Nuevo jugador al campo del consumo compulsivo de alcohol: GIRK3

Hace poco se publicó en PNAS un artículo en el que se revela por primera vez un componente molecular esencial en la respuesta al etanol. Concretamente, en lo que respecta al comnsumo compulsivo (binge drinking). Los investigadores descubrieron que la eliminación del gen que codifica para esta proteína estimula el consumo de etanol y previene la señalización de las propiedades reforzantes de esta sustancia.

La proteína en cuestión es una subunidad de la familia canales correctores del flujo de potasio dependiente de proteina G (GIRK, del inglés «G protein-coupled inwardly-rectifying potassium channel»).

Los canales GIRK se distribuyen por todo el sistema nervioso y participan en la reducción de la excitabilidad neuronal. Es decir, disminuyen la probabilidad de disparo de las neuronas. Estudios en células aisladas han demostrado que el alcohol (etanol) puede activar directamente los canales GIRK. Sin embargo, no se sabía si esta acción era relevante en las conductas asociadas a esta droga.

En el estudio liderado por Candice Cotet, los investigadores decidieron centrarse en la subunidad GIRK3, la cual ha demostrado previamente modular el efecto de otras drogas, como el GHB 1 o la cocaína 2. Para ello, utilizaron ratones mutantes carentes del gen que codifica para esta proteína.

En un primer momento, se administró por vía intraperitoneal 2 g/Kg de etanol a ratones mutantes y control. Encontraron que la eliminación de GIRK3 no afecta al metabolismo del alcohol, la tasa de eliminación ni tampoco la sensibilidad a la intoxicación. Asimismo, tanto los ratones carentes de GIRK3 como los controles presentaban similar respuesta a la pérdida de equilibrio, somnolencia y disminución de la temperatura corporal tras la inyección.

Lo que sí se vio alterada, en cambio, fue la excitabilidad inducida por la retirada; concretamente, a la baja.

Diferencias entre ratones carentes de GIRK3 (KO, blanco) y control (WT, negro) en (B) niveles de etanol en sangre, (C) pérdida de equilibrio, (D) somnolencia, (E) temperatura corporal y (F) excitabilidad por retirada (Fuente: Herman et al., 2015)

Diferencias entre ratones carentes de GIRK3 (KO, blanco) y control (WT, negro) en (B) niveles de etanol en sangre, (C) pérdida de equilibrio, (D) somnolencia, (E) temperatura corporal y (F) excitabilidad por retirada (Fuente: Herman et al., 2015)

En un segundo experimento se examinó si la falta de GIRK3 afecta al consumo voluntario, para lo cual se utilizaron tres protocolos: elección de botella (agua o etanol, disponible dos horas al día), acceso continuo (etanol ad libitum) y acceso restringido (etanol, disponible durante cuatro horas).

Los resultados muestran que tanto en el paradigma de elección de botella como en el de acceso restringido, los ratones carentes de GIRK3 consumían significativamente más etanol que los ratones control. Además, la mayor parte del aumento en el consumo se producía en los intervalos iniciales tras la presentación del alcohol, lo que es coherente con lo que se observa en el consumo compulsivo.

GIRK3Etoh2

Diferencias entre ratones carentes de GIRK3 (KO, blanco) y control (WT, negro) en consumo de etanol bajo un paradigma (B) de elección de botella, (C) acceso continuo y (D) acceso restringido (Fuente: Herman et al., 2015)

Aparte, por la comentada relevancia de GIRK3 en la modulación del efecto de otras drogas, y la implicación del sistema dopaminérgico mesolímbico en la respuesta de incentivo, el grupo de Cotet decidió estudiar más a fondo este grupo de neuronas en los ratones mutantes.

Por un lado, se fomentó la expresión de esta proteína en la región del área tegmental ventral (ATV) tanto en los mutantes de GIRK3 como en los controles, y se logró que ambos grupos disminuyeran su consumo de etanol en las fases que previamente parecían mostrar un aumento mayor en la ingesta. Por otro lado, se observó que la ausencia de GIRK3 inhibe la activación de las neuronas dopaminérgicas del ATV que normalmente estimula el consumo de alcohol.

GIRK3Etoh3

(E) Diferencias entre ratones carentes de GIRK3 (KO, blanco) y control (WT, negro) pre- y post-administración de GFP o estimulante de la expresión de GIRK3; (F) Marcaje de neuronas en ATV con expresión de GIRK3 (Fuente: Herman et al., 2015)

Los resultados recogidos en este estudio son muy interesantes. Entre otras cosas ya que, como comentaba al principio, las particularidades del etanol lo convierten en una droga difícil de estudiar en muchos aspectos (lo sé bien). Cada investigación que sale aportando algo para descifrar el código, es un avance. Sobre todo si se tiene en cuenta que el alcohol (junto al tabaco) 3,4 son dos de las drogas de abuso que más perjuicio y gasto causan en la sociedad, por lo que comprender cómo funcionan y ser capaces de desarrollar estrategias para disminuir su impacto es esencial para la salud pública.

Más horas de trabajo, más consumo de alcohol

Un estudio reciente afirma que el consumo de alcohol está directamente vinculado al número de horas de trabajo por semana.

El metanálisis, publicado en BMJ y que incluye 61 estudios de 14 países (el más extenso realizado hasta la fecha), revela que las personas con más de 48 horas de trabajo semanales a la espalda consumen significativamente más alcohol y presentan un 11% más de riesgo de desarrollar problemas de alcoholismo, en comparación con las personas que tienen una jornada de 40 horas semanales.

El estudio también examina por primera vez la probabilidad de que gente que comienza a trabajar en este horario prolongado adquiera hábitos de consumo de riesgo. En concreto, parece que con un rango de entre 49 y 53 horas de trabajo semanales, el riesgo de aparición de consumo peligroso aumenta un 13%.

A pesar de que existen varios estudios que relacionan las horas de trabajo con hábitos de vida poco saludables (como el consumo de alcohol o la falta de ejercicio físico), es la primera vez que los resultados de estos se combinan con datos registrados no publicados.

En este sentido, uno de los resultados que me han parecido más interesantes es que la relación que remarca el estudio es independiente de aspectos como el género, la región geográfica, o el estatus socioeconómico; todos ellos a priori factores de confusión que podrían sesgar la interpretación de la información recogida. La potencia de las revisiones sistemáticas es siempre algo a tener en cuenta, pero en ocasiones, por el propio tema que revisan, pueden incurrir en este tipo de sesgos. Por eso creo que los datos y evidencias que aporta el trabajo de Marianna Virtanen y colaboradores son tan relevantes.

La directiva de la Comisión Europea sobre las condiciones laborales limita el número de horas semanales a un máximo de 48. Por experiencia sé que ese límite no se cumple en muchos casos, incluso conociendo el efecto perjudicial que esto puede tener para los trabajadores. Estudios como este añaden más evidencia y peso a la lucha por unas condiciones que permitan conciliar la vida laboral y personal sin poner en riesgo la salud. Pero tengo la impresión de que en lugares como España esta información cae en saco roto. Y es una pena porque es actualmente uno de los países de Europa donde más horas se trabaja (aunque no oficialmente) y donde más cultura del alcohol existe.

La comunidad del alcoholismo

Relacionar la genética y la conducta nunca es fácil. Es cierto que gracias a la ciencia, el debate «Genes/Entorno» va perdiendo sentido, y más cuando se trata de trastornos como la adicción. Sin embargo, esto no quita para que se sigan realizando hallazgos que aporten peso a un factor u otro. En este caso, en favor de la genética se publicó hace poco un artículo en el que se identificó un conjunto de 11 genes como clave para predecir el riesgo de desarrollar alcoholismo.

El estudio se llevó a cabo en tres grupos de individuos de dos continentes distintos (Europa y América), dos razas distintas (blancos y negros) y tanto en hombres como en mujeres. El análisis genético se realizó a partir de un sistema llamado Convergent Functional Genomics, una base de datos en Alemania que almacena información genética de diversos estudios.

Tras el primer barrido se identificaron 135 genes potencialmente implicados en el desarrollo del alcoholismo. Una vez aislados, los investigadores miraron solapamientos de estos y otros genes cuya expresión cambiaba en un modelo de alcoholismo reactivo por estrés (consumo de alcohol como respuesta a eventos estresantes).

El análisis de solapamiento destacó un grupo concreto de 11 genes y 66 polimorfismos de nucelótido simple. Los investigadores determinaron que este conjunto de genes era efectivo para diferenciar a los sujetos control de los alcohólicos en los tres grupos de población.

La comunidad del alcoholismo. Fuente: Levey et al., 2014

La comunidad del alcoholismo. Fuente: Levey et al., 2014

Otro resultado digno de mención es que varios de estos genes han sido relacionados con otros trastornos psiquiátricos, como la adicción a la cocaína 1, la enfermedad de Parkinson 2, el trastorno bipolar 3, la esquizofrenia 4 y trastornos de ansiedad; lo que por otro lado resulta nada sorprendente dado que aspectos neurobiológicos básicos están implicados en todas estas alteraciones. Lo que sí resulta especialmente interesante es que algunos de este grupo de 11 se han sugerido como dianas potenciales para el tratamiento y prevención del alcoholismo, como los implicados en la actividad de los ácidos grasos omega-3 5.

Creo que también es interesante destacar que el poder predictivo de estos 11 genes es mayor a nivel poblacional que individual, lo que se podría explicar por la interacción y efecto del entorno específico de cada persona. De todas formas, la predicción se mantiene de forma más que aceptable, por lo que se podría identificar fácilmente a aquellas personas con un riesgo mayor de padecer estos problemas.

No obstante, hay que insistir de nuevo en que en estos estudios la identificación de factores genéticos sólo es un añadido. Indican riesgo y/o tendencia, nunca certeza. Por otra parte, conocer si uno tiene la combinación concreta de estos genes puede influir a la hora de tomar decisiones sobre el estilo de vida para minimizar esos riesgos.

_

Referencia

Levey DF et al. Genetic risk prediction and neurobiological understanding of alcoholism. Transl Psychiatry, 2014; doi: 10.1038/tp.2014.29.

_

Tabla periódica de bebidas etílicas

_

Llegadas estas fechas, bien conocido es el gusto de la gente por celebrar. Y como en España estamos, más aún celebrar con alcohol. Por eso creo conveniente publicar esta tabla periódica de bebidas, que he encontrado en la página de Bestcollegesonline.com.

_

_

_

Este blog recomienda el consumo responsable de bebidas alcohólicas. Sobre todo si se va a conducir, se corre riesgo de ponerse a uno mismo en evidencia o se tiende al arrepentimiento post intoxicación.

_

Domingo de blackout

_

Los domingos tienen algo que no tienen otros días: comidas familiares, sobremesas largas, tardes de cine… Y resaca. Probablemente, también resaca.

No todas las borracheras son iguales. Tampoco lo son sus consecuencias. Sin embargo, un efecto más que repetido en las conversaciones sobre la fiesta del día anterior, es la pérdida de memoria. No acordarse de fragmentos de la noche es la tónica habitual del día posterior.

Este efecto se conoce como blackout, y se pensaba hace tiempo que estaba causado por la destrucción de neuronas debido al alcohol. Al parecer, no es así. Un grupo de la Universidad de Washington ha publicado en Journal of Neuroscience un artículo en el que demuestran que una concentración de etanol suficientemente alta como para producir efectos en la conducta (50-80 mM), facilita que las neuronas sinteticen unos esteroides que impiden la formación de recuerdos.

El etanol es una de las drogas más complejas que hay. Una de sus particularidades es que interactúa prácticamente con todos los sistemas de neurotransmisión del cerebro. Uno de los receptores a los que afecta, especialmente implicado en los procesos de memoria, es el receptor glutamatérgico NMDA. El correcto funcionamiento de estos receptores permite que se produzca la Potenciación a Largo Plazo (PLP), necesaria para la formación de recuerdos.

Según el artículo, la interacción del etanol con los NMDA dispara la producción de alopregnanolona, un neuroesteroide  que impide la aparición de esta potenciación. Para demostrarlo, utilizaron un inhibidor de la 5-alpha-reductasa sobre cortes de hipocampo de rata y observaron que con estos inhibidores se impedía el efecto del etanol sobre la PLP.

Es interesante, ya que este tipo de inhibidores ya se utilizan en la clínica para paliar problemas de próstata (la alopregnanolona es un metabolito de la progesterona, una hormona sexual), por lo que podría abrirse un nuevo campo para pruebas relacionadas con algunos efectos adversos del alcohol, como este de… Em, este de… ¿Cómo era?

 

_

_

Referencia:

_

Tokuda K, Izumi Y, & Zorumski CF (2011). Ethanol Enhances Neurosteroidogenesis in Hippocampal Pyramidal Neurons by Paradoxical NMDA Receptor Activation. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 31 (27), 9905-9

_