¿Qué es la parabiosis?

Según el contexto, la parabiosis puede hacer referencia a diferentes cosas. Etimológicamente, proviene del griego «para» («al lado, fuera de») y «biosis» (vida). Vendría a ser algo así como «vida al lado de», o «vida fuera de». Un ejemplo de parabiosis en la naturaleza es, por ejemplo, los siameses.

Hace algunos años comenté un artículo en el que utilizaban esta técnica y mostraban una mejora en el deterioro cognitivo asociado a la edad y la plasticidad sináptica. En esta ocasión, voy a entrar en detalle en el procedimiento.

En el terreno que nos interesa, la parabiosis se refiere a un procedimiento por el cual se busca la unión de dos organismos (generalmente a través del sistema vascular) de modo que la vida o función de ambos pueda proseguir tras la intervención. Utilizo función intencionadamente, con la imagen del ser de dos cabezas y un cuerpo.

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Un cuerpo. Dos cabezas. No creerás lo que sucedió después

Bromas (y no tan bromas) a parte, la parabiosis no es nada nuevo. Los primeros estudios experimentales se realizon a finales del s. XIX 1 y desde principios del siglo pasado se realiza de forma recurrente. Con la experiencia se observó que el éxito del procedimiento era mayor cuanto más parecidos eran los sujetos (edad, sexo, compañeros de jaula…). Sin embargo, no se pueden poner vallas al campo, y los investigadores empezaron a preguntarse qué pasaría al exponer el entorno de un sujeto al de otro, totalmente distinto. La exploración de esta idea en el campo de la obesidad dio como resultado uno de los descubrimientos más importantes, en mi opinión, derivados del uso de esta técnica: la leptina. Aunque la hormona no se identificó hasta años después, fueron varios experimentos con parabiosis entre ratones obesos y no obesos lo que movió este hallazgo.

La popularidad de la técnica cayó en las décadas posteriores, aunque en los últimos años parece que vuelve a estar de moda. Especialmente en el campo del envejecimiento. De manera similar a lo que Coleman, Friedman y amigos 2,3 realizaron con ratones obesos y no obesos, a principios de la década pasada Weissman, Wagers y Rando, un trío calavera de la Universidad de Stanford, observaron una regeneración de tejidos en ratones viejos a partir de células madre provenientes de ratones jóvenes 4,5,6.

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Número de estudios con parabiosis, por década (Fuente: PubMed)

Los estudios de heterocronicidad comenzaron a mostrar cómo factores derivados del entorno fisiológico de ratones jóvenes eran capaces de activar rutas moleculares en células madre hepáticas, musculares, etc., de parabiontes viejos y provocar regeneración de tejidos y proliferación de estas células madre. Esto fue tremendo, ya que hasta entonces la visión general era que el envejecimiento y el daño tisular asociado a la edad eran causados por un daño intrínseco en la célula. Los experimentos con parabiosis retaron esta idea y propusieron que los cambios y deterioros asociados al envejecimiento están influidos significativamente por el entorno molecular que rodea y baña al tejido.

Más allá del avance sobre órganos periféricos, la parabiosis ha servido para descubrir algunos aspectos muy interesantes del sistema nervioso central. En el estudio que refería al principio, Villeda y colaboradores lograron una reducción del deterioro cognitivo asociado a la edad, un incremento en la densidad dendrítica y una mejora de la plasticidad sináptica en el hipocampo de ratones viejos unidos a otros más jóvenes. En concreto, los resultados de estos estudios otorgan un papel especial a la activación de CREB en esta estructura.

Existen pocos estudios que exploran el comportamiento de la microbiota con esta técnica 7,8. Sin embargo, dada la validez en el estudio del cerebro y la creciente acumulación de datos que invitan a pensar en la existencia de una conexión entre el cerebro y la microflora intestinal, no es descabellada la posibilidad de aplicar este procedimiento en el estudio del eje intestino cerebro. Con total seguridad, es algo que eventualmente sucederá. Cuánto queda para ello es otra cuestión. Aunque algo me dice que no falta mucho.

Para finalizar, quería dejar clara mi opinión sobre una cosa. La parabiosis no es agradable; no es agradable de realizar, observar, ni interactuar con el resultado. Es útil, válida y bajo las condiciones de experimentación adecuadas no es necesariamente más traumática que otros protocolos ampliamente utilizados. No obstante, siempre, como con cualquier otra técnica, pero quizá especialmente en este caso, su uso debe estar unequívocamente justificado.

¿Es el locus coeruleus la zona cero del Alzheimer?

El portal EurekAlert se ha hecho eco de un artículo publicado muy recientemente que revisa el papel del Locus Coeruleus (LC) en el envejecimiento cerebral.

Firmado por Mara Mather y Carolyn Harley, el trabajo deja un poco de lado las regiones más tradicionalmente asociadas al deterioro cognitivo en esta enfermedad, como el hipotálamo, para fijarse en el LC, también relevante, aunque tradicionalmente con menor protagonismo.

Desde esta región surgen las principales conexiones noradrenérgicas. Y su actividad está relacionada con la regulación de aspectos tan relevantes como la frecuencia cardíaca, la memoria, la atención o la vigilia. De especial importancia es esta última, dado que desde hace tiempo se sabe que un patrón de sueño disruptivo es uno de los síntomas predictores más característicos del desarrollo de Alzheimer (además de otros trastornos).

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Localización del LC y principales vías aferentes.

Lo revelador del trabajo publicado por Mather y Harley es que parece demostrar que es en esta región, y no en el hipocampo, donde comienza la acumulación de la proteína tau. Y al parecer lo hace a edad temprana, ya que aunque no todas las personas con patología tau llegan a desarrollar Alzheimer, la exploración postmortem muestra signos de acumulación de esta proteína ya en adultos jóvenes.

La investigación no deja de avanzar en el campo de las enfermedades neurodegenerativas. Y no es de extrañar, ya que las predicciones indican que la incidencia de estos trastornos irá a peor en el futuro. Nuevos enfoques en la búsqueda de factores que afectan tanto a la aparición como al desarrollo de estos son totalmente necesarios. Y quizá con nuevas hipótesis y datos se pueda poner freno a tiempo.

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Enlace a la noticia original.

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Referencia:

Mather M, Harley CW. The Locus Coeruleus: Essential for Maintaining Cognitive Function and the Aging Brain. Trends Cogn Sci, 2016; 20(3): 214–226. doi:10.1016/j.tics.2016.01.001

 

Hipótesis: BHE como explicación al beneficio del ejercicio físico sobre la función cognitiva

El cerebro es el órgano más importante del cuerpo. Y quizá, por ello, el más protegido. Uno de los componentes más importantes en esta protección es la barrera hematoencefálica (BHE), la cual evita que pasen al tejido cerebral agentes potencialmente dañinos que circulan en la sangre.

Sin embargo, como para el resto del organismo, la edad le pasa factura 1. Tanto es así que recientemente se ha publicado un estudio que relaciona la salud de esta barrera con la enfermedad de Alzheimer.

En concreto, el trabajo liderado por Axel Montagne, de la Universidad del Sur de California demuestra cómo la degeneración de esta membrana asociada a la edad comienza en el hipocampo, región donde se puede encontrar la primera acumulación de placas de proteína β-amiloide en pacientes con Alzheimer. Es más, además de que el deterioro funcional y físico de la BHE correlaciona con el deterioro cognitivo normal, la progresión en pacientes con deterioro cognitivo leve (DCL) es mayor y más rápida que en adultos mayores sanos 2.

Este artículo daría para una entrada por sí sola, pero me apetece meterme en aguas turbulentas.

Leyendo el trabajo de Montagne y su equipo me ha venido a la cabeza que esto puede ser una explicación estupenda a por qué el ejercicio físico ayuda a prevenir la aparición de deterioro cognitivo.

La mayoría de estudios sobre actividad física se han centrado en el efecto que puede ejercer sobre el mantenimiento de la salud, tanto física como mental, a lo largo de la vida 3. Existe abundante evidencia del beneficio para el sistema cardiovascular (incluso el neurovascular, específicamente 4) y para mejorar el rendimiento cognitivo, pero no he podido encontrar un solo artículo que evalúe la salud del sistema neurovascular en personas mayores en distintos programas de ejercicio.

Algunos, como el publicado por Hayes y colaboradores en 2014, rozan el tema analizando los efectos del ejercicio físico sobre el deterioro cognitivo neuronal en alteraciones asociadas al sistema cardiovascular y la edad 5, pero no llegan a concretar este asunto al respecto.

La BHE forma parte del sistema vascular, por lo que no es descabellado pensar que el beneficio sobre la función cognitiva que el ejercicio promueve es debido a un fortalecimiento o mejora de esta estructura.

Creo que es una idea interesante. Y más si se tiene en cuenta el hecho de que a pesar del aumento progresivo en la esperanza de vida, los años que están exentos de problemas de salud son cada vez menos. Así que si nadie se pone pronto a mirar esto con más detalle, quizá lo haga yo dentro de poco =b.

El chocolate y la memoria

Desde hace años se intenta paliar el deterioro de la memoria asociado a la edad. No sólo en los casos en los que se aventura un progreso hacia la demencia o un deterioro cognitivo leve, sino en todas las personas en las que de manera natural la edad trae consigo dificultad para recordar cosas.

En humanos 1,2, primates 3,4 y roedores 5,6 el giro dentado es una región del hipocampo que ha demostrado ser la más consistente en cuanto a cambios asociados a la edad medidos mediante diferentes indicadores de integridad funcional. Sin embargo, dado que estas observaciones son correlacionales, quedan preguntas sobre si la disfunción del giro dentado deriva realmente de un deterioro de memoria asociado a la edad, y si una intervención que tenga esta región como diana específica y mejore su función aliviará la pérdida de memoria en personas mayores.

Motivados por estudios anteriores 7,8,9, los investigadores se plantearon si una dieta rica en flavonoides (flavonoles, particularmente en este caso) quizá junto con un programa de ejercicio físico, podría incrementar la función del giro dentado en humanos de edad avanzada.

Para ello se llevó a cabo un estudio de intervención en el que los sujetos se asignaron de manera aleatoria y a doble ciego a una dieta de 3 meses bajo diferentes condiciones (tabla 1). La fuente de los flavonoles utilizados fue el cacao.

Tabla 1. Distribución y demografía de los participantes aleatoriamente asignados a una dosis de flavonoides y ejercicio físico.

Tabla 1. Distribución y demografía de los participantes aleatoriamente asignados a una dosis de flavonoles y ejercicio físico.

Tabla 2. Descripción del contenido de los distintos suplementos.

Tabla 2. Descripción del contenido de los distintos suplementos.

Para medir el efecto del ejercicio se registró la capacidad aeróbica (VO2 max) para determinar el éxito del entrenamiento. Para comprobar el efecto sobre la función cognitiva, los investigadores realizaron la adaptación de una tarea de muy validada en clínica para diagnosticar déficit de memoria, pero con ciertas limitaciones en personas sanas por ser demasiado fácil. Con las modificaciones, la tarea superó estas limitaciones y se pudo utilizar con sujetos sin patología. La tarea se trata de una versión del Object recognition, en la que los sujetos deben decidir en el menor tiempo posible, cuál de dos posibles patrones es igual que el mostrado anteriormente. Lo esencial de esta tarea es que se centra específicamente en la función hipocampal del giro dentado.

Los resultados mostraron que en comparación con la dieta baja en flavonoides, el suplemento más alto mejoraba significativamente la ejecución de la tarea de memoria. Curiosamente, no se observó ningún efecto del ejercicio, lo cual atribuyen los autores a que posiblemente el programa de actividad no fuera lo suficientemente exigente como para tener un efecto. Aun así, no parece relevante en este contexto, ya que está bastante demostrado el efecto beneficioso del ejercicio físico sobre la función del hipocampo.

Seguramente hayas leído en los últimos días (y si no, al tiempo, porque lo harás) con un titular tipo «El chocolate mejora la memoria» o algo así. Bueno, en otra entrada ya hablé sobre los flavonoides y varias de sus propiedades. En esta ocasión sólo quiero remarcar que, aparte de que este estudio es sólo un estudio y con una muestra no muy significativa, el producto proporcionado no era chocolate en sí, sino un compuesto elaborado específicamente a modo de suplemento.

De media, el chocolate negro tiene unos 170 mg de flavonoides por 100 gr 10. Esto quiere decir que para conseguir los 900 mg que logran un efecto beneficioso sobre la memoria se deberían consumir más de medio kilo de chocolate al día. Totalmente inviable para personas con sentido común. De todas formas esto no quita para que se pueda seguir investigando estos componentes y comercializarlos como suplementos en la dieta de personas mayores con problemas de memoria. Creo que es una medida alcanzable a corto plazo y con mucho potencial.

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Referencia

Brickman AM, et al. Enhancing dentate gyrus function with dietary flavanols improves cognition in older adults. Nat Neurosci, 2014; doi: 10.103//nn.3850