Sistema endocanabinoide y preferencia alimentaria

En otras entradas he hablado sobre el sistema endocanabinoide (SEC), así que no me extenderé demasiado en presentaciones. Sólo un poco de memoria para recordar que este sistema lo componen principalmente los receptores CB1 y CB2, los ligandos anandamida (AEA) y 2-araquidoniglicerol (2-AG), y las enzimas que los degradan: la FAAH, que convierte la AEA en ácido araquidónico y etanolamina, y la MAGL, que convierte 2-AG en ácido araquidónico y glicerol.

Para terminar, mencionar que ambos receptores están presentes tanto en el cerebro como en tejido periférico: tejido adiposo, hígado, tracto gastrointestinal…

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Monteleone y colaboradores describieron recientemente el papel que juega el SEC en la respuesta hedónica asociada a la comida 1,2. Un aspecto fundamental en el establecimiento de la preferencia es la palatabilidad, una característica frecuente en los alimentos dulces. Así pues, parece que los endocanabinoides aumentan la sensibilidad al dulce a través de la acción de los CB1 3,4. Es más, lo hacen en función de la concentración, sin afectar, además, a otros sabores.

No obstante, en una entrada anterior ya se dejó entrever que el sabor, la experiencia y la respuesta al dulce es muy compleja. La palatabilidad no sólo depende de receptores en la lengua, sino también de hormonas endocrinas y paracrinas, como la leptina, la CCK, la insulina o la galanina 5. Es más, se ha descrito que los endocanabinoides actúan de manera opuesta a como lo hace la leptina en la sensibilidad al dulce 6, lo que sugiere un diálogo entre el SEC y esta hormona en lo que respecta a la ingesta y la homeostasis energética a través de mecanismos centrales y periféricos.

También es interesante comprobar que variaciones genéticas en diferentes elementos del SEC se han relacionado con la preferencia alimentaria 7; así como con otros fenómenos relevantes en la conducta alimentaria, como la sensibilidad a la recompensa 8, los atracones 9 y los cravings 10.

Por ejemplo, se ha demostrado que en el polimorfismo rs1049353 del CNR1, gen que codifica para el CB1, las mujeres con obesidad portadoras de la variante GG muestran una ingesta de grasa saturada y colesterol superior a las portadoras de las variantes GA o AA 11. También, que los portadores del alelo C (CC o CT) en el polimorfismo rs806365 del mismo gen presentan un riesgo mayor de resistencia a la indulina, diabetes tipo 2 y enfermedad coronaria 12.

Pero no todo es alegría. A diferencia de estos trabajos centrados en la ingesta o en umbrales de sensibilidad, la relación entre variaciones del CNR1 y diversos marcadores de obesidad es bastante controvertida en lo que a literatura se refiere. Así algunos estudios describen una asociación con marcadores antropométricos de reisgo cardiovascular, como la adiposidad abdominal 15, la masa grasa intramuscular 16, o el riesgo de desarrollar síndrome metabólico 17; mientras que otros no hallan ninguna relación significativa 18,19,20.

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Localización y representación del CNR1 (locus 6q15) (Fuente: Hutchison et al., 2008)

También se ha descrito que en el polimorfismo rs2023239 de este mismo gen, la presencia de un alelo G aumenta la reactividad en la COF y el CCA cuando se presentan estímulos asociados a marihuana, en comparación con individuos portadores de variantes A (GA o AA) 21. Si os interesa saber porqué esas dos regiones son especialmente relevantes en este contexto, podéis (re)leer «Dulce, respuesta hedónica y preferencia alimentaria».

¿Por qué menciono la relación entre polimorfismos del SEC y el abuso de drogas? Bueno, el craving por el dulce se ha comparado con la abstinencia provocada por la retirada de drogas recreacionales y existen multitud de estudios que comparan la respuesta cerebral al azúcar con la respuesta a diversas sustancias de abuso 22. De hecho, la repetición del triplete AAT en el CNR1 se asocia con una predisposición al abuso de cocaína 23, pero también a una reducción en el umbral de dulzor en mujeres con obesidad 24. Curiosamente, catorce, pero no trece repeticiones de este alelo se han asociado con atracones y purgas en mujeres con anorexia 25. Sería pues interesante comprobar si este polimorfismo también afecta concretamente a los cravings por la comida… Pero esa es una cuestión todavía por avanzar.

Por su parte, el tipo de comida consumida puede también afectar al SEC. Un estudio en 2013 demostró cómo la suplementación continuada con DHA y EPA redujeron niveles de AEA en sangre 26. También se ha visto que dietas altas en ácidos grasos ω-6 pero bajas en ω-3 aumentan los niveles tanto de AEA como 2-AG en el cerebro. Esto resulta relevante dado que una de las características de la dieta occidental actual es un desequilibrio significativo en favor del ω-6 con respecto al ω-3 27.

Merece la pena mencionar también otros experimentos que describen cómo el consumo de una comida favorita, habitualmente alta en azúcar libre y grasas, se relaciona con una concentración elevada de 2-AG en sangre en sujetos sanos, que, además, correlaciona con un nivel elevado de grelina 28. Esto sugiere que directa o indirectamente, la comida palatable tiene un efecto sobre la concentración de endocanabinoides. Más resultados que apoyan esta idea provienen de estudios que muestran un aumento en la concentración de 2-AG cinco minutos antes del consumo de una comida favorita, lo que apunta que este lípido podría utilizarse como biomarcador de preferencia alimentaria en la fase cefálica de la ingesta. Más aún dado que la exposición a alimentos amargos no provoca un incremento de 2-AG (ni AEA, ya que estamos). Aumento que, además, está directamente relacionado con la puntuación de preferencia subjetiva 29.

En conjunto, esto da pie a pensar que los mecanismos de anticipación implicados en la fase cefálica de la ingesta de alimentos palatables (particularmente, dulces) están relacionados muy de cerca con la modulación del SEC. Lo cual tiene sentido, si se tiene en cuenta el papel fundamental de este sistema en la regulación de la ingesta y la homeostasis energética, tanto central como periféricamente 30. Y no menciono «periféricamente» de casualidad. Un dato muy interesante es el descubrimiento de la coexistencia de receptores T1R2/T1R3, CB1 y Ob-Rb (receptores de leptina) en diferentes tejidos 31.

Esto es especialmente relevante porque invita a pensar que no sólo a nivel central se gestiona la sensibilidad al dulce, sino también a través de sistemas implicados en procesos metabólicamente relevantes en el resto del organismo, como la regulación emocional (sí, la regulación emocional también se promueve desde señales periféricas) o la inflamación, aspecto clave en el desarrollo y mantenimiento de alteraciones como la obesidad o la diabetes tipo 2.

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Receptores CB y T1R2/T1R3 están implicados en el desarrollo de inflamación crónica de bajo grado, clave en la patogénesis de la obesidad y la diabetes tipo 2.

Es más, existen resultados muy llamativos que indican que el consumo de azúcar tiene cierto efecto analgésico, el cual se ve atemperado en personas con obesidad 32. De nuevo se observa la relación entre el consumo de dulce y la regulación del ECS, dado que este último es uno de los sistemas principales en la respuesta al dolor.

Sin embargo, a pesar de la enorme cantidad de investigación que se ha realizado y se realiza actualmente sobre la relación entre el SEC y la respuesta al dulce y la comida palatable, no hay muchos estudios que se centren, por ejemplo, en explorar las consecuencias metabólicas de bloquear o inhibir estos receptores T1R2/T1R3. O sobre la interacción entre el SEC y otros agentes importantes relacionados con la percepción del sabor y la preferencia alimentaria, como polimorfismos del GNAT3. Y sería interesante, creo yo, dada la evidencia precedente y la importancia que pueden tener para la salud conocer mejor la forma en que funcionan y se relacionan estos sistemas entre ellos en algo tan complejo como la preferencia.

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El café de la mañana

Hace un par de días mantuve una conversación con un amigo por Twitter acerca del café. Terminó conuna arenga para retomar el blog, lo cual agradezco, la verdad, porque esto ha estado (justificadamente) abandonado las últimas semanas.

Así que esta entrada se la dedico a él.

Total que, taza en mano, me dispongo a abordar el tema del café, la cafeína y por qué nos activa.

El efecto estimulante del café se deben a la cafeína, que es la principal sustancia psicoactiva del producto. Y tiene que ver principalmente con su acción sobre los receptores de adenosina en la membrana neuronal. Especialmente los receptores A1 y A2A.

Receptor de adenosina A2A

La activación de estos receptores en el cerebro ralentiza la actividad metabólica y reduce la liberación de neurotransmisores como la dopamina o el glutamato 1. Cuando la adenosina se libera, su efecto resulta en una reducción general de la actividad neuronal y la consiguiente sensación de somnolencia.

De esta forma, la adenosina facilita la entrada en el ciclo de sueño.

Otra de sus funciones, por ejemplo, es la de dilatar los vasos sanguíneos, probablemente para aumentar la cantidad de oxígeno que llega al cerebro durante el sueño.

La cafeína actúa principalmente como antagonista de los receptores de adenosina. Es decir, cuando la cafeína está presente, la adenosina es incapaz de ejercer su efecto, lo que impide esa sensación de somnolencia.

Usurpación de los receptores de adenosina por parte de la cafeína (Fuente: The Chemical Brain)

Ese es el principal motivo por el que el café nos mantiene alerta.

Sin embargo, la cosa nunca es así de simple con las drogas. ¿Por qué unas personas parecen necesitar un café cada tres horas, mientras otros no pueden tomarse uno después de comer sin poder pegar ojo hasta las 2 de la mañana?

Parte tiene que ver con la genética, claro. Pero asumida la influencia de los genes, la principal causa es la tolerancia.

Como las complejas sustancias químicas que son, las drogas pocas (o ninguna) vez tienen un efecto único. Más allá del efecto concreto por el que se consuman (desinhibición, aumento de alerta, aumento de energía…), sus propiedades afectan nuestra fisiología de diversas formas, provocando diferentes consecuencias que alteran desde el sistema nervioso central hasta el sistema digestivo, hormonal o cardiovascular.

Y del mismo modo que tienen distintos efectos, se puede desarrollar distinta tolerancia a cada uno de ellos.

Así pues, una persona puede desarrollar una rápida tolerancia al incremento en la alerta que provoca la cafeína, pero no al aumento de la presión arterial. O al revés, gente que no siente los efectos taquicárdicos de la cafeína pero puede sobrellevar el día únicamente con un café por la mañana.

La tolerancia a los efectos estimulantes de la cafeína se deben a la neuroadptación que tiene lugar en el cerebro.

A medida que se consume más cafeína, dos procesos ocurren: por un lado, el cerebro comienza a producir menos adenosina. Por otro, genera más receptores para hacer frente a este aumento en la demanda que representa la cafeína, lo que da lugar a un círculo vicioso en el que cada vez más cafeína es necesaria para obtener el mismo efecto que se obtenía al principio del consumo.

Cuando se deja de consumir cafeína, muchos de esos receptores creados específicamente para cubrir la presencia de la cafeína se quedan huérfanos, por lo que el proceso contrario ocurre: se produce la adenosina suficiente para cubrir la oferta de receptores, lo que facilita una respuesta de somnolencia mucho mayor de la que se daría en una situación normal.

Existen más variables que participan en esta relación café-estado de alerta. Por ejemplo, la fuerza del hábito.

Una persona que consuma café de forma habitual puede llegar a un punto en el que un café no le suponga un estado de alerta aumentada. Puede percibir que «no le afecta». Sin embargo, esto no es así. Como comentaba antes, la tolerancia se desarrolla de manera diferente a los diferentes efectos.

Otras cuestiones interesantes alrededor del café (ya no solo la cafeína) tienen que ver con el mejor momento para consumirlo, o los efectos positivos 2,3 y negativos 4 de su consumo.

Para terminar os dejo un vídeo de los geniales ASAP Science, en el que explican de forma más gráfica lo expuesto aquí.

Cannabis y esquizofrenia: ¿cómo? ¿Por qué?

El cannabis es una de las drogas de abuso más utilizadas en todo el mundo. Como todas las drogas, sus múltiples propiedades pueden provocar efectos muy diversos. Entre los más desafortunados está la aparición de psicosis y el desarrollo de lo que se conoce como esquizofrenia inducida por (ab)uso de cannabis. Como otras drogas, también, se conoce poco sobre los mecanismos neurobiológicos por los que este fenómeno ocurre. Y entramos en el debate de siempre ¿por qué unos sí y otros no? ¿Cómo puede ser que dos personas con el mismo nivel de consumo puedan terminar de forma tan distinta? No es mi idea hablar sobre los factores que llevan a una persona a volverse adicta. Lo que quiero comentar es una revisión que tiene un tiempo, pero muy interesante, ya que parece describir los mecanismos por los cuales esta droga es capaz de provocar esquizofrenia en ciertos individuos.

Pero antes, un breve repaso.

Entre los múltiples síntomas de la esquizofrenia, aquellos más llamativos y que la gente reconoce más fácilmente está la psicosis. Este síntoma está principalmente causado por una hiperactividad dopaminérgica en la corteza frontal. En el mecanismo que regula la actividad de las neuronas de dopamina cortical, la reducción en la actividad de los receptores NMDA provoca una hiperactivación de la vía dopaminérgica 1, lo que podría estar contribuyendo a la aparición de los síntomas positivos de la esquizofrenia.

El sistema endocannabinoide está compuesto por un grupo de lípidos neuromoduladores (anandamida y 2-araquidonilglicerol, o 2-AG), receptores para estos lípidos (CB1 y CB2) y encargados de degradar estas sustancias (FAAH). De todos, el protagonista de la entrada de hoy es el primero de los receptores.

El CB1 es fundamental para muchas funciones, entre las que se cuenta la prevención de neurotoxicidad causada por la activación del receptor NMDA. De hecho, es la actividad de este receptor NMDA la que dispara la demanda de endocannabinoides para modular las corrientes de calcio. Así, una de las funciones fisiológicas de este sistema es mantener la actividad del NMDA dentro de un margen de seguridad y evitar procesos de excitotoxicidad en las neuronas.

Es importante mencionar este receptor glutamatérgico porque, al parecer, es el responsable de que el abuso de cannabis acelere la aparición de esquizofrenia en personas vulnerables. Se ha propuesto que los endocannabinoides (y por tanto, los cannabinoides) reducen la actividad del receptor NMDA 1) limitando la liberación presináptica de glutamato, o 2) interfiriendo con las vías de señalización postsinápticas reguladas por este receptor.

cb1 nmda

Esquema de algunas funciones fisiológicas que implican la relación entre el CB1 y el NMDA

La eficacia de esta modulación radica en que el efecto del sistema endocannabinoide sea proporcional a la potencia de la actividad del receptor NMDA 2, por lo que desequilibrios en el primero pueden provocar una disminución en la activación del receptor NMDA.

Mientras que la duración de estos efectos es temporal y el organismo es capaz de recuperar su funcionamiento normal, un control exagerado del CB1 sobre el NMDA puede provocar una hipofunción a largo plazo. La asociación CB1-NMDA depende (tanto física como funcionalmente) de la proteína HINT1 3,4. Es más, existe evidencia de que la ausencia de esta proteína impide la interacción funcional y molecular de ambos receptores, por lo que el CB1 es incapaz de reducir el flujo de calcio mediado por el NMDA.

Curiosamente, uno de los genes diana en la esquizofrenia es el HINT1. En pacientes con este trastorno, se ha visto que variantes de la proteína derivada de este gen pueden influir en el aumento en la hipofunción del NMDA causada por cannabinoides que disparan los mecanismos de regulación de manera excesiva, inoportuna y con demasiada intensidad. Así pues, el HINT1 se convierte en un candidato a tener en cuenta a la hora de calcular el riesgo de una persona a debutar en caso de que esta sea abusadora de cannabis.

Sin embargo, como comentaba antes, el sistema endocannabinoide en general (y el CB1 en particular) está implicado en múltiples funciones y procesos. Me pregunto si la relación de ambos sistemas será igual en otro tipo de situaciones, como el aumento de la actividad de estos receptores derivado de la dieta. O si, por ejemplo, tiene también algo que ver con que los eventos dolorosos se recuerden menos vívidamente *. ¡Interesante asunto!

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* El receptor CB1 y el resto del sistema endocannabinoide mantienen una estrecha relación con el sistema opioide, muy implicado en la analgesia 5.

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Referencia

Sánchez-Blázquez P, et al. The cannabinoid receptor 1 associates with NMDA receptors to produce glutamatergic hypofunction: implications in psychosis and schizophrenia. Front Pharmacol, 2014; 4:a164.

Alucinógenos

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Desde hace siglos, los humanos hemos utilizado todo tipo de productos para expandir nuestra conciencia, bien con fines espirituales o recreativos. Uno de los productos más conocidos y utilizados para ello es el LSD. Sin embargo, este compuesto es relativamente reciente, mientras que otros como el peyote o cierta clase de hongos llevan mucho más tiempo utilizándose.

Independientemente de su origen, las drogas psicodélicas comparten ciertas características. Y aunque el compuesto activo de cada una puede ser distinto, el efecto conductual de la mayoría de estos está bastante bien descrito. Entre la gran variedad de efectos, uno recurrente es, por llamarlo de alguna forma, la “claridad cognitiva”. El mecanismo detrás del output conductual de los psicodélicos está por describir completamente, pero un estudio publicado recientemente en Human Brain Mapping pretende resolver dudas al respecto.

En el trabajo liderado Enzo Tagliazucchi, de la Goethe University en Frankfurt, puso bajo el escáner a dos grupos de voluntarios: un grupo control y otro grupo, cuyos integrantes habían sido inyectados con psilocibina. Al analizar las imágenes cerebrales de los sujetos descubrieron dos resultados significativos. Por una parte, los sujetos bajo la influencia de la psilocibina mostraban un mayor volumen y similar patrón de actividad en regiones subcorticales relacionadas con el sueño. Por otro, estas mismas personas experimentaban un efecto de consciencia expandida, entendiéndose como esto último una mayor facilidad para acceder a la información y las asociaciones creadas.

Estos resultados son muy interesantes si se tiene en cuenta el aspecto conductual de los psicodélicos. Los informes y autoinformes de consumidores describen estados de sueño lúcido, así como un estado de mayor facilidad emocional 1. Esto es coherente con estudios previos que demuestran una disminución en la actividad del córtex cingulado, una región conocida por su vinculación con el mantenimiento del sentido del “yo” y la contextualización de la identidad (también conocida como parte de la red neural del «cómo-sé-que-esto-es-real-y-no-estoy-soñando») 2.

Es decir, los psicodélicos facilitan una bajada de guardia del yo, lo que en cierto modo difumina los límites entre uno mismo y el entorno, dejando más paso libre al razonamiento emocional.

Este último aspecto también lo describe el estudio señalando que el rango de conexiones de los diferentes sistemas emocionales se veía incrementado bajo los efectos de la psilocibina. Es más, el estudio encuentra una relación entre el inicio de los efectos y la magnitud de la respuesta de este rango.

A pesar de lo reducido de la muestra, el estudio es interesante como aproximación a los mecanismos subyacentes a la expansión sensorial y cognitiva que se observa tras el consumo de estas sustancias. En mi opinión, estudiar estos compuestos, sus efectos y cómo se producen resulta interesante especialmente en dos aspectos: antropológico, debido al uso generalizado de este tipo de productos en multitud de culturas en todo el mundo; y neurobiológico, ya que descubrir la neurociencia detrás de cuestiones tan complejas y esquivas como la consciencia resulta revelador.

Faltará ver si estos resultados se pueden replicar, o si se encuentra algún tipo de relación entre estas áreas y otras propuestas como coordinadoras de la consciencia.

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ReferenciaTagliazucchi E, et al. Enhanced Repertoire of Brain Dynamical States During the Psychedelic Experience. Human Brain Mapping, 2014. doi: 10.1002/hbm.22562_