Serotonina y depresión: no es tan simple

Guste más o guste menos, el tratamiento farmacológico para los problemas mentales es en muchos casos imprescindible. Sobra decir que no son la solución por sí mismos, ya que para superar, por ejemplo, una depresión, la psicoterapia es tan o más importante.

Sin embargo, a veces es necesario un empujón para subir el primer escalón.

Cuando se trata del cerebro, pocas cosas se pueden explicar en términos de blanco o negro. Demasiadas interacciones y matices como para no considerar el valor multifuncional de las células y sistemas. Para comprender y estudiar algo tan complejo como la conducta es necesario tener en cuenta el nivel de complejidad que añade cada nivel funcional.

A pesar de ello, importantes aproximaciones pecan, en mi opinión, de cierto reduccionismo.

Un ejemplo claro es el caso de la farmacoterapia para la depresión, que antes comentaba.

Se sabe que varios sistemas de neurotransmisión están implicados en el trastorno depresivo. Uno de los principales es el sistema serotoninérgico, el cuál se ha demostrado que está menos activado en la depresión 1. Así pues, la estrategia favorita ha sido siempre el tratamiento con fármacos que aumenten la actividad de este neurotransmisor 2.

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En la función normal, existe una coherencia entre la síntesis de serotonina y los receptores de la misma, lo que permite una señalización regular. En la depresión aparece una discrepancia neurotransmisor (menos)/receptor, lo que desestabiliza la señalización e inicia la aparición de síntomas. El tratamiento con antidepresivos suple la falta de serotonina y restaura esa coherencia.

Obviamente, la teoría detrás del mecanismo de acción de estos compuestos es mucho más complicada, pero la idea fundamental en la que se basan es simple: «menos serotonina = malo; más serotonina = bueno».

Un trabajo publicado recientemente en la revista Cell Reports intenta acabar con esta visión simplificada de cómo la serotonina funciona en la depresión. Lo firman investigadores del Centro Médico de la Universidad de Columbia y en él se describe cómo regiones vecinas del cerebro que sintentizan este neurotransmisor ejercen un efecto distinto en la conducta. Incluso opuesto en ocasiones.

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Fuente: Wikipedia

Se sabe que la región principal en la que se encuentran las neuronas serotoninérgicas es el (los) núcleo(s) del rafe (en verde, en la imagen).

Esta zona se divide en núcleo dorsal y el núcleo medial. Y de ambos surge casi la totalidad de proyecciones de serotonina hacia las distintas áreas implicadas en diferentes conductas.

El objetivo del trabajo era explorar en detalle cómo se comportan estos núcleos y estudiar su relación con la depresión y la ansiedad. Para ello, el equipo acudió a la farmacogenética. Mediante esta técnica pudieron controlar la actividad de las neuronas serotoninérgicas de ambos núcleos en ratones normales y en un modelo de depresión/ansiedad.

La conducta de los ratones se evaluó mediante paradigmas conductuales como el laberinto elevado en cruz o el test de nado forzado 3. La actividad serotoninérgica se midió mediante microdiálisis e inmunohistoquímica.

Al analizar los resultados, los investigadores comprobaron algo sorprendente. Siguiendo la hipótesis inicial, lo que esperaban era que una menor actividad serotoninérgica estuviera detrás de la respuesta emocional característica de la ansiedad y la depresión. Sin embargo, encontraron un doble patrón.

Por un lado, observaron que la conducta ansiosa estaba dirigida por la hiperactividad del núcleo medial del rafe. Por otro lado, que la actividad reducida del núcleo dorsal gobernaba la conducta depresiva. Además, que esta conducta mejoraba cuando se reducía la actividad del núcleo medial.

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Rojo: actividad elevada. Azul: actividad reducida.

La conclusión extraída de los datos es que la conducta depresiva es producto de un desequilibrio en la actividad de estas dos áreas.

Según los investigadores, sus resultados dan una explicación a porqué, por ejemplo, la misma medicación puede resultar efectiva tanto para síntomas depresivos como de ansiedad. Esto abre la puerta al diseño de fármacos que se centren fundamentalmente en un centro u otro, según los síntomas que se presenten.

Sin embargo, como decía al principio, creo que no sería una decisión adecuada ponerse únicamente en manos de la farmacoterapia a la hora de tratar sintomatología de este tipo. Una estrategia conjunta suele ser la mejor opción a largo plazo, ya que si se atacan los síntomas, pero no se desarrollan las estrategias para hacer frente a la fuente de los mismos, la posibilidad de recaer es mucho mayor.

 

Referencia

Ansorge MS, et al. Activity of Raphe Serotonergic Neurons Controls Emotional Behaviors. Cell Reports, 2015; doi:10.1016/j.celrep.2015.10.061

Rastreando la entrada en el sueño

Mediante la combinación de medidas conductuales y fisiológicas, investigadores del Hospital General de Massachusetts han desarrollado un sistema que restrea de forma precisa y eficaz el proceso de dormirse, algo que no había sido posible hasta ahora con las técnicas actuales.

El estudio describe cómo la combinación de medidas fisiológicas claves y tareas conductuales que no interfieren con el inicio del sueño aportan mayor comprensión al proceso gradual de caer dormido. Además de ser una herramienta poderosa en futuras investigaciones, el sistema puede proporcionar conocimiento útil para el diagnóstico y comprensión de trastornos del sueño. El trabajo se ha publicado en PLOS Computational Bioology.

En concreto, el método desarrollado estima de forma continua el grado de vigilia del sujeto en cada momento del comienzo del sueño. Hasta ahora, los métodos para comprobar esto se limitaban a claves auditivas, algo que puede alterar tanto la entrada en el sueño como la respuesta del actígrafo (la FitBit de ahora, vamos). La cuantificación dinámica de los cambios conductuales y actividad cerebral durante esta transición permitirá plantear hipótesis mucho más ajustadas y específicas a la hora de investigar trastornos como la narcolepsia o el insomnio.

En los experimentos, en lugar de responder a un sonido los participantes sujetaban una pelota anti estrés, la cual debían apretar con cada inhalación y soltar con cada exhalación. Los participantes llevaban puesto un guante conectado a varios electrodos adheridos al antebrazo, con los que se obtenían medidas de tiempo y fuerza en cada apretón.

Imagen del guante y los electrodos que los participantes del estudio llevaban durante el experimento.

La coordinación entre la respiración y el apretón de la pelota refleja un proceso gradual durante el cual los apretones se hacen cada vez más descoordinados y débiles, a veces no llegando ni a ocurrir. A su vez, un EEG registra la actividad de las ondas vinculadas a la transición vigilia – sueño.

La combinación de las medidas conductuales (timing y fuerza de los apretones) y fisiológicas (cambios en actividad cerebral) se utilizan para calcular lo que los autores han denominado «probabilidad de vigilia», una estimación del grado de vigilia en el que el sujeto se encuentra durante la transición al sueño.

Uno de los criterios diagnósticos para identificar el comienzo del ciclo de sueño es la caída de la actividad en las ondas alfa. Los resultados del estudio, además de demostrar ser un método más preciso que las técnicas actuales, muestran diferencias en la forma de dormirse, dado que varios sujetos fueron capaces de mantener una actividad de apretones normal hasta varios minutos después de la ausencia de actividad en las ondas alfa. Concretamente, hasta darse el incremento de las ondas theta y delta. Esto sugiere que es el aumento en la actividad de estas dos ondas, más que la ausencia de las ondas alfa, lo que determina el cese de la respuesta conductual durante el inicio de la fase de sueño.

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Referencia

Prerau MJ, et al. Tracking the Sleep Onset Process: An Empirical Model of Behavioral and Physiological Dynamics. PLoS Computational Biology, 2014; 10 (10): e1003866. doi: 10.1371/journal.pcbi.100386

Adivina qué estoy pensando

La mayoría de la gente sensata huye ante anuncios de telépatas que aseguran poder adivinar pensamientos. Otros se maravillan ante las “capacidades extrasensoriales” de dichos fraudes.  Sin embargo, la capacidad de conocer lo que alguien piensa sin mediar palabra puede que no esté lejos de convertirse en una realidad cotidiana. Al menos, en el ámbito de la salud.

Un trabajo publicado en Frontiers in Neuroengineering por Stéphanie Martin y colaboradores presenta un “algoritmo telepático”. Importante mencionar que este no es simplemente un algoritmo que reproduce el efecto Forer, sino una auténtica forma de descifrar los pensamientos de una persona a partir de su actividad cerebral. La motivación detrás de este estudio es dar voz a aquellas personas que han quedado sin habla debido a parálisis u otro tipo de lesión incapacitante.

Las ondas sonoras producidas por el habla activan una serie de neuronas en el oído interno que envían las señales sensoriales a regiones del cerebro concretas. En estas regiones, estas señales son interpretadas como palabras.

Esquema que muestra las distintas partes del canal auditivo y sus aferencias a distintas áreas de la corteza cerebral para el procesamiento de sonidos.

Esquema que muestra las distintas partes del canal auditivo y sus aferencias a distintas áreas de la corteza cerebral para el procesamiento de sonidos.

Se ha demostrado que ciertas regiones del cerebro que se activan con la percepción acústica se activan también ante la recreación mental de los mismos sonidos 1. A partir de esta información, los investigadores de la Universidad de California autores del trabajo se preguntaron si ambos fenómenos estarían también acompañados de una representación neural específica.

Para poner la hipótesis a prueba registraron la actividad eléctrica del córtex de pacientes epilépticos mientras leían un fragmento en voz alta y en silencio. Como control se incluyó un grupo al que se registraba la actividad cortical mientras no realizaban ninguna tarea.

Durante la tarea de lectura en voz alta los investigadores registraron las neuronas activadas durante aspectos específicos del discurso. Este registro fue después utilizado para crear un decodificador para cada participante. Tras averiguar qué patrón de activación neuronal correspondía a determinadas palabras en concreto, activaron el decodificador durante la tarea de lectura en silencio. Descubrieron que era posible traducir las palabras que muchos de los voluntarios estaban pensando únicamente mediante los patrones de actividad neuronal.

Construyendo la decodificación. (A) La lectura en voz alta se utilizó para reconstruir aspectos concretos del discurso y así  entrenar y comprobar la efectividad del algoritmo de decodificación durante el discurso interno. Los patrones reconstruidos se compararon con la representación original (en voz alta). (B) La lectura en silencio no ofrece output conductual, por lo que el algoritmo entrenado a partir del discurso en voz alta se utiliza para descifrar la actividad neural en esta tarea. Los patrones de actividad se compararon entonces con los de fragmentos idénticos durante la lectura en voz alta (Fuente: Martin et al., 2014)

Aunque los resultados son prometedores, el algoritmo no es todavía lo suficientemente refinado como para introducirlo en un dispositivo de uso clínico, pero todo llegará, digo yo. Sería un avance increíble en lo que a calidad de vida se refiere.

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Referencia

Martin S, et al. Decoding spectrotemporal features of overt and covert speech from the human cortex. Front Neuroeng, 2014. doi: 10.3389/fneng.2014.00014

«Ya sé Kung Fu»

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¿Quién no dijo «quiero uno de esos» cuando vio la escena de Matrix en la que Neo aprendía artes marciales en apenas unos segundos conectado a un dispositivo a través de su nuca? Bueno, si vosotros no, yo sí. Todos los días lo pienso: sería bárbaro. Y a pesar de que no creo que me llegue a dar tiempo de verlo, sí parece que no es algo tan descabellado como cabría pensar.

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Neo, después de ser conectado a la máquina fantástica de aprender cosas rápido

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Hace unos días se publicó un trabajo en Journal of Neural Engineering en el que un equipo liderado por investigadores de la Universidad de Southern California lograban aumentar significativamente la capacidad de aprendizaje de primates mediante una prótesis neural.

Por su importancia en infinidad de procesos, la memoria es uno de los fenómenos psicológicos más estudiados. El deterioro de la memoria es uno de los principales problemas en muchas de las patologías mentales más graves hoy en día, así como el motivo principal de queja durante el envejecimiento.

Se sabe mucho de la memoria. Pero no todo. Aún así, algo que se conoce con seguridad es el papel fundamental del hipocampo, y qué función ejerce tanto en la codificación de información como en la recuperación de la misma. En patologías como el Alzheimer, la aparición de los elementos fisiopatológicos más característicos comienzan su andadura en esta región medial del lóbulo temporal, y la pérdida de función en este área es uno de los marcadores principales tanto en el diagnóstico como en el pronóstico de varias enfermedades neurodegenerativas en las que se ve afectada la memoria.

Teniendo esto en cuenta, Hampson y colaboradores plantearon la posibilidad de desarrollar una prótesis neural hipocampal para primates no humanos con el fin de intentar facilitar la codificación de la información 1. Si esto era posible, sentaría las bases para el desarrollo de un dispositivo similar adaptado a humanos, permitiendo mejorar la memoria en situaciones como las antes mencionadas.

Para ello, el equipo entrenó a monos en tareas de memoria de carga reducida, como asociación de parejas de estímulos presentados con un tiempo de retraso entre ambos. Mientras los animales eran expuestos a la tarea, se registró la actividad neuronal de las áreas C1 y C3 del hipocampo. Los datos recogidos fueron analizados mediante una neuroprótesis (MIMO) capaz de extraer los patrones espaciotemporales de disparo de las neuronas durante la ejecución de la tarea.

Lo que estos investigadores encontraron fue que la verificación mediante el MIMO de que los patrones de disparo específicos desde CA3 a CA1 eran determinantes para la codificar con éxito la información sobre el aumento de la complejidad progresiva en la tarea de emparejamiento de estímulos. Más tarde se verificó este hallazgo cuando estimulación del área CA1 mediante inputs a través del MIMO logró una mejora en la progresión de la tarea.

Así pues, estos resultados proporcionan la primera evidencia in vivo de que es posible potenciar el aprendizaje mediante la estimulación eléctrica ejercida por una prótesis diseñada para mejorar y/o reparar el almacenamiento de información en el cerebro de primates.

Os enlazo un vídeo sobre el tema, que plantea también algunas preguntas éticas interesantes (aviso: está en inglés).

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Implantación de recuerdos

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Dicho así, suena a ciencia ficción, pero parece ser que neurobiólogos del UC Irvine han logrado crear nuevos recuerdos mediante la manipulación directa del cerebro. Gracias al estudio del proceso por el que se forman las memorias, este logro podría ser clave para comprender y quizá en algún momento resolver, algunos aspectos determinantes de varios trastornos relacionados con la memoria y el aprendizaje.

Para poner a prueba su objetivo, los autores establecieron ciertos criterios que debían cumplirse para poder afirmar que nuevos recuerdos se habían producido. Se considera que una memoria se ha creado cuando (1) es posible detectar un cambio neural, siendo la plasticidad neuronal el preferido en este contexto. Después (2), este evento debe estar correlacionado con parámetros conductuales de aprendizaje. Además (3), debe ser reproducible, imitable, en tanto que la producción artificial de este cambio debe inducir cambios conductuales observables similares a los cambios observados naturalmente. Por último (4), el fenómeno debe ser específico. En este sentido, no se puede concluir que se ha generado un nuevo recuerdo cuando aparece plasticidad neuronal junto con la expresión conductual de un recuerdo (correlación), ya que esta plasticidad podría estar involucrada en otro tipo de procesos, como por ejemplo la adquisición, más que en la codificación de algún aspecto sensorial (contenido) de la experiencia en sí. Así pues, los eventos neurales relacionados con el contenido de la memoria deben presentar detalles específicos. Por ese motivo, tanto la plasticidad natural como la imitada (o reproducida) deben coincidir también en este aspecto.

El estímulo que se utilizó en el estudio fue un sonido determinado. En comparación con otras cortezas sensoriales, la corteza auditiva primaria ha sido una de las más estudiadas en el campo de la memoria y el aprendizaje. Tanto así que la plasticidad neuronal en el área A1 cumple los criterios anteriores: detección (Scheich et al., 2011), correlación (Bieszczad and Weinberger, 2012), imitación (Miasnikov et al., 2011) y especificidad (Reed et al., 2011). En particular, se sabe la estimulación del núcleo basal imita correctamente la formación de memorias naturales mediante inducción artificial de plasticidad en A1. Sin embargo, no se había podido establecer hasta ahora la relación entre la imitación de la plasticidad representada en A1 y la imitación de la memoria en términos conductuales. Por ejemplo, no se sabía si este procedimiento (la inducción de plasticidad en A1 mediante la estimulación del núcleo basal) sería suficiente para generar un cambio conductual con base mnésica.

Para resolver esta duda, los autores de este trabajo expusieron a los ratones del estudio a un tono específico. Después estimularon el núcleo basal de los animales, generando un aumento en la libearción de acetilcolina y aumentando el número de neuronas que respondían a ese tono. Al día siguiente, se expuso a los animales a diferentes tonos y se encontraron cambios en la respiración de estos al escuchar el tono conocido, demostrando que un contenido mnésico específico había sido creado mediante cambios directos inducidos durante el experimento. Más aún, se demostró que las memorias creadas artificialmente poseían las mismas características que las memorias creadas naturalmente, incluyendo la retención a largo plazo.

La investigación liderada por el profesor Weinberger ha demostrado que se pueden generar memorias específicas mediante la alteración directa de neuronas corticales, produciendo unos recuerdos específicos y predecibles. La creación de nuevas memorias mediante cambios directos en la corteza es la culminación de varios años de investigación en torno a los núcleos basales y la acetilcolina, dentro del campo de la plasticidad cerebral y los procesos de memoria. Los responsables del estudio afirman que esta es la primera prueba de que se pueden crear memorias mediante manipulación cortical directa, lo cual representa una interesante y potencial vía de estudio en el contexto de los trastornos mentales asociados a problemas de memoria y aprendizaje.

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(Estudio original aquí: Bieszczad KM, Miasnikov AA, Weinberger NM (2013) Remodeling sensory cortical maps implants specific behavioral memory. Neuroscience 246: 40–51.)

Muérete de envidia, Charles Xavier

Investigadores de la Universidad de Washington han llevado a cabo con éxito lo que se cree es la primera interfaz no invasiva entre cerebros humanos. El experimento pretendía demostrar la posibilidad de enviar información desde un cerebro a otro, permitiendo así a un sujeto provocar una respuesta voluntaria en otro segundo sujeto mediante comunicación directa cerebro-cerebro. Para poner esto a prueba, diseñaron un experimento en el que ambos sujetos debían resolver una tarea de manera cooperativa enviando una señal válida desde un cerebro al otro.

Diseño de la interfaz cerebro-cerebro (fuente).

La tarea se trataba de un videojuego en el que se debía impedir que un misil cayera sobre una ciudad. Para hacerlo, los participantes debían disparar un cañón situado en la parte inferior central de la pantalla. Si el botón de disparo se pulsaba antes de que el cohete llegara a la ciudad, este se destruía, quedando la ciudad a salvo. En algunos ensayos, aparecía un avión de suministros, obligando al jugador a disparar al misil evitando el disparo sobre el avión.

En la puesta a punto del experimento, se registró mediante EEG la actividad cerebral del jugador 1 (el emisor). Cuando este visualizaba el movimiento de la mano, el ordenador detectaba el patrón de actividad y transmitía a través de internet una señal de disparo a una máquina de estimulación magnética transcraneal (TMS). Esta señal causaba que el jugador 2 (el receptor) moviera la mano hacia delante, pulsando el botón de disparo.

El experimento duró cuatro sesiones de 5 a 7 ensayos cada una. La primera sesión hubo problemas de conexión y tuvo que invalidarse. En las sesiones segunda y tercera, la ejecución del receptor estuvo cerca del 90% de acierto, aunque la del emisor no fue mayor al 50% de acierto. Este porcentaje no puede considerarse mejor que el azar, pero fue atribuido al proceso de aprendizaje para generar la señal apropiada según el tipo de elemento de la pantalla (misil o avión). No obstante, en la última sesión ambos jugadores estuvieron cerca del 100% de acierto en la tarea: 100% de acierto del emisor en el envío de la señal adecuada y un 100% de acierto en el inicio del movimiento tras la estimulación.

Para Rao y Stocco, responsables de este trabajo, los resultados obtenidos sugieren que la información extraída de forma no invasiva de un cerebro utilizando EEG puede ser transmitida a otro cerebro, de forma igualmente no invasiva, a través de TMS. Esta conexión permite a dos personas resolver una tarea de manera cooperativa mediante la transferencia directa de información vía cerebro-cerebro. Según los investigadores, la siguiente fase del estudio implica cuantificar esta transferencia de información utilizando un mayor número de participantes.

Para mí, es espectacular. No sólo por lo simple del diseño, sino porque utiliza dos técnicas bastante extendidas y accesibles (EEG y TMS), una tarea de alta demanda psicológica (resolución de un problema de manera cooperativa) y supone una de las fantasías más antiguas y recurrentes de la ciencia ficción.

Habrá que seguir muy de cerca los progresos de esta gente. Simplemente, fantástico.

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Implantación de electrodos

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Esta semana me he introducido en el mundo de la cirugía. Uno de los paradigmas que utilizamos en el octodón es el EEG. Para poder registar la señal cortical son necesarios electrodos que transmitan esa señal. En los humanos se utilizan gorros de varios canales y es suficiente conectarlos al cuero cabelludo, pero en animales es necesario implantar esos electrodos. En este sentido, más que una electroencefalografía se trata de una electrocorticografía, pero ese es otro tema.

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Gorro de EEG. Suelen variar entre 16, 32, 64 o 128 canales de registro

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El procedimiento se lleva a cabo por el mismo método que ya conté hace varios meses: cirugía estereotáxica. Sin embargo, en esa ocasión se trataba de implantar una cánula en rata; esto es implantar electrodo en octodón. Primer problema: no existen aparatos de estereotaxia adaptados al octodón, por lo que tenemos que usar el de la rata. Problema dos, dado que la fisionomía y la anatomía de la rata y el octodón es diferente, hacer que encaje el cráneo del segundo en el aparato del primero a veces resulta un poco tricky.

El animal debe estar bien sujeto para que a la hora de marcar las coordenadas y ejercer presión al perforar, no se desplace. Una vez sujeto, se realiza un incisión longitudinal, dejando el cráneo al descubierto. Después, se retira la aponeurósis para permitir que más tarde el cemento seque correctamente y la fijación sea segura.

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El ocotodón, una vez sujeto, con el cráneo expuesto

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Tras limpiar la superficie, viene un momento crucial: establecer los puntos de las coordenadas. En nuestro caso, implantamos tres electrodos: un activo (lóbulo parietal), uno de referencia (lóbulo occipital) y uno de toma de tierra (lóbulo forntal). Para este paso sí contamos con un atlas estereotáxico específico del octodón.

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Lugar de colocación de los electrodos

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Tras marcar los puntos, se prepara el pedestal y se colocan los tornillos de sujeción. Estos no tienen porqué estar situados con exactitud anatómica ya que únicamente servirán como ancla para el cemento. Aunque como tampoco es que haya mucho espacio, mejor escoger el lugar y mantenerlo. En otras ocasiones se probó con dos tornillos de rata, pero en esta ocasión utilizamos tres de ratón.

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Los tres tornillos de sujeción colocados de forma que no se interpongan en el camino de los electrodos

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Cuando los tornillos están colocados, se monta el pedestal que contiene los electrodos, haciéndolos encajar con los agujeros perforados para ello (quería poner un vídeo, pero no puedo editarlo, así que os quedáis sin =b).

Después se coloca el cemento y se deja solidificar. Una vez está seco, cosemos la piel y curamos la herida con yodo y blastoestimulina para favorecer la cicatrización. ¡Y así de guapa queda!

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Estoy bastante satisfecho porque en procedimientos así no es raro que algún animal muera. De momento no hay ninguna baja, y veremos si siguen sin infecciones estas semanas. Si todo ha ido bien, sólo queda esperar que la señal que recojamos sea lo suficientemente buena. Después de tanto trabajo, sería una faena que no lo fuera… Ya os contaré qué tal.

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