitió comprobar que este componente en forma de campana describía regiones del cerebro sujetas a un desarrollo tardío y una degeneración temprana, por lo que los autores apuntan a que podría ser especialmente vulnerable a trastornos con marcado componente de alteración estructural, tales como la esquizofrenia y el Alzheimer.

Es llamativo que las neuronas de estas regiones sean especialmente sensibles en la esquizofrenia y el Alzheimer, dos trastornos que suelen aparecer en fases completamente opuestas de la vida. No obstante, existen ciertas hipótesis que podrían dar sentido a estos hallazgos. Por ejemplo, ciertos autores consideran la esquizofrenia un trastorno neurodegenerativo en sí mismo 3.

Sin embargo, el estudio hace énfasis en que este hecho no significa que ambas patologías tengan un origen compartido. Más bien se centra en la característica presencia de asociaciones concretas que dan cuenta tanto de eventos problemáticos en el desarrollo como en el envejecimiento cerebral.

Este trabajo es un apoyo importante a la idea de que la neurodegeneración que se observa en patologías como el Alzheimer sigue un patrón inverso a cómo se desarrolla el cerebro. Es más, en estados iniciales de demencia, las capacidades cognitivas suelen ser comparables en muchos casos a las de niños de 11 años, con una regresión crónica que lleva al cerebro a un estado con una capacidad similar a la de niños de 4 o 5 años.

Cannabis y esquizofrenia: ¿cómo? ¿Por qué?

El cannabis es una de las drogas de abuso más utilizadas en todo el mundo. Como todas las drogas, sus múltiples propiedades pueden provocar efectos muy diversos. Entre los más desafortunados está la aparición de psicosis y el desarrollo de lo que se conoce como esquizofrenia inducida por (ab)uso de cannabis. Como otras drogas, también, se conoce poco sobre los mecanismos neurobiológicos por los que este fenómeno ocurre. Y entramos en el debate de siempre ¿por qué unos sí y otros no? ¿Cómo puede ser que dos personas con el mismo nivel de consumo puedan terminar de forma tan distinta? No es mi idea hablar sobre los factores que llevan a una persona a volverse adicta. Lo que quiero comentar es una revisión que tiene un tiempo, pero muy interesante, ya que parece describir los mecanismos por los cuales esta droga es capaz de provocar esquizofrenia en ciertos individuos.

Pero antes, un breve repaso.

Entre los múltiples síntomas de la esquizofrenia, aquellos más llamativos y que la gente reconoce más fácilmente está la psicosis. Este síntoma está principalmente causado por una hiperactividad dopaminérgica en la corteza frontal. En el mecanismo que regula la actividad de las neuronas de dopamina cortical, la reducción en la actividad de los receptores NMDA provoca una hiperactivación de la vía dopaminérgica 1, lo que podría estar contribuyendo a la aparición de los síntomas positivos de la esquizofrenia.

El sistema endocannabinoide está compuesto por un grupo de lípidos neuromoduladores (anandamida y 2-araquidonilglicerol, o 2-AG), receptores para estos lípidos (CB1 y CB2) y encargados de degradar estas sustancias (FAAH). De todos, el protagonista de la entrada de hoy es el primero de los receptores.

El CB1 es fundamental para muchas funciones, entre las que se cuenta la prevención de neurotoxicidad causada por la activación del receptor NMDA. De hecho, es la actividad de este receptor NMDA la que dispara la demanda de endocannabinoides para modular las corrientes de calcio. Así, una de las funciones fisiológicas de este sistema es mantener la actividad del NMDA dentro de un margen de seguridad y evitar procesos de excitotoxicidad en las neuronas.

Es importante mencionar este receptor glutamatérgico porque, al parecer, es el responsable de que el abuso de cannabis acelere la aparición de esquizofrenia en personas vulnerables. Se ha propuesto que los endocannabinoides (y por tanto, los cannabinoides) reducen la actividad del receptor NMDA 1) limitando la liberación presináptica de glutamato, o 2) interfiriendo con las vías de señalización postsinápticas reguladas por este receptor.

cb1 nmda

Esquema de algunas funciones fisiológicas que implican la relación entre el CB1 y el NMDA

La eficacia de esta modulación radica en que el efecto del sistema endocannabinoide sea proporcional a la potencia de la actividad del receptor NMDA 2, por lo que desequilibrios en el primero pueden provocar una disminución en la activación del receptor NMDA.

Mientras que la duración de estos efectos es temporal y el organismo es capaz de recuperar su funcionamiento normal, un control exagerado del CB1 sobre el NMDA puede provocar una hipofunción a largo plazo. La asociación CB1-NMDA depende (tanto física como funcionalmente) de la proteína HINT1 3,4. Es más, existe evidencia de que la ausencia de esta proteína impide la interacción funcional y molecular de ambos receptores, por lo que el CB1 es incapaz de reducir el flujo de calcio mediado por el NMDA.

Curiosamente, uno de los genes diana en la esquizofrenia es el HINT1. En pacientes con este trastorno, se ha visto que variantes de la proteína derivada de este gen pueden influir en el aumento en la hipofunción del NMDA causada por cannabinoides que disparan los mecanismos de regulación de manera excesiva, inoportuna y con demasiada intensidad. Así pues, el HINT1 se convierte en un candidato a tener en cuenta a la hora de calcular el riesgo de una persona a debutar en caso de que esta sea abusadora de cannabis.

Sin embargo, como comentaba antes, el sistema endocannabinoide en general (y el CB1 en particular) está implicado en múltiples funciones y procesos. Me pregunto si la relación de ambos sistemas será igual en otro tipo de situaciones, como el aumento de la actividad de estos receptores derivado de la dieta. O si, por ejemplo, tiene también algo que ver con que los eventos dolorosos se recuerden menos vívidamente *. ¡Interesante asunto!

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* El receptor CB1 y el resto del sistema endocannabinoide mantienen una estrecha relación con el sistema opioide, muy implicado en la analgesia 5.

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Referencia

Sánchez-Blázquez P, et al. The cannabinoid receptor 1 associates with NMDA receptors to produce glutamatergic hypofunction: implications in psychosis and schizophrenia. Front Pharmacol, 2014; 4:a164.