¿Cómo se transporta la dopamina en el cerebro?

La dopamina es una de las rockstar de la neurotransmisión. Con un par de regiones de neuronas que la producen y cuatro vías principales, lo peta en el cerebro. Desafortunadamente, mucha gente la malinterpreta y pone en su boca palabras que no dice, pero eso es otro tema que, además, ya está tratado anteriormente en el blog.

dopamine

Localización de las principales regiones de síntesis y vías dopaminérgicas en el cerebro

Como decía, la dopamina es necesaria para una gran cantidad de conductas y procesos fundamentales para el funcionamiento normal del cerebro 1. Un déficit en distintos puntos de este sistema (niveles totales, receptores, transporte…) se relaciona con multitud de problemas neuropsicológicos y de desarrollo, como la depresión 2, la adicción 3, la psicosis 4 o la enfermedad de Parkinson 5.

Las causas de estos y otros problemas relacionados con la dopamina no se conocen (todas) con detalle. Pero que esta catecolamina tiene algo que ver está fuera de duda. Por ese motivo es necesario conocer cómo se comporta en el cerebro para poder plantear estrategias terapéuticas que atajen condiciones como las antes mencionadas.

Uno de los principales focos de atención recae sobre la encargada de transportar la dopamina: la proteína transportadora de dopamina (#props a quien le dio nombre). Neurotransmisión 101: la célula presináptica libera el neurotransmisor en la sinapsis, donde se adhiere a su correspondiente receptor en la neurona postsináptica y desde donde los transportadores la devuelven al citosol de la neurona presináptica cuando: a) sobra, o b) termina de hacer lo que está haciendo.

DAT

Esquema de neurotransmisión dopaminérgica. La dopamina (DA) se libera en la sinapsis, se adhiere al receptor (DR) y es transportada después de nuevo al citosol presináptico por el transportador (DAT). Fuente: Lovell et al., 2015

Que la DAT juega un papel significativo en la función dopaminérgica se conoce desde hace mucho tiempo. Lo que no se sabía aún es cómo. Recientemente, un grupo de investigadores de la Universidad de Salud de Florida han descubierto el mecanismo mediante el que la DAT ejerce su función.

El artículo, publicado a finales del mes pasado en Nature Communications, describe la actividad de la DAT a partir de cambios en el potencial de la membrana celular. Cuando estos cambios se producen, la DAT se moviliza y regula el nivel extracelular de dopamina.

Para lograr el hallazgo, los autores utilizaron cultivos celulares que expusieron a diversas técnicas, como electrofisiología, microscopía confocal y microscopía de fluorescencia de reflexión interna total (o TIRF).

Los resultados de estos experimentos ofrecen un conocimiento más amplio sobre el comportamiento de la dopamina en el cerebro. De lo cual se beneficia tanto la ciencia básica como la clínica. Los efectos de la cocaína, por ejemplo, se producen principalmente a través del bloqueo de los DAT 6. Conocer su mecanismo de acción puede resultar crítico a la hora de plantear intervenciones farmacológicas en situaciones en que esta proteína esté implicada.

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Referencia:

Richardson BD, et al. Membrane potential shapes regulation of dopamine transporter trafficking at the plasma membrane. Nat Commun, 2016; 7: 10423. doi:10.1038/ncomms10423

“Runners’ high”: algo más que endorfinas

Desde hace unos años, correr se ha convertido en un ejercicio muy popular. Y como suele pasar cuando algo se pone de moda, conceptos relacionados con ese deporte son cada vez más utilizados y conocidos por la población general. Uno de estos es el runners high o el subidón del corredor; una sensación de euforia que suele acompañar a la práctica de esta actividad.

He de decir que mi historia con el correr no es de las de final feliz. Es cierto que hace tiempo corría bastante, pero desde hace un par de años una pata de ganso (y la convicción de que es un ejercicio tremendamente sobrevalorado) me impide dedicarle tiempo. Tampoco es que me importe mucho, ya que, a diferencia de la gente que sí siente ese subidón, ahora mismo no recuerdo que a mí, personalmente, me resultara tan gratificante.

Aunque quizá sí, y no lo recuerdo. Quizá no, y se debiera a que como era un poco gordico, tenía la leptina alta.

¿Y qué tiene que ver, preguntáis? Pues bastante, según un estudio publicado a principios de mes en la revista Cell Metabolism.

Que correr causa en muchos casos un subidón, es un fenómeno bien descrito. La explicación detrás del mismo pone como responsables eran las endorfinas, liberadas al someter al cuerpo a una tensión continuada para atenuar el posible malestar que el estrés de la carrera continua ejerce sobre el organismo 1. Y aunque esto no parece estar en duda, lo que el estudio de este grupo de investigadores canadienses demuestra es que la historia es algo más complicada.

Como no podía ser de otra forma, claro está.

Aspecto de la molécula de leptina

Según los datos analizados por el equipo de Stephanie Fulton, la dopamina también participa en esta sensación de bienestar. Pero lo que es más interesante (y la verdadera novedad), es que esta dopamina está regulada por la leptina.

El estudio, realizado con ratones, sugiere que esta hormona está implicada tanto en la regulación del apetito como en los efectos reforzantes asociados a la práctica de ejercicio físico.

Estos resultados son coherentes con estudios previos que muestran una correlación negativa entre los niveles de leptina las marcas de corredores de maratón 2,3. Es decir: menos leptina, mejores marcas.

Los autores plantean la posibilidad de que en los humanos, un nivel bajo de leptina facilite la acción motivadora de la dopamina, promoviendo la aparición del subidón del corredor. Y la explicación que dan es que, en el pasado, correr no era una afición, sino una actividad directamente relacionada con la probabilidad de obtener comida.


AVISO DE SPOILER: LAS PRÓXIMAS LÍNEAS CONTIENEN ALTAS DOSIS DE NERDISMO.

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Entre otras de sus muchas funciones, la activación de los receptores de leptina (LepR) implica la activación del transductor de señal y activador de la transcripción 3 (STAT3), el cual está presente en las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral (VTA), claves para la conducta motivada y el refuerzo.

Los experimentos realizados en este trabajo demuestran que los ratones mutantes carentes de STAT3 en las neuronas dopaminérgicas corren más voluntariamente. Conducta que se ve neutralizada cuando se restaura el factor de transcripción en estos mismos ratones.

Por otra parte, la eliminación de estos receptores en ratones control produce un aumento en la conducta de correr. Efecto que se reduce con la inyección de leptina directamente sobre el VTA, de manera coherente con la activación de STAT3. Es decir, que X dosis de leptina imita la reducción de la conducta que se produciría con X activación de STAT3.

Explicación gráfica de la función moduladora de la leptina sobre la dopamina a través de la expresión de STAT3 en el VTA (Fuente: Fernandes et al., 2015)

Explicación gráfica de la función moduladora de la leptina sobre la dopamina a través de la expresión de STAT3 en el VTA (Fuente: Fernandes et al., 2015)

Estos resultados sugieren que la leptina participa en la regulación de la motivación por correr a través de la relación LepR-STAT3 y su efecto sobre la actividad dopaminérgica en el VTA.


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Este tipo de estudios a mí me gusta mucho. Tienen to’ lo güeno: psicología básica (motivación), (neuro)endocrinología (leptina), deporte (correr), valor evolutivo (hipótesis teórica en la que encajar los datos de manera elegante)… Me parece muy interesante la propuesta y creo que tiene sentido desde un punto de vista adaptativo.

De todas formas, me parecería raro que esta modulación no tuviera además relación con los niveles de glucosa en sangre u otras variables fisiológicas relacionadas con el ayuno. No es nueva la relación entre la leptina y la dopamina en relación a la motivación por comer 4, pero sí es la primera vez que se encaja dentro del contexto del ejercicio físico. La leptina es una hormona que dispara la señal de saciedad: cuando se come, se libera y el cerebro recibe una señal para detener la ingesta. La leptina baja sugiere que el cuerpo funciona gracias a la reserva energética. En ese sentido, encaja la idea de correr es reforzante cuando se necesita comer: menos leptina, más motivación para correr y conseguir comida.

Habría que ver si, por ejemplo, esta hormona se comporta igual en otro tipo de actividades. Por ejemplo en tareas que requieren un mantenimiento de la conducta motivada pero en un estado de saciedad. Me voy a mojar y voy a decir que no… Pero me encantará ver cómo se desarrolla esta línea para salir de dudas.

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Referencia:

Fernandes MF, et al. Leptin Suppresses the Rewarding Effects of Running via STAT3 Signaling in Dopamine Neurons. Cell Metab, 2015; doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2015.08.003.

El cerebro predictivo

Tradicionalmente, el cerebro se ha entendido como un órgano que funciona generando respuestas para los estímulos que recibe del ambiente. Se perciben los estímulos, se procesan y se genera una respuesta adecuada a los mismos.

Esto se aplica desde dar un paso atrás para evitar ser atropellado como juzgar si un comentario es adecuado en determinado contexto.

Sin embargo, parece que los datos recogidos durante los últimos años atribuyen al cerebro en un papel mucho menos pasivo. Actualmente está bastante aceptada la idea de que este órgano funciona en base a inferencias activas. En base a predicciones.

Así, los estímulos sensoriales contienen estimaciones de probabilidad basadas en experiencias previas, a partir de las cuales se crean estimaciones posteriores que funcionan como recipientes de atribución causal de los estímulos en el presente.

O, como diría mi madre: «la gallina».

Dicho de otra forma, el aprendizaje se obtiene de la experiencia, ya sea directa o indirecta (vicaria). Esta experiencia genera una respuesta sensorial, a la que el cerebro atribuye una probabilidad. Cuando se presentan de nuevo las mismas condiciones (o similares) que generaron esa experiencia, la probabilidad previa se utiliza como referencia a la hora de atribuir la causa del suceso y se reatribuye una nueva estimación. Una vez se ha realizado esta reatribución, la reacción que proporcione el resultado más coherente a dicha causa será la que se manifieste.

De este modo, las predicciones (con probabilidad previa) funcionan como hipótesis sobre el entorno que se pueden poner a prueba contra las señales sensoriales que llegan al cerebro.

Ante este escenario, el objetivo del cerebro es siempre minimizar al discrepancia entre la predicción y la sensación. Lo que sería el error de predicción.

Se puede reducir el error de predicción de tres formas: se modifica la predicción, se moviliza el cuerpo para adecuar la respuesta a la predicción, o se cambia la forma de atender o seleccionar la información sensorial disponible.

Así pues, la respuesta al entorno no es una mera reacción, sino una adaptación del cuerpo a las predicciones que el cerebro realiza para disminuir la discrepancia que puede generar el error de predicción.

Por complejo que parezca el asunto, la verdad es que hace años se maneja esta visión del cebrero. La cuestión que aún está abierta a debate es cómo; qué vías, mecanismos y estructuras están implicadas y en qué orden se disponen para generar estas predicciones.

En un artículo publicado en Nature en mayo de este año, Lisa Feldman y Kyle Simmons proponen un modelo, EPIC (Embodied Predictive Interoception Coding), en el que aseguran que el epicentro del que este proceso predictivo comienza es la corteza límbica. 

A diferencia de otras propuestas similares que se centran en estructuras concretas, como la ínsula anterior, el modelo de EPIC proporciona una visión más integrada y dinámica de las conexiones entre las diferentes regiones que participan en este complejo fenómeno.

La idea de situar la corteza límbica como estación central proviene de la evidencia encontrada sobre la unidireccionalidad de las conexiones. Los experimentos que revisan Feldman y Simmons demuestran que debido a la composición estructural celular, esta región distribuye, pero no recibe, predicciones hacia/desde otras partes del cerebro.

Esto es interesante ya que implica que la corteza límbica dirige en cierto modo el procesamiento cerebral. Que no reacciona a estimulación del mundo externo. Lo que es totalmente contrario a la idea que se ha manejado durante años acerca de la función del sistema límbico como una herramienta de procesamiento emocional ante los estímulos del entorno.

Lo intuitivo es pensar que ver es creer, pero según estos autores, la forma en que el cerebro funciona es justamente al contrario. La percepción es resultado de la predicción generada por la sensación.