Serotonina y depresión: no es tan simple

Guste más o guste menos, el tratamiento farmacológico para los problemas mentales es en muchos casos imprescindible. Sobra decir que no son la solución por sí mismos, ya que para superar, por ejemplo, una depresión, la psicoterapia es tan o más importante.

Sin embargo, a veces es necesario un empujón para subir el primer escalón.

Cuando se trata del cerebro, pocas cosas se pueden explicar en términos de blanco o negro. Demasiadas interacciones y matices como para no considerar el valor multifuncional de las células y sistemas. Para comprender y estudiar algo tan complejo como la conducta es necesario tener en cuenta el nivel de complejidad que añade cada nivel funcional.

A pesar de ello, importantes aproximaciones pecan, en mi opinión, de cierto reduccionismo.

Un ejemplo claro es el caso de la farmacoterapia para la depresión, que antes comentaba.

Se sabe que varios sistemas de neurotransmisión están implicados en el trastorno depresivo. Uno de los principales es el sistema serotoninérgico, el cuál se ha demostrado que está menos activado en la depresión 1. Así pues, la estrategia favorita ha sido siempre el tratamiento con fármacos que aumenten la actividad de este neurotransmisor 2.

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En la función normal, existe una coherencia entre la síntesis de serotonina y los receptores de la misma, lo que permite una señalización regular. En la depresión aparece una discrepancia neurotransmisor (menos)/receptor, lo que desestabiliza la señalización e inicia la aparición de síntomas. El tratamiento con antidepresivos suple la falta de serotonina y restaura esa coherencia.

Obviamente, la teoría detrás del mecanismo de acción de estos compuestos es mucho más complicada, pero la idea fundamental en la que se basan es simple: «menos serotonina = malo; más serotonina = bueno».

Un trabajo publicado recientemente en la revista Cell Reports intenta acabar con esta visión simplificada de cómo la serotonina funciona en la depresión. Lo firman investigadores del Centro Médico de la Universidad de Columbia y en él se describe cómo regiones vecinas del cerebro que sintentizan este neurotransmisor ejercen un efecto distinto en la conducta. Incluso opuesto en ocasiones.

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Fuente: Wikipedia

Se sabe que la región principal en la que se encuentran las neuronas serotoninérgicas es el (los) núcleo(s) del rafe (en verde, en la imagen).

Esta zona se divide en núcleo dorsal y el núcleo medial. Y de ambos surge casi la totalidad de proyecciones de serotonina hacia las distintas áreas implicadas en diferentes conductas.

El objetivo del trabajo era explorar en detalle cómo se comportan estos núcleos y estudiar su relación con la depresión y la ansiedad. Para ello, el equipo acudió a la farmacogenética. Mediante esta técnica pudieron controlar la actividad de las neuronas serotoninérgicas de ambos núcleos en ratones normales y en un modelo de depresión/ansiedad.

La conducta de los ratones se evaluó mediante paradigmas conductuales como el laberinto elevado en cruz o el test de nado forzado 3. La actividad serotoninérgica se midió mediante microdiálisis e inmunohistoquímica.

Al analizar los resultados, los investigadores comprobaron algo sorprendente. Siguiendo la hipótesis inicial, lo que esperaban era que una menor actividad serotoninérgica estuviera detrás de la respuesta emocional característica de la ansiedad y la depresión. Sin embargo, encontraron un doble patrón.

Por un lado, observaron que la conducta ansiosa estaba dirigida por la hiperactividad del núcleo medial del rafe. Por otro lado, que la actividad reducida del núcleo dorsal gobernaba la conducta depresiva. Además, que esta conducta mejoraba cuando se reducía la actividad del núcleo medial.

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Rojo: actividad elevada. Azul: actividad reducida.

La conclusión extraída de los datos es que la conducta depresiva es producto de un desequilibrio en la actividad de estas dos áreas.

Según los investigadores, sus resultados dan una explicación a porqué, por ejemplo, la misma medicación puede resultar efectiva tanto para síntomas depresivos como de ansiedad. Esto abre la puerta al diseño de fármacos que se centren fundamentalmente en un centro u otro, según los síntomas que se presenten.

Sin embargo, como decía al principio, creo que no sería una decisión adecuada ponerse únicamente en manos de la farmacoterapia a la hora de tratar sintomatología de este tipo. Una estrategia conjunta suele ser la mejor opción a largo plazo, ya que si se atacan los síntomas, pero no se desarrollan las estrategias para hacer frente a la fuente de los mismos, la posibilidad de recaer es mucho mayor.

 

Referencia

Ansorge MS, et al. Activity of Raphe Serotonergic Neurons Controls Emotional Behaviors. Cell Reports, 2015; doi:10.1016/j.celrep.2015.10.061

Depresión: atando cabos

A pesar de la extensa investigación con la que cuenta el campo, las causas originales de la depresión no se conocen totalmente. La creencia general es que tiene que ver con cambios en la química cerebral. Y en particular con dos agentes: la dopamina y la serotonina, ambos frecuentemente reducidos en pacientes con depresión 1. Sin embargo, esto es motivo de debate ya que cada vez más aumenta la opinión de que esta característica es más un síntoma que una causa.

Otra molécula que recientemente ha ganado importancia a este respecto es la β-catenina. Esta proteína participa de diversas formas en el sistema nervioso central  2,3 y su disfunción se ha relacionado con numerosas alteraciones mentales, la depresión entre ellas 4.

Imagen tridimensional de la β-catenina

Con esta idea como punto de partida, un nuevo estudio sugiere que la habilidad del cerebro para lidiar con el estrés y resistir la aparición de la depresión está en parte determinada por la actividad de esta proteína.

Resulta muy interesante, ya que estos hallazgos ponen en entredicho posturas actuales sobre la etiología de la enfermedad.

El estudio, publicado en Nature por un grupo de la Icahn School of Medicine (liderado por el pope Eric Nestler), comenzó exponiendo a ratones a un paradigma de estrés social crónico. Como se esperaba, esto provocó que algunos animales desarrollaran un fenotipo depresivo. En una segunda fase, los investigadores examinaron los cerebros de todos los ratones para ver si existía alguna diferencia entre los que habían desarrollado depresión y los que no. Y encontraron que los últimos poseían niveles de β-catenina más elevados.

En concreto, el área donde principalmente se encontró esta diferencia fue el núcleo accumbens, región relacionada con la motivación y la recompensa. Los ratones depresivos tenían un nivel de β-catenina activa significativamente reducido en esta área.

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Acorde a estos resultados, los investigadores también encontraron esta proteína más inactiva en muestras de tejido cerebral de pacientes con historia de depresión, independientemente de si estaban en tratamiento con antidepresivos en el momento de su muerte. Un análisis posterior reveló que los efectos pro-resiliencia observados en ciertos ratones estaban mediados por la interacción de la β-catenina con el receptor de dopamina D2, abundante en el núcleo accumbens. Para poner esto a prueba, se impidió a la β-catenina interactuar con el D2 en los ratones resistentes a la depresión. Esto generó la aparición de síntomas depresivos similares a los mostrados por el otro grupo. Todo lo contrario sucedió cuando activaron la proteína en los ratones depresivos: se volvieron más resistentes a la exposición al estrés.

Por último, los investigadores examinaron los patrones de expresión génica de esta proteína en neuronas del accumbens y pudieron identificar una red activada por la β-catenina asociada a la resiliencia. Específicamente, encontraron que la β-catenina localiza un gen llamado Dicer1, importante en la biogénesis de microRNA y en la regulación de la expresión de otros genes. Cómo estos genes afectan a la depresión es, sin embargo, todavía desconocido.

Hace unos meses publiqué una entrada acerca de un artículo que demostraba diferencias en la plasticidad sináptica de la corteza prefrontal medial entre sujetos que sucumbían al estrés y desarrollaban síntomas depresivos y los que eran resilientes a estos estímulos. El núcleo accumbens presenta conexiones hacia la corteza prefrontal. No sería descabellado pensar que los genes que están regulando la activación de la β-catenina están implicados en la potenciación de la plasticidad sináptica en neuronas de esta vía.

Aunque se necesita más trabajo que ponga en conjunto este conocimiento y detalle y confirme estos hallazgos, los resultados iniciales de este estudio sugieren que apuntar a la β-catenina podría llevar a nuevas vías de tratamiento para la depresión. En mi opinión merece mucho la pena continuar esta línea, ya que por lo general suele ser mejor prevenir que curar, y esta aproximación podría resultar preventiva, quizá activando los mecanismos naturales de la resiliencia, más que intentar revertir los efectos negativos (síntomas) del estrés.

Referencia:

Dias C, et al. Beta-catenin mediates stress resilience through Dicer1/microRNA regulation. Nature, 2014; doi: 10.1038/nature13976

Depresión estacional al descubierto

La depresión estacional es un tema peliagudo. Mucha gente parece padecerla, pero a la hora de ponerla a prueba resulta más escurridiza de lo que aparenta. Se podría comparar en cierto modo al síndrome post-vacacional; mucha gente lo sufre, pero no parece estar demasiado apoyado por la evidencia científica.

Es cierto que la luz y las horas de exposición al sol pueden tener un efecto significativo en el estado de ánimo, así como que la terapia de luz resulta efectiva en muchos casos de depresión y que el ritmo circadiano juega un papel importante en la regulación del ánimo en el trastorno bipolar. Pero la mayoría de estudios que prueban esto lo demuestran con personas con problemas identificados anteriormente. La depresión estacional no suele ser en sintomatología tan intensa como una depresión, ni, obviamente, tan duradera. Pero eso no significa que no resulte incómoda, incapacitante y estresante para las personas que la sufren.

Por suerte, un grupo de investigadores de la Universidad de Copenhague parece haber encontrado el correlato neurobiológico tras esta dolencia, que explicaría de forma coherente la etiología del trastorno respecto a lo que se sabe acerca de la depresión.

Según la evidencia recogida mediante la técnica de PET, ciertas personas experimentan durante el invierno un aumento de hasta un 5% en el número de transportadores de serotonina (SERT). Este neurotransmisor participa de forma determinante en la regulación del estado del ánimo. Tanto es así que los antidepresivos más utilizados (como la fluoxetina, a.k.a. Prozac) funcionan bloqueando los SERT, lo que permite que la serotonina esté más tiempo disponible en la sinapsis. Por lo general, la luz del sol ayuda a mantener bajos los niveles de SERT, pero para algunas personas, la reducción de horas de luz dificulta este equilibrio.

Esquema del funcionamiento de los inhibidores de la recptación de serotonina

El punto más interesante de este estudio es que a pesar de que ya se había estudiado el efecto de la luz sobre SERT, es la primera vez que se realiza de forma longitudinal, siguiendo a los participantes a lo largo del cambio de estaciones. El punto negativo, eso sí, es quizá el número de participantes (34), el cual tampoco es para echar campanas al vuelo en cuanto a generalización. Pero teniendo en cuenta que los sujetos procedían de lugares tan diferentes como Moscú, Escocia y Dinamarca, no está mal como punto para seguir investigando el asunto.

Ejercicio contra la depresión, ¿cómo funciona?

Que el deporte y la actividad física son beneficiosos en el tratamiento de la depresión no es algo novedoso. Sin embargo, lo que no se conoce en profundidad son los mecanismos por los cuales el ejercicio ejerce este efecto. Ni siquiera se sabe con certeza qué aspectos de la actividad física son los que resultan especialmente terapéuticos: la tonificación muscular, el impacto cardiovascular, el aspecto psicosocial…

Sí se conoce, en cambio, otra serie de cosas. Por ejemplo, que el ejercicio de fuerza activa un cofactor de transcripción, el PGC-1a11, el cual participa en muchas de las adaptaciones que se producen durante la actividad física, como la oxidación de ácidos grasos la resistencia a la atrofia muscular 2. Curiosamente, ratones transgénicos que sobreexpresan este cofactor muestran, sin realizar ningún tipo de actividad particular, muchos de los cambios típicos tras este tipo de entrenamiento 3,4.

También se sabe que uno de los factores de riesgo para desarrollar depresión es el estrés. Una de las propuestas que trata de explicar este vínculo sugiere que el estrés crónico promueve la activación de vías neuroinflamatorias que tienen un efecto en la modulación de la transmisión de glutamato y la plasticidad neuronal, lo que finalmente repercute en el estado de ánimo y facilita la aparición de la depresión 5,6 (Liu et al., 2013; Yuen et al., 2012).

Dos de los déficits más característicos en la depresión se encuentran en el sistema inmune y la neurotransmisión serotoninérgica. Existe un punto de enlace entre ambas, la quinurenina (KYN), responsable del 90% del metabolismo del triptófano (precursor de serotonina) que se produce, entre otros lugares, en las células del sistema inmune 7. Diversos estudios demuestran que los niveles de KYN y sus metabolitos están fuertemente correlacionados en pacientes con depresión 8. La KYN, a diferencia de los productos resultantes de su degradación, es una molécula capaz de cruzar con facildad la barrera hematoencefálica. En el cerebro, este compuesto ejerce en el sistema nervioso una serie de efectos que podrían contribuir a la depresión, incluyendo la modulación de la muerte neuronal, la transmisión de glutamato y la neuroinflamación 9,10,11. Resulta interesante saber que uno de los disparadores de la vía KYN es el estrés 12.

tl;dr:

  1. El ejercicio (de fuerza) activa el PGC-1a1, que promueve muchos de los efectos derivados de la actividad física.
  2. El estrés es un factor de riesgo para la aparición de depresión.
  3. El estrés dispara mecanismos de neuroinflamación y altera la transmisión de glutamato y la plasticidad neuronal, cuyo buen funcionamiento es clave para la salud del cerebro.
  4. El estrés estimula la vía KYN, que degrada el triptófano del organismo, incluyendo las células del sistema inmunológico.
  5. La KYN puede cruzar la barrera hematoencefálica, pero sus metabolitos, aun siendo activos, no.
  6. Niveles altos de KYN y sus metabolitos se encuentran elevados en pacientes con depresión.

Lo que estos autores han descubierto es que la activación del PGC-1a1 aumenta la expresión de enzimas responsables de metabolizar la KYN (KYN-aminotransferasas) en el músculo esquelético. Esto provoca que, ante un aumento de la KYN (por ejemplo, con el estrés), esta se degrade más rápidamente, lo que impide su paso por la barrera hematoencefálica y resulta en un efecto protector contra los mecanismos neurobiológicos de la depresión inducida por estrés. Como comentaba antes, el ejercicio físico estimula la actividad del PGC-1a1.

Esquema del mecanismo por el cuál el ejercicio físico dificulta la aparición de depresión inducida por estrés

Lo elegante de este trabajo es que los autores han sido capaces de ligar todo lo anterior y descubrir un mecanismo que explica la relación entre estos factores, mostrando las vías por las que el ejercicio resulta beneficioso en la prevención y tratamiento de la depresión.

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Referencia:

Agudelo LZ, et al. Skeletal Muscle PGC-1α1 Modulates Kynurenine Metabolism and Mediates Resilience to Stress-Induced Depression. Cell, 2014; 159:33-45.