La responsabilidad de cumplir cuando lo dejas por escrito

Tras el intento de redención de la última entrada, he estado retrasando el reinicio del blog. Por cuestiones de tiempo, prioridades y, seamos claros, pura procrastinación (para los de la ESO: vagancia).

No more.

Le he dado vueltas a cómo retomar la marcha, pero todas las ideas han sido automáticamente enterradas bajo pensamientos tipo «sobre esto hay mucho más y mucho mejor escrito. Next». De modo que, descartesianamente, con más método que ocurrencia, he llegado a la conclusión de que si quiero exponer algo que nadie ha expuesto antes (o eso espero), debo recurrir a mi propia galería.

En las próximas entradas contaré la revisión que enviamos a final del mes pasado el Dr Moreno y yo sobre el papel de los endocanabinoides en la percepción del sabor dulce, en la preferencia por diferentes tipos de alimentos y en trastornos relacionados con la obesidad. Posiblemente en varios capítulos, que luego la gente se me queja de denso.

También está en borradores una entrada sobre la relación entre el estrés psicológico y la hiperglucemia. Así como el artículo que mandé hace unos diez días a Appetite, sobre cómo los niveles de endocanabinoides en la saliva y ciertos parámetros de salud cardiovascular son influidos por el ratio ω6/ω3 de forma diferente cuando este proviene de comidas ultraprocesadas o de comida real. Cool shit.

Lo dejo por escrito, así que poca escapatoria me queda. Espero que lo disfrutéis.

 

Regulación de la ansiedad por endocanabinoides: nueva ruta

Por su importancia clínica y su prevalencia en la población, la neurobiología de los trastornos de ansiedad y del ánimo es un campo de gran interés. A pesar de lo mucho que queda por aprender, esto ha permitido establecer ciertas bases sobre su funcionamiento.

Sin ir más lejos, se sabe que una de las claves que subyacen a la patofisiología de estos trastornos es la híperexcitabilidad de la amígdala 1. Sin embargo, la mayoría de estudios se centran en su regulación a través de las conexiones con otras áreas, con menos trabajos centrándose en cambios ocurridos en las neuronas de la propia estructura, lo que resulta fundamental para comprender la causa de este exceso disfuncional de actividad.

En este sentido, el sistema endocanabinoide (eCB) ha saltado a primera línea en los últimos años como protagonista en la regulación de la ansiedad y el estrés 2. Por ejemplo, varios trabajos demuestran que impedir o dificultar la señalización eCB resulta en la aparición de consecuencias neurobiológicos similares a los observados en modelos de estrés crónico 3. Es más, todos estos efectos aparecen concretamente tras la obstaculización de este sistema en la amígdala, y son revertidos con la administración de agonistas eCB.

Uno de los principales agentes eCB es el 2-AG, cuya síntesis está ligada, entre otras, a la actividad del receptor metabotrópico 5 de glutamato (mGluR5).

Una particularidad del mGluR5 es que precisa estar fosforilado para alcanzar su máximo nivel de actividad.

mglur5P

Dos actores participan en esta película de la regulación de la fosforilación del mGluR5: PTP1B y LMO4. El primero es una tirosina fosfatasa, el segundo, un inhibidor endógeno de tal enzima. Las fosfatasas se encargan de eliminar los grupos fosfato, por lo que la inhibición de estas permite al fósforo quedarse de fiesta un rato más. Esto es posible gracias a un proceso llamado palmitoilación, que permite al LMO4 adherirse a la membrana y ejercer su función.

mglur5ptp1blmo4

Curiosamente, el 90% de las neuronas de la amígdala son glutamatérgicas y expresan niveles elevados de LMO4, y su eliminación ha sido recientemente relacionada con problemas de aprendizaje 4.

No se sabe todavía si la acción de esta ruta en los mGluR5 tiene un efecto sobre la producción de eCB. Por lo que cabe preguntarse si no será posible que la cascada que regula la fosforilación de mGluR5 afecte a la conducta de ansiedad mediante este sistema.

Según el estudio publicado este mismo mes en Neuron por Zhaohong Qin y colaboradores, el estrés crónico impide la inhibición de la actividad de PTP1B llevada a cabo por LMO4 a través de una ruta mediada por corticosterona en una cascada de señalización intracelular en la amígdala. La consecuencia es la reducción en la síntesis de eCB debido a la pérdida de fosforilación de mGluR5, lo que favorece la aparición de conductas ansiosas.

LMO4PTP1BeCB

A la izquierda, esquema de una sinapsis amigdalar en estado normal, en la que la inhibición de LMO4 sobre PTP1B permite la fosforilación del mGluR5 y la consiguiente formación y liberación de eCB, lo que desemboca en una inhibición de la liberación de neurotransmisor. A la derecha, la misma sinapsis sometida a un proceso de estrés crónico. En esta ocasión, la corticosterona evita la función del LMO4, por lo que PTP1B es libre para eliminar el grupo fosfato del mGluR5. Esto evita la liberación de eCB y facilita la liberación de neurotransmisor, lo que favorece la hiperexcitabilidad de la amígdala (Adaptado de Qin et al., 2015).

Para poner a prueba estas hipótesis, los investigadores expusieron a ratones carentes de LMO4 (LMO4-KO) a diversos paradigmas de ansiedad.

Observaron que la conducta de estos ratones era similar a la de otros carentes de receptor canabinoide tipo 1 (CB1) 5. Sin embargo, la administración de un antagonista de CB1 no produjo cambios en la conducta ansiosa.

Quedaba comprobar, pues, si tal vez se debiera a una alteración en la señalización eCB, la cual podía deberse a una alteración en los receptores o una alteración en la síntesis de eCB.

En esta ocasión, administraron un agonista de los CB1. Tras realizar un registro de neuronas en cortes de cerebro, observaron que la función de los receptores estaba intacta. Sin embargo, un análisis por cromatografía líquida por espectrometría de masas (LCMS) reveló unos niveles significativamente bajos de 2-AG.

Dado que el mismo grupo había demostrado previamente que LMO4 participa en la regulación de los mGluR5 en el hipotálamo 6, plantearon un mecanismo similar en las neuronas de la amígdala.

Según los resultados, parece que un proceso similar ocurre en esta estructura. La actividad de PTP1B estaba significativamente elevada en los LMO4-KO, pero no por una mayor cantidad de proteína, sino por una acción mucho más restringida de LMO4 sobre la enzima.

En resumen, lo que este trabajo demuestra es la existencia de una nueva vía de señalización en la amígdala que implica la interacción de LMO4-PTP1B mediada por corticosterona y que regula la ansiedad a través del sistema eCB.

Este me resulta un trabajo fantástico. Tanto por su planteamiento como su metodología y su ejecución. Me parece un sobresaliente. Resulta fascinante que con todo lo que se conoce acerca de los mecanismos de señalización y la neurobiología de la regulación emocional, sea posible descubrir nuevas rutas de funcionamiento.

Aún queda algo importante por probar y es el funcionamiento similar en humanos. A pesar de que la regulación de muchos procesos básicos es trasladable entre mamíferos gracias a la herencia filogenética, el sistema glucocorticoide es ligeramente diferente entre roedores y humanos: donde los primeros secretan corticosterona, los segundos generan cortisol. Son prácticamente equivalentes, pero hasta que no se demuestre en este caso en particular, no se puede estar seguro. Sin embargo, a pesar de todo me parece una gran noticia, ya que abre la puerta a nuevas dianas terapéuticas en el futuro.

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Referencia:

Qin Z, et al. Chronic Stress Induces Anxiety via an Amygdalar Intracellular Cascade that Impairs Endocannabinoid Signaling. Neuron, 2015; 85: 1-13

La causa de los “munchies”

Dos de los temas más recurrentes en el blog son las drogas y la comida. Incluso ambos aparecen relacionados no en pocas ocasiones. Hoy es una de ellas.

El otro día me topé con un artículo que, sinceramente, pensaba tendría más repercusión. Lo tenía todo: revista de alto impacto, tema de creciente interés, centrado en un fenómeno muy familiar y popular…

El asunto: ¿por qué la marihuana da hambre?

Pero vayamos por partes.

Una forma sencilla de explicar el funcionamiento del cerebro es decir que existen varios tipos de neuronas, las cuales producen determinado tipo de neurotransmisores cuando son activadas por diferentes vías: receptores de membrana, canales iónicos, etc.

Esquema de neurona pre y post sináptica. La misma neurona puede conntener diversos receptores y canales.

Esquema de neurona pre y post sináptica. La misma neurona puede conntener diversos receptores y canales.

Existe este heurístico por el que automáticamente se asocia un tipo de receptor con un tipo de neurona: las neuronas dopaminérgicas tienen receptores de dopamina, las neuronas glutamatérgicas, receptores de glutamato, etc.; sin embargo, la misma célula puede albergar receptores diferentes, ante cuya activación la respuesta de la neurona puede variar.

Por ejemplo, además de sus respectivos receptores de GABA y glutamato, las neuronas GABAérgicas y glutamatérgicas contienen también receptores endocanabinoides tipo 1 (CB1), así su activación en uno u otro tipo de neurona provocará un resultado diferente 1.

No es casualidad que haya escogido el CB1 como ejemplo. Desde hace tiempo se sabe que este receptor está profundamente implicado en la regulación energética, principalmente en el hambre 2. Esto es algo que, sin saber mucho de neurociencia, cualquier usuario de marihuana puede confirmar. La activación de estos receptores es lo que genera los munchies, o el hambre loca por comer marranadas (generalmente alimentos altos en sodio, grasa saturada y/o azúcar). Lo que no se sabía es por qué. ¿Cómo ocurre esto?

Si recordáis el monográfico sobre la leptina, existe en el hipotálamo un conjunto de neuronas implicadas en la señal de saciedad: las neuronas POMC. En el complejo equilibrio de la regulación energética, estas neuronas producen y secretan α-MSH para contribuir a que no nos comamos hasta el envoltorio.

«¿Te vas a comer eso?» Peter Griffin pregunta por la grapadora en un claro ejemplo de inhibición de neuronas POMC

Entre otras, las POMC tienen dos características que resultan relevantes para el tema de hoy: contienen CB1 y producen más de un compuesto. Y ahí está la cuestión.

Según la investigación llevada a cabo por investigadores de Yale y de la Universidad de Leipzig, la activación de los receptores CB1 de las neuronas POMC dispara la secreción de β-endorfina (péptido relacionado con la estimulación del apetito 3), pero no de α-MSH.

El artículo publicado en Nature describe cómo la activación selectiva de los CB1 en estas neuronas potencia la ingesta en ratones, incluso cuando estos están saciados. Por su parte, cuando se estimulan a la vez que se administra el antagonista opioide naloxona (relacionado, aquí), la aparición de esta conducta se impide.

Más allá de lo fascinante que resulta observar la interacción entre distintos sistemas y comprobar una vez más lo complejo de esta conducta, la relación entre los sistemas endocanabinoide y opioide en relación a la regulación energética es una cuestión que plantea preguntas interesantes acerca de varios aspectos más allá de los meramente fisiológicos. Se conoce la interacción de ambos sistemas en lo que respecta al sistema inmune, dolor y respuesta emocional 4. Pero, por ejemplo, ¿cuál es la relación entre este sistema, la ingesta y la regulación emocional? ¿Existe algún vínculo directo? ¿Es una vía de una sola dirección o existe un diálogo? ¿Existe una vía concreta o se produce todo a través de modulación indirecta?

De cualquier forma, avanzar en el conocimiento de los mecanismos que contribuyen a la promoción de la ingesta aun estando saciado, es una prioridad en una época como esta. Este artículo es un grano de arena más, pero aún queda mucho por conocer.

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Referencia:

Koch M, et al. Hypothalamic POMC neurons promote cannabinoid-induced feeding. Nature, 2015; doi:10.1038/nature14260

Cannabis y esquizofrenia: ¿cómo? ¿Por qué?

El cannabis es una de las drogas de abuso más utilizadas en todo el mundo. Como todas las drogas, sus múltiples propiedades pueden provocar efectos muy diversos. Entre los más desafortunados está la aparición de psicosis y el desarrollo de lo que se conoce como esquizofrenia inducida por (ab)uso de cannabis. Como otras drogas, también, se conoce poco sobre los mecanismos neurobiológicos por los que este fenómeno ocurre. Y entramos en el debate de siempre ¿por qué unos sí y otros no? ¿Cómo puede ser que dos personas con el mismo nivel de consumo puedan terminar de forma tan distinta? No es mi idea hablar sobre los factores que llevan a una persona a volverse adicta. Lo que quiero comentar es una revisión que tiene un tiempo, pero muy interesante, ya que parece describir los mecanismos por los cuales esta droga es capaz de provocar esquizofrenia en ciertos individuos.

Pero antes, un breve repaso.

Entre los múltiples síntomas de la esquizofrenia, aquellos más llamativos y que la gente reconoce más fácilmente está la psicosis. Este síntoma está principalmente causado por una hiperactividad dopaminérgica en la corteza frontal. En el mecanismo que regula la actividad de las neuronas de dopamina cortical, la reducción en la actividad de los receptores NMDA provoca una hiperactivación de la vía dopaminérgica 1, lo que podría estar contribuyendo a la aparición de los síntomas positivos de la esquizofrenia.

El sistema endocannabinoide está compuesto por un grupo de lípidos neuromoduladores (anandamida y 2-araquidonilglicerol, o 2-AG), receptores para estos lípidos (CB1 y CB2) y encargados de degradar estas sustancias (FAAH). De todos, el protagonista de la entrada de hoy es el primero de los receptores.

El CB1 es fundamental para muchas funciones, entre las que se cuenta la prevención de neurotoxicidad causada por la activación del receptor NMDA. De hecho, es la actividad de este receptor NMDA la que dispara la demanda de endocannabinoides para modular las corrientes de calcio. Así, una de las funciones fisiológicas de este sistema es mantener la actividad del NMDA dentro de un margen de seguridad y evitar procesos de excitotoxicidad en las neuronas.

Es importante mencionar este receptor glutamatérgico porque, al parecer, es el responsable de que el abuso de cannabis acelere la aparición de esquizofrenia en personas vulnerables. Se ha propuesto que los endocannabinoides (y por tanto, los cannabinoides) reducen la actividad del receptor NMDA 1) limitando la liberación presináptica de glutamato, o 2) interfiriendo con las vías de señalización postsinápticas reguladas por este receptor.

cb1 nmda

Esquema de algunas funciones fisiológicas que implican la relación entre el CB1 y el NMDA

La eficacia de esta modulación radica en que el efecto del sistema endocannabinoide sea proporcional a la potencia de la actividad del receptor NMDA 2, por lo que desequilibrios en el primero pueden provocar una disminución en la activación del receptor NMDA.

Mientras que la duración de estos efectos es temporal y el organismo es capaz de recuperar su funcionamiento normal, un control exagerado del CB1 sobre el NMDA puede provocar una hipofunción a largo plazo. La asociación CB1-NMDA depende (tanto física como funcionalmente) de la proteína HINT1 3,4. Es más, existe evidencia de que la ausencia de esta proteína impide la interacción funcional y molecular de ambos receptores, por lo que el CB1 es incapaz de reducir el flujo de calcio mediado por el NMDA.

Curiosamente, uno de los genes diana en la esquizofrenia es el HINT1. En pacientes con este trastorno, se ha visto que variantes de la proteína derivada de este gen pueden influir en el aumento en la hipofunción del NMDA causada por cannabinoides que disparan los mecanismos de regulación de manera excesiva, inoportuna y con demasiada intensidad. Así pues, el HINT1 se convierte en un candidato a tener en cuenta a la hora de calcular el riesgo de una persona a debutar en caso de que esta sea abusadora de cannabis.

Sin embargo, como comentaba antes, el sistema endocannabinoide en general (y el CB1 en particular) está implicado en múltiples funciones y procesos. Me pregunto si la relación de ambos sistemas será igual en otro tipo de situaciones, como el aumento de la actividad de estos receptores derivado de la dieta. O si, por ejemplo, tiene también algo que ver con que los eventos dolorosos se recuerden menos vívidamente *. ¡Interesante asunto!

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* El receptor CB1 y el resto del sistema endocannabinoide mantienen una estrecha relación con el sistema opioide, muy implicado en la analgesia 5.

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Referencia

Sánchez-Blázquez P, et al. The cannabinoid receptor 1 associates with NMDA receptors to produce glutamatergic hypofunction: implications in psychosis and schizophrenia. Front Pharmacol, 2014; 4:a164.