¿Cómo se transporta la dopamina en el cerebro?

La dopamina es una de las rockstar de la neurotransmisión. Con un par de regiones de neuronas que la producen y cuatro vías principales, lo peta en el cerebro. Desafortunadamente, mucha gente la malinterpreta y pone en su boca palabras que no dice, pero eso es otro tema que, además, ya está tratado anteriormente en el blog.

dopamine

Localización de las principales regiones de síntesis y vías dopaminérgicas en el cerebro

Como decía, la dopamina es necesaria para una gran cantidad de conductas y procesos fundamentales para el funcionamiento normal del cerebro 1. Un déficit en distintos puntos de este sistema (niveles totales, receptores, transporte…) se relaciona con multitud de problemas neuropsicológicos y de desarrollo, como la depresión 2, la adicción 3, la psicosis 4 o la enfermedad de Parkinson 5.

Las causas de estos y otros problemas relacionados con la dopamina no se conocen (todas) con detalle. Pero que esta catecolamina tiene algo que ver está fuera de duda. Por ese motivo es necesario conocer cómo se comporta en el cerebro para poder plantear estrategias terapéuticas que atajen condiciones como las antes mencionadas.

Uno de los principales focos de atención recae sobre la encargada de transportar la dopamina: la proteína transportadora de dopamina (#props a quien le dio nombre). Neurotransmisión 101: la célula presináptica libera el neurotransmisor en la sinapsis, donde se adhiere a su correspondiente receptor en la neurona postsináptica y desde donde los transportadores la devuelven al citosol de la neurona presináptica cuando: a) sobra, o b) termina de hacer lo que está haciendo.

DAT

Esquema de neurotransmisión dopaminérgica. La dopamina (DA) se libera en la sinapsis, se adhiere al receptor (DR) y es transportada después de nuevo al citosol presináptico por el transportador (DAT). Fuente: Lovell et al., 2015

Que la DAT juega un papel significativo en la función dopaminérgica se conoce desde hace mucho tiempo. Lo que no se sabía aún es cómo. Recientemente, un grupo de investigadores de la Universidad de Salud de Florida han descubierto el mecanismo mediante el que la DAT ejerce su función.

El artículo, publicado a finales del mes pasado en Nature Communications, describe la actividad de la DAT a partir de cambios en el potencial de la membrana celular. Cuando estos cambios se producen, la DAT se moviliza y regula el nivel extracelular de dopamina.

Para lograr el hallazgo, los autores utilizaron cultivos celulares que expusieron a diversas técnicas, como electrofisiología, microscopía confocal y microscopía de fluorescencia de reflexión interna total (o TIRF).

Los resultados de estos experimentos ofrecen un conocimiento más amplio sobre el comportamiento de la dopamina en el cerebro. De lo cual se beneficia tanto la ciencia básica como la clínica. Los efectos de la cocaína, por ejemplo, se producen principalmente a través del bloqueo de los DAT 6. Conocer su mecanismo de acción puede resultar crítico a la hora de plantear intervenciones farmacológicas en situaciones en que esta proteína esté implicada.

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Referencia:

Richardson BD, et al. Membrane potential shapes regulation of dopamine transporter trafficking at the plasma membrane. Nat Commun, 2016; 7: 10423. doi:10.1038/ncomms10423

“Runners’ high”: algo más que endorfinas

Desde hace unos años, correr se ha convertido en un ejercicio muy popular. Y como suele pasar cuando algo se pone de moda, conceptos relacionados con ese deporte son cada vez más utilizados y conocidos por la población general. Uno de estos es el runners high o el subidón del corredor; una sensación de euforia que suele acompañar a la práctica de esta actividad.

He de decir que mi historia con el correr no es de las de final feliz. Es cierto que hace tiempo corría bastante, pero desde hace un par de años una pata de ganso (y la convicción de que es un ejercicio tremendamente sobrevalorado) me impide dedicarle tiempo. Tampoco es que me importe mucho, ya que, a diferencia de la gente que sí siente ese subidón, ahora mismo no recuerdo que a mí, personalmente, me resultara tan gratificante.

Aunque quizá sí, y no lo recuerdo. Quizá no, y se debiera a que como era un poco gordico, tenía la leptina alta.

¿Y qué tiene que ver, preguntáis? Pues bastante, según un estudio publicado a principios de mes en la revista Cell Metabolism.

Que correr causa en muchos casos un subidón, es un fenómeno bien descrito. La explicación detrás del mismo pone como responsables eran las endorfinas, liberadas al someter al cuerpo a una tensión continuada para atenuar el posible malestar que el estrés de la carrera continua ejerce sobre el organismo 1. Y aunque esto no parece estar en duda, lo que el estudio de este grupo de investigadores canadienses demuestra es que la historia es algo más complicada.

Como no podía ser de otra forma, claro está.

Aspecto de la molécula de leptina

Según los datos analizados por el equipo de Stephanie Fulton, la dopamina también participa en esta sensación de bienestar. Pero lo que es más interesante (y la verdadera novedad), es que esta dopamina está regulada por la leptina.

El estudio, realizado con ratones, sugiere que esta hormona está implicada tanto en la regulación del apetito como en los efectos reforzantes asociados a la práctica de ejercicio físico.

Estos resultados son coherentes con estudios previos que muestran una correlación negativa entre los niveles de leptina las marcas de corredores de maratón 2,3. Es decir: menos leptina, mejores marcas.

Los autores plantean la posibilidad de que en los humanos, un nivel bajo de leptina facilite la acción motivadora de la dopamina, promoviendo la aparición del subidón del corredor. Y la explicación que dan es que, en el pasado, correr no era una afición, sino una actividad directamente relacionada con la probabilidad de obtener comida.


AVISO DE SPOILER: LAS PRÓXIMAS LÍNEAS CONTIENEN ALTAS DOSIS DE NERDISMO.

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Entre otras de sus muchas funciones, la activación de los receptores de leptina (LepR) implica la activación del transductor de señal y activador de la transcripción 3 (STAT3), el cual está presente en las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral (VTA), claves para la conducta motivada y el refuerzo.

Los experimentos realizados en este trabajo demuestran que los ratones mutantes carentes de STAT3 en las neuronas dopaminérgicas corren más voluntariamente. Conducta que se ve neutralizada cuando se restaura el factor de transcripción en estos mismos ratones.

Por otra parte, la eliminación de estos receptores en ratones control produce un aumento en la conducta de correr. Efecto que se reduce con la inyección de leptina directamente sobre el VTA, de manera coherente con la activación de STAT3. Es decir, que X dosis de leptina imita la reducción de la conducta que se produciría con X activación de STAT3.

Explicación gráfica de la función moduladora de la leptina sobre la dopamina a través de la expresión de STAT3 en el VTA (Fuente: Fernandes et al., 2015)

Explicación gráfica de la función moduladora de la leptina sobre la dopamina a través de la expresión de STAT3 en el VTA (Fuente: Fernandes et al., 2015)

Estos resultados sugieren que la leptina participa en la regulación de la motivación por correr a través de la relación LepR-STAT3 y su efecto sobre la actividad dopaminérgica en el VTA.


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Este tipo de estudios a mí me gusta mucho. Tienen to’ lo güeno: psicología básica (motivación), (neuro)endocrinología (leptina), deporte (correr), valor evolutivo (hipótesis teórica en la que encajar los datos de manera elegante)… Me parece muy interesante la propuesta y creo que tiene sentido desde un punto de vista adaptativo.

De todas formas, me parecería raro que esta modulación no tuviera además relación con los niveles de glucosa en sangre u otras variables fisiológicas relacionadas con el ayuno. No es nueva la relación entre la leptina y la dopamina en relación a la motivación por comer 4, pero sí es la primera vez que se encaja dentro del contexto del ejercicio físico. La leptina es una hormona que dispara la señal de saciedad: cuando se come, se libera y el cerebro recibe una señal para detener la ingesta. La leptina baja sugiere que el cuerpo funciona gracias a la reserva energética. En ese sentido, encaja la idea de correr es reforzante cuando se necesita comer: menos leptina, más motivación para correr y conseguir comida.

Habría que ver si, por ejemplo, esta hormona se comporta igual en otro tipo de actividades. Por ejemplo en tareas que requieren un mantenimiento de la conducta motivada pero en un estado de saciedad. Me voy a mojar y voy a decir que no… Pero me encantará ver cómo se desarrolla esta línea para salir de dudas.

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Referencia:

Fernandes MF, et al. Leptin Suppresses the Rewarding Effects of Running via STAT3 Signaling in Dopamine Neurons. Cell Metab, 2015; doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2015.08.003.

El cerebro predictivo

Tradicionalmente, el cerebro se ha entendido como un órgano que funciona generando respuestas para los estímulos que recibe del ambiente. Se perciben los estímulos, se procesan y se genera una respuesta adecuada a los mismos.

Esto se aplica desde dar un paso atrás para evitar ser atropellado como juzgar si un comentario es adecuado en determinado contexto.

Sin embargo, parece que los datos recogidos durante los últimos años atribuyen al cerebro en un papel mucho menos pasivo. Actualmente está bastante aceptada la idea de que este órgano funciona en base a inferencias activas. En base a predicciones.

Así, los estímulos sensoriales contienen estimaciones de probabilidad basadas en experiencias previas, a partir de las cuales se crean estimaciones posteriores que funcionan como recipientes de atribución causal de los estímulos en el presente.

O, como diría mi madre: «la gallina».

Dicho de otra forma, el aprendizaje se obtiene de la experiencia, ya sea directa o indirecta (vicaria). Esta experiencia genera una respuesta sensorial, a la que el cerebro atribuye una probabilidad. Cuando se presentan de nuevo las mismas condiciones (o similares) que generaron esa experiencia, la probabilidad previa se utiliza como referencia a la hora de atribuir la causa del suceso y se reatribuye una nueva estimación. Una vez se ha realizado esta reatribución, la reacción que proporcione el resultado más coherente a dicha causa será la que se manifieste.

De este modo, las predicciones (con probabilidad previa) funcionan como hipótesis sobre el entorno que se pueden poner a prueba contra las señales sensoriales que llegan al cerebro.

Ante este escenario, el objetivo del cerebro es siempre minimizar al discrepancia entre la predicción y la sensación. Lo que sería el error de predicción.

Se puede reducir el error de predicción de tres formas: se modifica la predicción, se moviliza el cuerpo para adecuar la respuesta a la predicción, o se cambia la forma de atender o seleccionar la información sensorial disponible.

Así pues, la respuesta al entorno no es una mera reacción, sino una adaptación del cuerpo a las predicciones que el cerebro realiza para disminuir la discrepancia que puede generar el error de predicción.

Por complejo que parezca el asunto, la verdad es que hace años se maneja esta visión del cebrero. La cuestión que aún está abierta a debate es cómo; qué vías, mecanismos y estructuras están implicadas y en qué orden se disponen para generar estas predicciones.

En un artículo publicado en Nature en mayo de este año, Lisa Feldman y Kyle Simmons proponen un modelo, EPIC (Embodied Predictive Interoception Coding), en el que aseguran que el epicentro del que este proceso predictivo comienza es la corteza límbica. 

A diferencia de otras propuestas similares que se centran en estructuras concretas, como la ínsula anterior, el modelo de EPIC proporciona una visión más integrada y dinámica de las conexiones entre las diferentes regiones que participan en este complejo fenómeno.

La idea de situar la corteza límbica como estación central proviene de la evidencia encontrada sobre la unidireccionalidad de las conexiones. Los experimentos que revisan Feldman y Simmons demuestran que debido a la composición estructural celular, esta región distribuye, pero no recibe, predicciones hacia/desde otras partes del cerebro.

Esto es interesante ya que implica que la corteza límbica dirige en cierto modo el procesamiento cerebral. Que no reacciona a estimulación del mundo externo. Lo que es totalmente contrario a la idea que se ha manejado durante años acerca de la función del sistema límbico como una herramienta de procesamiento emocional ante los estímulos del entorno.

Lo intuitivo es pensar que ver es creer, pero según estos autores, la forma en que el cerebro funciona es justamente al contrario. La percepción es resultado de la predicción generada por la sensación.

Genética de la anorexia: el ERRα

En relación a la entrada reciente sobre el ERRγ y su papel en el metabolismo energético, un nuevo artículo se hace eco de la importancia de este receptor en procesos relacionados con la ingesta y la conducta de comer. En esta ocasión, en cambio, se trata de la variante alfa de la proteína.

El ERRα es un factor de transcripción que hace un par de años se relacionó con el riesgo de padecer trastorno alimentario en humanos. El grupo dirigido por Michael Lutter encontró que pacientes con anorexia nerviosa presentan una mutación que reduce la actividad de esta proteína en varias regiones afectadas en la enfermedad 1.

Se sabe que, de manera similar a lo que ocurre con ERRγ, la variante alfa aumenta en el hipocampo tras el ejercicio físico 2, y también que participa en importantes procesos metabólicos 3. Sin embargo, se conoce poco más acerca de su papel en el cerebro.

El artículo de hoy, firmado por Huxing Cui y colaboradores, demuestra que los niveles de ERRα están regulados por el estatus energético del organismo y que su deficiencia promueve la alteración de la conducta social y la motivación de ingesta, en tanto que una restricción calórica del 60% no fue suficiente para hacer que ratones carentes de este receptor trabajaran más por obtener comida.

Mutaciones en el gen ERRalpha se han relacionado con el riesgo de padecer trastornos alimentarios. En ratones, la pérdida de este receptor provoca la aparición de conductas típicas de la anorexia nerviosa (Fuente: Cui et al., 2015)

Mutaciones en el gen ERRα se han relacionado con el riesgo de padecer trastornos alimentarios. En ratones, la pérdida de este receptor provoca la aparición de conductas típicas de la anorexia nerviosa (Fuente: Cui et al., 2015)

Tras analizar los cerebros de los ratones, los autores encontraron niveles significativamente reducidos de actividad de en las cortezas cingulada, prefrontal orbitofrontal y prelímbica, regiones todas cuya actividad se ha visto alterada en pacientes con anorexia 4,5.

Este fenotipo recuerda de manera notable a la conducta desplegada en muchos casos de anorexia, en la que la interacción social se ve significativamente mermada y un estado crónico de déficit energético no es suficiente para iniciar la conducta de comer.

La restricción calórica dispara la motivación por las comidas de alto contenido calórico, lo que provoca que los individuos estén dispuestos a trabajar más y más duro por obtener alimentos de esas características. Es interesante mencionar que no hace mucho se publicó otro artículo que describía cómo el cerebro de ex-anoréxicas responde de manera diferente al hambre 6. En él se demostraba que aun en remisión, la intensidad del refuerzo que supone la comida estando hambriento es menor que en sujetos control.

El artículo no se adentra en posibles mecanismos moleculares, pero podría ser que ERRα tuviera algo que ver en esta diferencia.

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Referencia:

Cui H, et al. Behavioral Disturbances in Estrogen-Related Receptor alpha-Null Mice. Cell Reports, 2015; doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2015.03.032

La misma proteína potencia el rendimiento muscular y el aprendizaje

Las neuronas se alimentan únicamente de glucosa. Gracias a la oxidación de su producto, la mitocondria puede generar ATP, que es la moneda de cambio energética del organismo.

El resto del cuerpo, por otra parte, es capaz de utilizar otras fuentes de energía aparte de la glucosa para funcionar correctamente. La más conocida es la grasa. Al igual que en el cerebro, la mitocondria es la responsable de producir ATP a partir de la oxidación de los ácidos grasos.

Las demandas de ATP en los distintos tejidos varían en función de los requerimientos, lógicamente. Si se está realizando una tarea física exigente, por ejemplo, la energía dirigida a los músculos será mayor. En este proceso el receptor gamma relaconado con el estrógeno (ERRγ) es fundamental.

Se sabe que la activación de este receptor promueve la activación de una importante cantidad de genes que participan en la oxidación de ácidos grasos en las mitocondrías del músculo esquelético y cardíaco 1. Por ese motivo se le considera como una especie de interruptor metabólico maestro y ocupa en los últimos años un puesto privilegiado entre las dianas terapéuticas para la obesidad y al diabetes tipo II 2.

Esquema que muestra el papel central de EERy en la red de transcripción que regula la función en el músculo (Fuente: Rangwala SM, et al., 2010)

Esquema que muestra el papel central de EERγ en la red de transcripción que regula la función en el músculo (Adaptado de Rangwala SM, et al., 2010).

Curiosamente, esta proteína se encuentra también en el cerebro. Y se encuentra de manera activa. El motivo por el que esto es así se desconoce, dado que, como comentaba al inicio de la entrada, las neuronas se alimentan de azúcar y el ERRγ participa en la movilización de la grasa.

Esta incongruencia fue lo que motivó al equipo liderado por Ronald Evans a examinar el asunto más a fondo.

En cultivos de neuronas, los investigadores del Laboratorio de Expresión Génica de Salk descubrieron que al igual que ocurre en el músculo, ERRγ activa docenas de genes metabólicos. Sin embargo, en las neuronas esta activación está relacionada con la movilización de la glucosa, no la grasa. Por su parte, las neuronas que carecían de este receptor no eran capaces de aumentar la producción energética, por lo que su rendimiento se veía comprometido.

Es más, observaron que esta proteína se encuentra especialmente activa en el hipocampo. La pregunta siguiente estaba clara: ¿tiene ERRγ algún papel en el aprendizaje y la memoria?

A pesar de mostrar una actividad, visión y equilibrio normal, en comparación con ratones con niveles normales de ERRγ los ratones carentes de este receptor aprendían más lentamente la ruta hacia la plataforma en el paradigma de Water Maze. Y no sólo eso, sino que recordaban peor el laberinto en posteriores exposiciones.

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Resumen gráfico que muestra el papel del ERRγ en la regulación neuronal de genes que promueven la oxidación metabólica mitocondrial, clave para cubrir las demandas energéticas de la formación de memoria y aprendizaje espacial (Fuente: Pei et al., 2015).

En conclusión, parece que el papel del ERRγ no está limitado únicamente a la movilización de energía en el músculo, sino que más bien se dedica a dirigir la energía hacia las mitocondrias que más la requieren, ya sea el cerebro para crear nuevos recuerdos, o el músculo para hacer frente a la demanda física de la tarea presente. Hasta ahora, se había asumido que el papel de ERRγ era el mismo en el cerebro que en el resto del cuerpo, pero se ha visto que no es así; en el músuclo activa vías de movilización de grasa, en el cerebro, vías de movilización de azúcar.

El hallazgo, publicado en Cell Metabolism, hace hincapié también en la posibilidad de utilizar este receptor como alternativa en los posibles tratamientos para la medicina regenerativa y del desarrollo, así como para hacer frente a problemas de memoria y aprendizaje.

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Referencia:

Pei L., et al. Dependence of Hippocampal Function on ERRγ-Regulated Mitochondrial Metabolism. Cell Metabol, 2015; 21:628–636.

Hipótesis: BHE como explicación al beneficio del ejercicio físico sobre la función cognitiva

El cerebro es el órgano más importante del cuerpo. Y quizá, por ello, el más protegido. Uno de los componentes más importantes en esta protección es la barrera hematoencefálica (BHE), la cual evita que pasen al tejido cerebral agentes potencialmente dañinos que circulan en la sangre.

Sin embargo, como para el resto del organismo, la edad le pasa factura 1. Tanto es así que recientemente se ha publicado un estudio que relaciona la salud de esta barrera con la enfermedad de Alzheimer.

En concreto, el trabajo liderado por Axel Montagne, de la Universidad del Sur de California demuestra cómo la degeneración de esta membrana asociada a la edad comienza en el hipocampo, región donde se puede encontrar la primera acumulación de placas de proteína β-amiloide en pacientes con Alzheimer. Es más, además de que el deterioro funcional y físico de la BHE correlaciona con el deterioro cognitivo normal, la progresión en pacientes con deterioro cognitivo leve (DCL) es mayor y más rápida que en adultos mayores sanos 2.

Este artículo daría para una entrada por sí sola, pero me apetece meterme en aguas turbulentas.

Leyendo el trabajo de Montagne y su equipo me ha venido a la cabeza que esto puede ser una explicación estupenda a por qué el ejercicio físico ayuda a prevenir la aparición de deterioro cognitivo.

La mayoría de estudios sobre actividad física se han centrado en el efecto que puede ejercer sobre el mantenimiento de la salud, tanto física como mental, a lo largo de la vida 3. Existe abundante evidencia del beneficio para el sistema cardiovascular (incluso el neurovascular, específicamente 4) y para mejorar el rendimiento cognitivo, pero no he podido encontrar un solo artículo que evalúe la salud del sistema neurovascular en personas mayores en distintos programas de ejercicio.

Algunos, como el publicado por Hayes y colaboradores en 2014, rozan el tema analizando los efectos del ejercicio físico sobre el deterioro cognitivo neuronal en alteraciones asociadas al sistema cardiovascular y la edad 5, pero no llegan a concretar este asunto al respecto.

La BHE forma parte del sistema vascular, por lo que no es descabellado pensar que el beneficio sobre la función cognitiva que el ejercicio promueve es debido a un fortalecimiento o mejora de esta estructura.

Creo que es una idea interesante. Y más si se tiene en cuenta el hecho de que a pesar del aumento progresivo en la esperanza de vida, los años que están exentos de problemas de salud son cada vez menos. Así que si nadie se pone pronto a mirar esto con más detalle, quizá lo haga yo dentro de poco =b.

La parte por el todo

Desde que hace 200 años se estableciera que todos los organismos vivos están compuestos por células, se ha aprendido que la naturaleza de diferentes tejidos está determinada por los diferentes tipos de células que lo conforman, lo que está determinado en última instancia por los genes activos en el ADN de esa célula. Aun así, se conocen pocos detalles sobre el resultado y desarrollo de esta especialización y más aún acerca del cerebro, el órgano más complejo.

Un artículo publicado en Science recientemente ha dado un paso adelante a este respecto. Mediante la técnica de secuenciación de célula única, científicos del Instituto Karolinska han creado un detallado mapa de las células de la corteza cerebral y de los genes activos entre ellas. El estudio es el primero en utilizar esta técnica a tan gran escala en un tipo de tejido tan complejo.

El gold standard para estudiar el genoma es la secuenciación completa, lo que resulta parecido a meter los trozos de una macedonia en la batidora y observar de qué color es el zumo. Lo que permite la secuenciación de célula única es coger cada trozo de fruta de esa macedonia, observarlo independientemente y organizarlo en función de sus características: forma, color, cómo se relaciona con otras frutas…

Esquema con la diferenecia entre el secuenciado completo y el secuenciado de célula única (Fuente: Owens, 2012)

Esquema con la diferenecia entre el secuenciado completo y el secuenciado de célula única (Fuente: Owens, 2012)

En concreto, lo que el grupo liderado por Sten Linnarsson ha llevado a cabo es la secuenciación individual de más de 3.000 células corticales de ratón y la comprobación de cuáles de los 20.000 genes estaban activos en cada una de ellas.

Además de confirmar ideas previas, como que las neuronas piramidales de la corteza están organizadas funcionalmente por capas, esta técnica ha permitido identificar 47 tipos de células diferentes, entre las que se cuenta una gran proporción de neuronas especializadas, algunas vesículas sanguíneas y células gliales.

Y lo que es más llamativo, con la ayuda de este mapa se han podido identificar clases de células desconocidas hasta ahora. En concreto, una célula nerviosa en la capa más superficial de la corteza y seis tipos de oligondendrocitos, responsables de formar la mielina alrededor de las células nerviosas.

Los investigadores señalan que el descubrimiento de este tipo de células tiene potencial para ayudar a comprender mejor trastornos que afectan a la mielinización de las células, como es el caso de la esclerosis múltiple.

A pesar del avance continuo de la neurociencia, el cerebro sigue siendo un misterio. Se sabe mucho de su estructura y funcionamiento, es cierto, pero es más lo que queda por conocer acerca de los mecanismos que lo hacen funcionar y los detalles en las células que lo forman. Este trabajo, y sin duda otros que le seguirán, representan importantes pasos adelante en la tarea de descifrar este órgano tan increíble.

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Referencia:

Zeisel A, et al. Cell types in the mouse cortex and hippocampus revealed by single-cell RNA-seq. Science, 2015; doi: 10.1126/science.aaa1934