Sistema endocanabinoide y preferencia alimentaria

En otras entradas he hablado sobre el sistema endocanabinoide (SEC), así que no me extenderé demasiado en presentaciones. Sólo un poco de memoria para recordar que este sistema lo componen principalmente los receptores CB1 y CB2, los ligandos anandamida (AEA) y 2-araquidoniglicerol (2-AG), y las enzimas que los degradan: la FAAH, que convierte la AEA en ácido araquidónico y etanolamina, y la MAGL, que convierte 2-AG en ácido araquidónico y glicerol.

Para terminar, mencionar que ambos receptores están presentes tanto en el cerebro como en tejido periférico: tejido adiposo, hígado, tracto gastrointestinal…

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Monteleone y colaboradores describieron recientemente el papel que juega el SEC en la respuesta hedónica asociada a la comida 1,2. Un aspecto fundamental en el establecimiento de la preferencia es la palatabilidad, una característica frecuente en los alimentos dulces. Así pues, parece que los endocanabinoides aumentan la sensibilidad al dulce a través de la acción de los CB1 3,4. Es más, lo hacen en función de la concentración, sin afectar, además, a otros sabores.

No obstante, en una entrada anterior ya se dejó entrever que el sabor, la experiencia y la respuesta al dulce es muy compleja. La palatabilidad no sólo depende de receptores en la lengua, sino también de hormonas endocrinas y paracrinas, como la leptina, la CCK, la insulina o la galanina 5. Es más, se ha descrito que los endocanabinoides actúan de manera opuesta a como lo hace la leptina en la sensibilidad al dulce 6, lo que sugiere un diálogo entre el SEC y esta hormona en lo que respecta a la ingesta y la homeostasis energética a través de mecanismos centrales y periféricos.

También es interesante comprobar que variaciones genéticas en diferentes elementos del SEC se han relacionado con la preferencia alimentaria 7; así como con otros fenómenos relevantes en la conducta alimentaria, como la sensibilidad a la recompensa 8, los atracones 9 y los cravings 10.

Por ejemplo, se ha demostrado que en el polimorfismo rs1049353 del CNR1, gen que codifica para el CB1, las mujeres con obesidad portadoras de la variante GG muestran una ingesta de grasa saturada y colesterol superior a las portadoras de las variantes GA o AA 11. También, que los portadores del alelo C (CC o CT) en el polimorfismo rs806365 del mismo gen presentan un riesgo mayor de resistencia a la indulina, diabetes tipo 2 y enfermedad coronaria 12.

Pero no todo es alegría. A diferencia de estos trabajos centrados en la ingesta o en umbrales de sensibilidad, la relación entre variaciones del CNR1 y diversos marcadores de obesidad es bastante controvertida en lo que a literatura se refiere. Así algunos estudios describen una asociación con marcadores antropométricos de reisgo cardiovascular, como la adiposidad abdominal 15, la masa grasa intramuscular 16, o el riesgo de desarrollar síndrome metabólico 17; mientras que otros no hallan ninguna relación significativa 18,19,20.

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Localización y representación del CNR1 (locus 6q15) (Fuente: Hutchison et al., 2008)

También se ha descrito que en el polimorfismo rs2023239 de este mismo gen, la presencia de un alelo G aumenta la reactividad en la COF y el CCA cuando se presentan estímulos asociados a marihuana, en comparación con individuos portadores de variantes A (GA o AA) 21. Si os interesa saber porqué esas dos regiones son especialmente relevantes en este contexto, podéis (re)leer «Dulce, respuesta hedónica y preferencia alimentaria».

¿Por qué menciono la relación entre polimorfismos del SEC y el abuso de drogas? Bueno, el craving por el dulce se ha comparado con la abstinencia provocada por la retirada de drogas recreacionales y existen multitud de estudios que comparan la respuesta cerebral al azúcar con la respuesta a diversas sustancias de abuso 22. De hecho, la repetición del triplete AAT en el CNR1 se asocia con una predisposición al abuso de cocaína 23, pero también a una reducción en el umbral de dulzor en mujeres con obesidad 24. Curiosamente, catorce, pero no trece repeticiones de este alelo se han asociado con atracones y purgas en mujeres con anorexia 25. Sería pues interesante comprobar si este polimorfismo también afecta concretamente a los cravings por la comida… Pero esa es una cuestión todavía por avanzar.

Por su parte, el tipo de comida consumida puede también afectar al SEC. Un estudio en 2013 demostró cómo la suplementación continuada con DHA y EPA redujeron niveles de AEA en sangre 26. También se ha visto que dietas altas en ácidos grasos ω-6 pero bajas en ω-3 aumentan los niveles tanto de AEA como 2-AG en el cerebro. Esto resulta relevante dado que una de las características de la dieta occidental actual es un desequilibrio significativo en favor del ω-6 con respecto al ω-3 27.

Merece la pena mencionar también otros experimentos que describen cómo el consumo de una comida favorita, habitualmente alta en azúcar libre y grasas, se relaciona con una concentración elevada de 2-AG en sangre en sujetos sanos, que, además, correlaciona con un nivel elevado de grelina 28. Esto sugiere que directa o indirectamente, la comida palatable tiene un efecto sobre la concentración de endocanabinoides. Más resultados que apoyan esta idea provienen de estudios que muestran un aumento en la concentración de 2-AG cinco minutos antes del consumo de una comida favorita, lo que apunta que este lípido podría utilizarse como biomarcador de preferencia alimentaria en la fase cefálica de la ingesta. Más aún dado que la exposición a alimentos amargos no provoca un incremento de 2-AG (ni AEA, ya que estamos). Aumento que, además, está directamente relacionado con la puntuación de preferencia subjetiva 29.

En conjunto, esto da pie a pensar que los mecanismos de anticipación implicados en la fase cefálica de la ingesta de alimentos palatables (particularmente, dulces) están relacionados muy de cerca con la modulación del SEC. Lo cual tiene sentido, si se tiene en cuenta el papel fundamental de este sistema en la regulación de la ingesta y la homeostasis energética, tanto central como periféricamente 30. Y no menciono «periféricamente» de casualidad. Un dato muy interesante es el descubrimiento de la coexistencia de receptores T1R2/T1R3, CB1 y Ob-Rb (receptores de leptina) en diferentes tejidos 31.

Esto es especialmente relevante porque invita a pensar que no sólo a nivel central se gestiona la sensibilidad al dulce, sino también a través de sistemas implicados en procesos metabólicamente relevantes en el resto del organismo, como la regulación emocional (sí, la regulación emocional también se promueve desde señales periféricas) o la inflamación, aspecto clave en el desarrollo y mantenimiento de alteraciones como la obesidad o la diabetes tipo 2.

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Receptores CB y T1R2/T1R3 están implicados en el desarrollo de inflamación crónica de bajo grado, clave en la patogénesis de la obesidad y la diabetes tipo 2.

Es más, existen resultados muy llamativos que indican que el consumo de azúcar tiene cierto efecto analgésico, el cual se ve atemperado en personas con obesidad 32. De nuevo se observa la relación entre el consumo de dulce y la regulación del ECS, dado que este último es uno de los sistemas principales en la respuesta al dolor.

Sin embargo, a pesar de la enorme cantidad de investigación que se ha realizado y se realiza actualmente sobre la relación entre el SEC y la respuesta al dulce y la comida palatable, no hay muchos estudios que se centren, por ejemplo, en explorar las consecuencias metabólicas de bloquear o inhibir estos receptores T1R2/T1R3. O sobre la interacción entre el SEC y otros agentes importantes relacionados con la percepción del sabor y la preferencia alimentaria, como polimorfismos del GNAT3. Y sería interesante, creo yo, dada la evidencia precedente y la importancia que pueden tener para la salud conocer mejor la forma en que funcionan y se relacionan estos sistemas entre ellos en algo tan complejo como la preferencia.

Genética de la percepción y preferencia por el dulce

Si superasteis la entrada anterior, quedaría claro que muchos factores juegan un papel importante en la preferencia alimentaria y la experiencia del gusto. En la entrega de hoy me centraré en uno de esos aspectos: la genética.

El primer paso para percibir un sabor depende de la actividad de receptores en la lengua. Sin embargo, como ya comenté, la experiencia del sabor puede variar entre personas. Sí, el aprendizaje y las expectativas son importantes, pero también los polimorfismos en los genes que codifican las proteínas que conforman esos receptores. Estos polimorfismos dan como resultado diferencias en el umbral de sensibilidad a distintos sabores y, por tanto, a la adquisición de preferencias.

En el caso que nos ocupa, el dulce, se sabe que los genes T1R presentan multitud de variaciones, sobretodo en comparación con otros genes. De hecho, T1R2 se sitúa en el percentil 90 de genes con mayor número de polimorfismos identificados, lo que dio la primera pista hacia la hipótesis de que podía estar asociado con variaciones en la percepción del dulce 1.

En efecto, parece que las personas con la variante CC del alelo son mucho más sensibles al dulce que las personas con la variante TT o CT 2. Son estas personas, en comparación con los portadores de CC, quienes muestran una preferencia mayor por lo más dulce 3,4.

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Dos cambios de nucleótido en la región promotora de TAS1R3 son suficientes para reducir la transcripción de T1R3 (Fuente: Mainland & Matsunami, 2006)

Aunque esto pueda parecer contraintuitivo, tiene sentido: en las personas menos sensibles, se necesitaría más nivel de dulce para alcanzar la misma respuesta gustativa/hedónica. Por lo tanto, niveles de dulzor que pueden resultar desagradables a portadores CC, pueden resultar agradables/tolerables a personas con otras variantes.

Estos estudios parecen indicar que la genética influye poderosamente en la forma en que las personas percibimos el dulce. Curiosamente, varios estudios encuentran una asociación directa entre las distintas variantes del TAS1R y el consumo de alimentos o productos ricos en azúcares, especialmente entre personas con sobrepeso y obesidad.

Otro de los polimorfismos más estudiados es el de GNAT3, que codifica la α-gustducina. Esta proteína es relevante porque participa en la cascada de señalización del dulce, y explica hasta el 13% de variabilidad en la sensibilidad a este sabor 5,6.

Diversos estudios realizados en niños y adolescentes aportan más pruebas en favor de esta idea. Por ejemplo, Pepino y Mennella demostraron que niños a los que se exponía a agua azucarada a una edad temprana mostraban posteriormente preferencia por esta bebida 7. Curiosamente, estos mismos autores demostraron después que, en niños, esta preferencia ocurría principalmente con la combinación de azúcar y sal, más que con azúcar solamente 8.

Estos estudios apuntan a una importancia capital de las variantes genéticas en la modulación de la conducta. Sin embargo, también parece que una sobrexposición temprana a alimentos dulces puede influir en el aprendizaje y los procesos asociativos comentados en la entrada anterior 12. Es interesante mencionar en concreto un estudio que relaciona polimorfismos en TAS2R38* con el contenido de azúcar añadido a la proporción de calorías consumidas por los  niños, pero no con el total  de calorías consumidas en conjunto 13. La tabla a continuación recoge algunos de los estudios más significativos al respecto.

Referencia

Gen

Variante

Población de estudio

Preferencia por dulce

Eny et al. 2010 TAS1R2 Ille191Val Sobrepeso y obesidad Mayor consumo de dulce
Ramos-Lopez et al. 2016 Val191Val Hombres y mujeres adultos Mayor consumo de carbohidratos. Hipertriglidericemia
Haznedaroglu et al. 2015 TAS1R2, TAS1R3 rs35874116

rs307355

Niños (7 a 12 años) Riesgo moderado (rs307355) y severo (rs35874116) de desarrollo de caries en portadores de T
Nie et al. 2005 rs307355 Niños (7 a 12 años) Mayor preferencia por sucrosa aquellos con variación en TAS1R3 que con variación en TAS1R2
Fushan et al. 2009 TAS1R3 rs307355

rs35744813

Hombres y mujeres (raza caucásica, asiática y negra) portadores T muestran menor sensibilidad a la sucrosa
Mennella et al. 2012 rs35744813 Madres e hijos Diferente umbral de preferencia en madres (no hijos) portadoras de CC/CT
Mennella et al. 2014 Madres e hijos Mayor preferencia por menos dulce en portadores CC
Joseph et al. 2015 TAS1R3, TAS2R38 rs35744813

rs713598

Niños y adultos La sucrosa enmascara el amargo en portadores CC y CT, pero no en TT
Pawellek et al. 2016 TAS2R38 rs713598 Niños Portadores de AP/PP consumen más alimentos dulces
Mennella et al. 2005 AP, PP Madres e hijos Niños (no adultos) portadores de AP/PP mayor preferencia
Keskitalo et al. 2007 Cromosoma 16p11.2 Adultos en normopeso Diferente umbral de percepción

 

Todos estos trabajos adquieren una importancia especial en el contexto actual. Demuestran que la exposición temprana afecta a la preferencia posterior. Es más, cambios en el gusto y en la preferencia que se dan en la infancia y durante la adolescencia están fuertemente relacionados con las propiedades reforzantes de los alimentos 9. Un panorama nada halagüeño cuando se considera que la base de la alimentación de la mayoría de la población (especialmente, niños) está compuesta por productos procesados repletos de sal y azúcares libres 10. Alimentar a bebés y niños con productos atiborrados de azúcar, como preparados alimenticios, papillas, potitos, cereales, etc., es comprar boletos para una lotería cuyo premio es un mayor riesgo de desarrollar obesidad.

anibes

Fuentes alimentarias de energía (%) en niños (77,3% acumulado), adolescentes (74.1% acumulado) y adultos (76.5% acumulado) españoles (Fuente: Estudio ANIBES 2016)


* El gen TAS2R38 codifica para receptores que captan sabor amargo. La relación entre el dulce y el amargo es muy cercana, ya que generalmente los umbrales de percepción y preferencia por estos sabores varían con la edad y están inversamente relacionados

Dulce, respuesta hedónica y preferencia alimetaria

El gusto es un factor que influye de manera crucial en la conducta alimentaria.

¿O acaso coméis normalmente cosas que no os gustan?

Por qué ciertas cosas gustan más o menos, es una cuestión que trataré de describir aquí de forma resumida.

Los organismos, entre ellos los humanos, muestran tendencia a priorizar sabores agradables. El procesamiento de la información que proporciona el gusto y la experiencia que genera (positiva o negativa) son determinantes para el establecimiento de la preferencia alimentaria, la formación de hábitos dietéticos y, en última instancia, la gestión del peso dentro de un rango saludable 1.

Los sabores dulce, umami y salado son evolutivamente relevantes por su relación con fuentes alimentarias ricas en distintos nutrientes, como proteínas y minerales. Por otro lado, el amargo y el agrio indican generalmente peligro de alimento contaminado o podrido 2. Sumado a esto, se ha descrito recientemente que la lengua posee también receptores capaces de detectar la grasa 3,4.

Sobre el auge imparable de la obesidad y problemas asociados podéis leer en otros sitios, mucho mejor que en este blog. Por ejemplo aquí y aquí.

Sí mencionaré, por interés para el tema, que dista de ser un problema de simple balance calórico. Podéis haceros una idea en una entrada que publiqué hace tiempo donde enlacé una imagen que mostraba con detalle los factores que influyen en la aparición, desarrollo y mantenimiento de la obesidad. Personalmente creo que comprender mejor la función de la experiencia del sabor y su implicación en la elección de alimentos puede ser interesante para mirar la obesidad desde una perspectiva más completa.

Dicho esto, es hora de introducir el meollo que da título a la entrada.

La adquisición de un hábito alimentario que marca el camino hacia la obesidad es un aprendizaje que se inicia antes incluso del nacimiento. Los humanos mostramos una preferencia incondicionada por ciertas características organolépticas, siendo el dulce una de las más significativas 5.

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El sabor dulce se percibe gracias a la acción de la unión de dos proteínas G con siete dominios transmembrana: T1R2 y T1R3. Este heterodímero es responsables del dulzor de todas las moléculas, desde la glucosa hasta los edulcorantes acalóricos 6.

Los atributos fisicoquímicos de los productos afectan la palatabilidad, o respuesta orosensorial. Junto a la densidad calórica, el sabor y la textura son variables a tener en cuenta al considerar la ingesta, ya que son fundamentales en la regulación de los componentes motivacionales (aproximación, consumo) y afectivos (respuesta hedónica) de la conducta alimentaria 7.

Cuando los T1R2-T1R3 se activan en la lengua se inicia una señal hacia el tálamo y otras regiones del cerebro responsables del procesamiento de la información gustativa, entre ellas, la ínsula anterior. Esta estructura es particularmente interesante en lo que al vínculo entre experiencia sensorial y procesamiento se refiere, ya que presenta conexiones con la amígdala, la corteza cingulada anterior y el córtex orbitofrontal.

Este complejo interactivo de conexiones que van y vienen entre estructuras encargadas de la información cognitiva unas, y de la información afectiva otras, es lo que permite crear una experiencia sensorial personal unificada. Tanto es así que el sabor de un alimento puede percibirse de manera diferente en función de la expectativa y las experiencias previas 8.

gustopath

Cuando se activan los T1R2-T1R3 en la lengua, la señal viaja hasta el núcleo del tracto solitario (NTS), desde donde se transporta al tálamo (th) y de ahí a la ínsula (In). La ínsula está conectada a su vez con otras estructuras del llamado sistema límbico.

El procesamiento de las propiedades afectivas de los alimentos (saliencia hedónica) es clave para desarrollar y mantener hábitos alimentarios, y el gusto es uno de los primeros pasos del proceso de aprendizaje en que se fundamentan esos hábitos. Si se tiene esto en cuenta, poca sorpresa cabe al descubrir que los alimentos que más se ansían son aquellos ricos en azúcares libres y calóricamente densos 9.

Es más, diversos estudios muestran que las personas que consumen alimentos ricos en azúcares con mucha frecuencia reaccionan a imágenes de comida de forma similar a cómo adictos a otras sustancias reaccionan a imágenes asociadas a dichas sustancias 10,11.

Esto sugiere que características nutricionales concretas, compartidas por una amplia variedad de productos consumidos frecuentemente, son capaces de afectar la respuesta afectiva a la comida de forma parecida a cómo lo hacen las drogas de abuso. Dado que la respuesta conductual al refuerzo, sea este natural (comida) o artificial (droga sintética), es regida por los mismos sistemas cerebrales, alimentos con especial capacidad para estimular estos sistemas presentan un poder de asociación mayor. Lo que los convierte en un factor a tener en cuenta a la hora de abordar trastornos de la conducta alimentaria, entre los cuales algunos sitúan también la obesidad.

Sin embargo, hoy en día y para los humanos, comer es algo más que restablecer un desequilibrio homeostático, y todos estos aspectos fisiológicos («sabe dulce»), afectivos («es agradable») y motivacionales («es bueno»), se integran e influyen en la decisión de consumir un alimento o no.

Pero no son los únicos, como veremos más adelante.