Sistema endocanabinoide y preferencia alimentaria

En otras entradas he hablado sobre el sistema endocanabinoide (SEC), así que no me extenderé demasiado en presentaciones. Sólo un poco de memoria para recordar que este sistema lo componen principalmente los receptores CB1 y CB2, los ligandos anandamida (AEA) y 2-araquidoniglicerol (2-AG), y las enzimas que los degradan: la FAAH, que convierte la AEA en ácido araquidónico y etanolamina, y la MAGL, que convierte 2-AG en ácido araquidónico y glicerol.

Para terminar, mencionar que ambos receptores están presentes tanto en el cerebro como en tejido periférico: tejido adiposo, hígado, tracto gastrointestinal…

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Monteleone y colaboradores describieron recientemente el papel que juega el SEC en la respuesta hedónica asociada a la comida 1,2. Un aspecto fundamental en el establecimiento de la preferencia es la palatabilidad, una característica frecuente en los alimentos dulces. Así pues, parece que los endocanabinoides aumentan la sensibilidad al dulce a través de la acción de los CB1 3,4. Es más, lo hacen en función de la concentración, sin afectar, además, a otros sabores.

No obstante, en una entrada anterior ya se dejó entrever que el sabor, la experiencia y la respuesta al dulce es muy compleja. La palatabilidad no sólo depende de receptores en la lengua, sino también de hormonas endocrinas y paracrinas, como la leptina, la CCK, la insulina o la galanina 5. Es más, se ha descrito que los endocanabinoides actúan de manera opuesta a como lo hace la leptina en la sensibilidad al dulce 6, lo que sugiere un diálogo entre el SEC y esta hormona en lo que respecta a la ingesta y la homeostasis energética a través de mecanismos centrales y periféricos.

También es interesante comprobar que variaciones genéticas en diferentes elementos del SEC se han relacionado con la preferencia alimentaria 7; así como con otros fenómenos relevantes en la conducta alimentaria, como la sensibilidad a la recompensa 8, los atracones 9 y los cravings 10.

Por ejemplo, se ha demostrado que en el polimorfismo rs1049353 del CNR1, gen que codifica para el CB1, las mujeres con obesidad portadoras de la variante GG muestran una ingesta de grasa saturada y colesterol superior a las portadoras de las variantes GA o AA 11. También, que los portadores del alelo C (CC o CT) en el polimorfismo rs806365 del mismo gen presentan un riesgo mayor de resistencia a la indulina, diabetes tipo 2 y enfermedad coronaria 12.

Pero no todo es alegría. A diferencia de estos trabajos centrados en la ingesta o en umbrales de sensibilidad, la relación entre variaciones del CNR1 y diversos marcadores de obesidad es bastante controvertida en lo que a literatura se refiere. Así algunos estudios describen una asociación con marcadores antropométricos de reisgo cardiovascular, como la adiposidad abdominal 15, la masa grasa intramuscular 16, o el riesgo de desarrollar síndrome metabólico 17; mientras que otros no hallan ninguna relación significativa 18,19,20.

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Localización y representación del CNR1 (locus 6q15) (Fuente: Hutchison et al., 2008)

También se ha descrito que en el polimorfismo rs2023239 de este mismo gen, la presencia de un alelo G aumenta la reactividad en la COF y el CCA cuando se presentan estímulos asociados a marihuana, en comparación con individuos portadores de variantes A (GA o AA) 21. Si os interesa saber porqué esas dos regiones son especialmente relevantes en este contexto, podéis (re)leer «Dulce, respuesta hedónica y preferencia alimentaria».

¿Por qué menciono la relación entre polimorfismos del SEC y el abuso de drogas? Bueno, el craving por el dulce se ha comparado con la abstinencia provocada por la retirada de drogas recreacionales y existen multitud de estudios que comparan la respuesta cerebral al azúcar con la respuesta a diversas sustancias de abuso 22. De hecho, la repetición del triplete AAT en el CNR1 se asocia con una predisposición al abuso de cocaína 23, pero también a una reducción en el umbral de dulzor en mujeres con obesidad 24. Curiosamente, catorce, pero no trece repeticiones de este alelo se han asociado con atracones y purgas en mujeres con anorexia 25. Sería pues interesante comprobar si este polimorfismo también afecta concretamente a los cravings por la comida… Pero esa es una cuestión todavía por avanzar.

Por su parte, el tipo de comida consumida puede también afectar al SEC. Un estudio en 2013 demostró cómo la suplementación continuada con DHA y EPA redujeron niveles de AEA en sangre 26. También se ha visto que dietas altas en ácidos grasos ω-6 pero bajas en ω-3 aumentan los niveles tanto de AEA como 2-AG en el cerebro. Esto resulta relevante dado que una de las características de la dieta occidental actual es un desequilibrio significativo en favor del ω-6 con respecto al ω-3 27.

Merece la pena mencionar también otros experimentos que describen cómo el consumo de una comida favorita, habitualmente alta en azúcar libre y grasas, se relaciona con una concentración elevada de 2-AG en sangre en sujetos sanos, que, además, correlaciona con un nivel elevado de grelina 28. Esto sugiere que directa o indirectamente, la comida palatable tiene un efecto sobre la concentración de endocanabinoides. Más resultados que apoyan esta idea provienen de estudios que muestran un aumento en la concentración de 2-AG cinco minutos antes del consumo de una comida favorita, lo que apunta que este lípido podría utilizarse como biomarcador de preferencia alimentaria en la fase cefálica de la ingesta. Más aún dado que la exposición a alimentos amargos no provoca un incremento de 2-AG (ni AEA, ya que estamos). Aumento que, además, está directamente relacionado con la puntuación de preferencia subjetiva 29.

En conjunto, esto da pie a pensar que los mecanismos de anticipación implicados en la fase cefálica de la ingesta de alimentos palatables (particularmente, dulces) están relacionados muy de cerca con la modulación del SEC. Lo cual tiene sentido, si se tiene en cuenta el papel fundamental de este sistema en la regulación de la ingesta y la homeostasis energética, tanto central como periféricamente 30. Y no menciono «periféricamente» de casualidad. Un dato muy interesante es el descubrimiento de la coexistencia de receptores T1R2/T1R3, CB1 y Ob-Rb (receptores de leptina) en diferentes tejidos 31.

Esto es especialmente relevante porque invita a pensar que no sólo a nivel central se gestiona la sensibilidad al dulce, sino también a través de sistemas implicados en procesos metabólicamente relevantes en el resto del organismo, como la regulación emocional (sí, la regulación emocional también se promueve desde señales periféricas) o la inflamación, aspecto clave en el desarrollo y mantenimiento de alteraciones como la obesidad o la diabetes tipo 2.

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Receptores CB y T1R2/T1R3 están implicados en el desarrollo de inflamación crónica de bajo grado, clave en la patogénesis de la obesidad y la diabetes tipo 2.

Es más, existen resultados muy llamativos que indican que el consumo de azúcar tiene cierto efecto analgésico, el cual se ve atemperado en personas con obesidad 32. De nuevo se observa la relación entre el consumo de dulce y la regulación del ECS, dado que este último es uno de los sistemas principales en la respuesta al dolor.

Sin embargo, a pesar de la enorme cantidad de investigación que se ha realizado y se realiza actualmente sobre la relación entre el SEC y la respuesta al dulce y la comida palatable, no hay muchos estudios que se centren, por ejemplo, en explorar las consecuencias metabólicas de bloquear o inhibir estos receptores T1R2/T1R3. O sobre la interacción entre el SEC y otros agentes importantes relacionados con la percepción del sabor y la preferencia alimentaria, como polimorfismos del GNAT3. Y sería interesante, creo yo, dada la evidencia precedente y la importancia que pueden tener para la salud conocer mejor la forma en que funcionan y se relacionan estos sistemas entre ellos en algo tan complejo como la preferencia.

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La responsabilidad de cumplir cuando lo dejas por escrito

Tras el intento de redención de la última entrada, he estado retrasando el reinicio del blog. Por cuestiones de tiempo, prioridades y, seamos claros, pura procrastinación (para los de la ESO: vagancia).

No more.

Le he dado vueltas a cómo retomar la marcha, pero todas las ideas han sido automáticamente enterradas bajo pensamientos tipo «sobre esto hay mucho más y mucho mejor escrito. Next». De modo que, descartesianamente, con más método que ocurrencia, he llegado a la conclusión de que si quiero exponer algo que nadie ha expuesto antes (o eso espero), debo recurrir a mi propia galería.

En las próximas entradas contaré la revisión que enviamos a final del mes pasado el Dr Moreno y yo sobre el papel de los endocanabinoides en la percepción del sabor dulce, en la preferencia por diferentes tipos de alimentos y en trastornos relacionados con la obesidad. Posiblemente en varios capítulos, que luego la gente se me queja de denso.

También está en borradores una entrada sobre la relación entre el estrés psicológico y la hiperglucemia. Así como el artículo que mandé hace unos diez días a Appetite, sobre cómo los niveles de endocanabinoides en la saliva y ciertos parámetros de salud cardiovascular son influidos por el ratio ω6/ω3 de forma diferente cuando este proviene de comidas ultraprocesadas o de comida real. Cool shit.

Lo dejo por escrito, así que poca escapatoria me queda. Espero que lo disfrutéis.

 

Regulación de la ansiedad por endocanabinoides: nueva ruta

Por su importancia clínica y su prevalencia en la población, la neurobiología de los trastornos de ansiedad y del ánimo es un campo de gran interés. A pesar de lo mucho que queda por aprender, esto ha permitido establecer ciertas bases sobre su funcionamiento.

Sin ir más lejos, se sabe que una de las claves que subyacen a la patofisiología de estos trastornos es la híperexcitabilidad de la amígdala 1. Sin embargo, la mayoría de estudios se centran en su regulación a través de las conexiones con otras áreas, con menos trabajos centrándose en cambios ocurridos en las neuronas de la propia estructura, lo que resulta fundamental para comprender la causa de este exceso disfuncional de actividad.

En este sentido, el sistema endocanabinoide (eCB) ha saltado a primera línea en los últimos años como protagonista en la regulación de la ansiedad y el estrés 2. Por ejemplo, varios trabajos demuestran que impedir o dificultar la señalización eCB resulta en la aparición de consecuencias neurobiológicos similares a los observados en modelos de estrés crónico 3. Es más, todos estos efectos aparecen concretamente tras la obstaculización de este sistema en la amígdala, y son revertidos con la administración de agonistas eCB.

Uno de los principales agentes eCB es el 2-AG, cuya síntesis está ligada, entre otras, a la actividad del receptor metabotrópico 5 de glutamato (mGluR5).

Una particularidad del mGluR5 es que precisa estar fosforilado para alcanzar su máximo nivel de actividad.

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Dos actores participan en esta película de la regulación de la fosforilación del mGluR5: PTP1B y LMO4. El primero es una tirosina fosfatasa, el segundo, un inhibidor endógeno de tal enzima. Las fosfatasas se encargan de eliminar los grupos fosfato, por lo que la inhibición de estas permite al fósforo quedarse de fiesta un rato más. Esto es posible gracias a un proceso llamado palmitoilación, que permite al LMO4 adherirse a la membrana y ejercer su función.

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Curiosamente, el 90% de las neuronas de la amígdala son glutamatérgicas y expresan niveles elevados de LMO4, y su eliminación ha sido recientemente relacionada con problemas de aprendizaje 4.

No se sabe todavía si la acción de esta ruta en los mGluR5 tiene un efecto sobre la producción de eCB. Por lo que cabe preguntarse si no será posible que la cascada que regula la fosforilación de mGluR5 afecte a la conducta de ansiedad mediante este sistema.

Según el estudio publicado este mismo mes en Neuron por Zhaohong Qin y colaboradores, el estrés crónico impide la inhibición de la actividad de PTP1B llevada a cabo por LMO4 a través de una ruta mediada por corticosterona en una cascada de señalización intracelular en la amígdala. La consecuencia es la reducción en la síntesis de eCB debido a la pérdida de fosforilación de mGluR5, lo que favorece la aparición de conductas ansiosas.

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A la izquierda, esquema de una sinapsis amigdalar en estado normal, en la que la inhibición de LMO4 sobre PTP1B permite la fosforilación del mGluR5 y la consiguiente formación y liberación de eCB, lo que desemboca en una inhibición de la liberación de neurotransmisor. A la derecha, la misma sinapsis sometida a un proceso de estrés crónico. En esta ocasión, la corticosterona evita la función del LMO4, por lo que PTP1B es libre para eliminar el grupo fosfato del mGluR5. Esto evita la liberación de eCB y facilita la liberación de neurotransmisor, lo que favorece la hiperexcitabilidad de la amígdala (Adaptado de Qin et al., 2015).

Para poner a prueba estas hipótesis, los investigadores expusieron a ratones carentes de LMO4 (LMO4-KO) a diversos paradigmas de ansiedad.

Observaron que la conducta de estos ratones era similar a la de otros carentes de receptor canabinoide tipo 1 (CB1) 5. Sin embargo, la administración de un antagonista de CB1 no produjo cambios en la conducta ansiosa.

Quedaba comprobar, pues, si tal vez se debiera a una alteración en la señalización eCB, la cual podía deberse a una alteración en los receptores o una alteración en la síntesis de eCB.

En esta ocasión, administraron un agonista de los CB1. Tras realizar un registro de neuronas en cortes de cerebro, observaron que la función de los receptores estaba intacta. Sin embargo, un análisis por cromatografía líquida por espectrometría de masas (LCMS) reveló unos niveles significativamente bajos de 2-AG.

Dado que el mismo grupo había demostrado previamente que LMO4 participa en la regulación de los mGluR5 en el hipotálamo 6, plantearon un mecanismo similar en las neuronas de la amígdala.

Según los resultados, parece que un proceso similar ocurre en esta estructura. La actividad de PTP1B estaba significativamente elevada en los LMO4-KO, pero no por una mayor cantidad de proteína, sino por una acción mucho más restringida de LMO4 sobre la enzima.

En resumen, lo que este trabajo demuestra es la existencia de una nueva vía de señalización en la amígdala que implica la interacción de LMO4-PTP1B mediada por corticosterona y que regula la ansiedad a través del sistema eCB.

Este me resulta un trabajo fantástico. Tanto por su planteamiento como su metodología y su ejecución. Me parece un sobresaliente. Resulta fascinante que con todo lo que se conoce acerca de los mecanismos de señalización y la neurobiología de la regulación emocional, sea posible descubrir nuevas rutas de funcionamiento.

Aún queda algo importante por probar y es el funcionamiento similar en humanos. A pesar de que la regulación de muchos procesos básicos es trasladable entre mamíferos gracias a la herencia filogenética, el sistema glucocorticoide es ligeramente diferente entre roedores y humanos: donde los primeros secretan corticosterona, los segundos generan cortisol. Son prácticamente equivalentes, pero hasta que no se demuestre en este caso en particular, no se puede estar seguro. Sin embargo, a pesar de todo me parece una gran noticia, ya que abre la puerta a nuevas dianas terapéuticas en el futuro.

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Referencia:

Qin Z, et al. Chronic Stress Induces Anxiety via an Amygdalar Intracellular Cascade that Impairs Endocannabinoid Signaling. Neuron, 2015; 85: 1-13

La causa de los “munchies”

Dos de los temas más recurrentes en el blog son las drogas y la comida. Incluso ambos aparecen relacionados no en pocas ocasiones. Hoy es una de ellas.

El otro día me topé con un artículo que, sinceramente, pensaba tendría más repercusión. Lo tenía todo: revista de alto impacto, tema de creciente interés, centrado en un fenómeno muy familiar y popular…

El asunto: ¿por qué la marihuana da hambre?

Pero vayamos por partes.

Una forma sencilla de explicar el funcionamiento del cerebro es decir que existen varios tipos de neuronas, las cuales producen determinado tipo de neurotransmisores cuando son activadas por diferentes vías: receptores de membrana, canales iónicos, etc.

Esquema de neurona pre y post sináptica. La misma neurona puede conntener diversos receptores y canales.

Esquema de neurona pre y post sináptica. La misma neurona puede conntener diversos receptores y canales.

Existe este heurístico por el que automáticamente se asocia un tipo de receptor con un tipo de neurona: las neuronas dopaminérgicas tienen receptores de dopamina, las neuronas glutamatérgicas, receptores de glutamato, etc.; sin embargo, la misma célula puede albergar receptores diferentes, ante cuya activación la respuesta de la neurona puede variar.

Por ejemplo, además de sus respectivos receptores de GABA y glutamato, las neuronas GABAérgicas y glutamatérgicas contienen también receptores endocanabinoides tipo 1 (CB1), así su activación en uno u otro tipo de neurona provocará un resultado diferente 1.

No es casualidad que haya escogido el CB1 como ejemplo. Desde hace tiempo se sabe que este receptor está profundamente implicado en la regulación energética, principalmente en el hambre 2. Esto es algo que, sin saber mucho de neurociencia, cualquier usuario de marihuana puede confirmar. La activación de estos receptores es lo que genera los munchies, o el hambre loca por comer marranadas (generalmente alimentos altos en sodio, grasa saturada y/o azúcar). Lo que no se sabía es por qué. ¿Cómo ocurre esto?

Si recordáis el monográfico sobre la leptina, existe en el hipotálamo un conjunto de neuronas implicadas en la señal de saciedad: las neuronas POMC. En el complejo equilibrio de la regulación energética, estas neuronas producen y secretan α-MSH para contribuir a que no nos comamos hasta el envoltorio.

«¿Te vas a comer eso?» Peter Griffin pregunta por la grapadora en un claro ejemplo de inhibición de neuronas POMC

Entre otras, las POMC tienen dos características que resultan relevantes para el tema de hoy: contienen CB1 y producen más de un compuesto. Y ahí está la cuestión.

Según la investigación llevada a cabo por investigadores de Yale y de la Universidad de Leipzig, la activación de los receptores CB1 de las neuronas POMC dispara la secreción de β-endorfina (péptido relacionado con la estimulación del apetito 3), pero no de α-MSH.

El artículo publicado en Nature describe cómo la activación selectiva de los CB1 en estas neuronas potencia la ingesta en ratones, incluso cuando estos están saciados. Por su parte, cuando se estimulan a la vez que se administra el antagonista opioide naloxona (relacionado, aquí), la aparición de esta conducta se impide.

Más allá de lo fascinante que resulta observar la interacción entre distintos sistemas y comprobar una vez más lo complejo de esta conducta, la relación entre los sistemas endocanabinoide y opioide en relación a la regulación energética es una cuestión que plantea preguntas interesantes acerca de varios aspectos más allá de los meramente fisiológicos. Se conoce la interacción de ambos sistemas en lo que respecta al sistema inmune, dolor y respuesta emocional 4. Pero, por ejemplo, ¿cuál es la relación entre este sistema, la ingesta y la regulación emocional? ¿Existe algún vínculo directo? ¿Es una vía de una sola dirección o existe un diálogo? ¿Existe una vía concreta o se produce todo a través de modulación indirecta?

De cualquier forma, avanzar en el conocimiento de los mecanismos que contribuyen a la promoción de la ingesta aun estando saciado, es una prioridad en una época como esta. Este artículo es un grano de arena más, pero aún queda mucho por conocer.

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Referencia:

Koch M, et al. Hypothalamic POMC neurons promote cannabinoid-induced feeding. Nature, 2015; doi:10.1038/nature14260

Cannabis y esquizofrenia: ¿cómo? ¿Por qué?

El cannabis es una de las drogas de abuso más utilizadas en todo el mundo. Como todas las drogas, sus múltiples propiedades pueden provocar efectos muy diversos. Entre los más desafortunados está la aparición de psicosis y el desarrollo de lo que se conoce como esquizofrenia inducida por (ab)uso de cannabis. Como otras drogas, también, se conoce poco sobre los mecanismos neurobiológicos por los que este fenómeno ocurre. Y entramos en el debate de siempre ¿por qué unos sí y otros no? ¿Cómo puede ser que dos personas con el mismo nivel de consumo puedan terminar de forma tan distinta? No es mi idea hablar sobre los factores que llevan a una persona a volverse adicta. Lo que quiero comentar es una revisión que tiene un tiempo, pero muy interesante, ya que parece describir los mecanismos por los cuales esta droga es capaz de provocar esquizofrenia en ciertos individuos.

Pero antes, un breve repaso.

Entre los múltiples síntomas de la esquizofrenia, aquellos más llamativos y que la gente reconoce más fácilmente está la psicosis. Este síntoma está principalmente causado por una hiperactividad dopaminérgica en la corteza frontal. En el mecanismo que regula la actividad de las neuronas de dopamina cortical, la reducción en la actividad de los receptores NMDA provoca una hiperactivación de la vía dopaminérgica 1, lo que podría estar contribuyendo a la aparición de los síntomas positivos de la esquizofrenia.

El sistema endocannabinoide está compuesto por un grupo de lípidos neuromoduladores (anandamida y 2-araquidonilglicerol, o 2-AG), receptores para estos lípidos (CB1 y CB2) y encargados de degradar estas sustancias (FAAH). De todos, el protagonista de la entrada de hoy es el primero de los receptores.

El CB1 es fundamental para muchas funciones, entre las que se cuenta la prevención de neurotoxicidad causada por la activación del receptor NMDA. De hecho, es la actividad de este receptor NMDA la que dispara la demanda de endocannabinoides para modular las corrientes de calcio. Así, una de las funciones fisiológicas de este sistema es mantener la actividad del NMDA dentro de un margen de seguridad y evitar procesos de excitotoxicidad en las neuronas.

Es importante mencionar este receptor glutamatérgico porque, al parecer, es el responsable de que el abuso de cannabis acelere la aparición de esquizofrenia en personas vulnerables. Se ha propuesto que los endocannabinoides (y por tanto, los cannabinoides) reducen la actividad del receptor NMDA 1) limitando la liberación presináptica de glutamato, o 2) interfiriendo con las vías de señalización postsinápticas reguladas por este receptor.

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Esquema de algunas funciones fisiológicas que implican la relación entre el CB1 y el NMDA

La eficacia de esta modulación radica en que el efecto del sistema endocannabinoide sea proporcional a la potencia de la actividad del receptor NMDA 2, por lo que desequilibrios en el primero pueden provocar una disminución en la activación del receptor NMDA.

Mientras que la duración de estos efectos es temporal y el organismo es capaz de recuperar su funcionamiento normal, un control exagerado del CB1 sobre el NMDA puede provocar una hipofunción a largo plazo. La asociación CB1-NMDA depende (tanto física como funcionalmente) de la proteína HINT1 3,4. Es más, existe evidencia de que la ausencia de esta proteína impide la interacción funcional y molecular de ambos receptores, por lo que el CB1 es incapaz de reducir el flujo de calcio mediado por el NMDA.

Curiosamente, uno de los genes diana en la esquizofrenia es el HINT1. En pacientes con este trastorno, se ha visto que variantes de la proteína derivada de este gen pueden influir en el aumento en la hipofunción del NMDA causada por cannabinoides que disparan los mecanismos de regulación de manera excesiva, inoportuna y con demasiada intensidad. Así pues, el HINT1 se convierte en un candidato a tener en cuenta a la hora de calcular el riesgo de una persona a debutar en caso de que esta sea abusadora de cannabis.

Sin embargo, como comentaba antes, el sistema endocannabinoide en general (y el CB1 en particular) está implicado en múltiples funciones y procesos. Me pregunto si la relación de ambos sistemas será igual en otro tipo de situaciones, como el aumento de la actividad de estos receptores derivado de la dieta. O si, por ejemplo, tiene también algo que ver con que los eventos dolorosos se recuerden menos vívidamente *. ¡Interesante asunto!

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* El receptor CB1 y el resto del sistema endocannabinoide mantienen una estrecha relación con el sistema opioide, muy implicado en la analgesia 5.

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Referencia

Sánchez-Blázquez P, et al. The cannabinoid receptor 1 associates with NMDA receptors to produce glutamatergic hypofunction: implications in psychosis and schizophrenia. Front Pharmacol, 2014; 4:a164.