Sobre adicción y dopamina

En esta entrada voy a tratar algunas cuestiones clave relacionadas con la adicción desde el punto de vista neurobiológico (más) y clínico (menos). Además, aprovecharé para intentar aclarar algunos conceptos sobre la dopamina, la recompensa, etc., que suelo ver muy repetidos. Podéis considerarlo un refrito de entradas anteriores, con una visión algo más actualizada. Aviso que será denso (hay un tl;dr preparado al final). Pero espero que os resulte interesante :). Y antes de comenzar, tengo que hacer especial mención a las Profesoras Mercè Correa Sanz y Marta Miquel, de la Universitat Jaume I de Castellón, cuyas clases sobre neurobiología de la adicción siguen resultando todavía hoy un grandísimo recurso pedagógico.

Voy a ir por partes. Me parece importante explicar cómo funciona y responde el cerebro en un estado de normalidad, antes de pasar a la conducta patológica. Así pues, expondré qué es la motivación, cómo funciona en el cerebro y cómo es el proceso por el que se establece una conducta motivada. Por último, intentaré vincular y poner brevemente en contexto la problemática de la adicción en relación a la comida. No entro en detalle en las vías dopaminérgicas, ni en los mecanismos moleculares y celulares. Quizá en otra entrada, si hay quorum.

(El resumen está tras esta sección)

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Empecemos.

Para sobrevivir y adaptarnos al medio, los mamíferos tenemos que aprender qué es positivo y negativo para nosotros. Este aprendizaje es el que permite establecer contingencias. Es decir, asociaciones predictivas entre la aparición de estímulos (por ejemplo, un agujero en el suelo), nuestras respuestas (saltarlo, rodearlo, descender y luego trepar…), y las consecuencias derivadas de nuestras acciones (si lo salto, no llego y me caigo; si lo rodeo, tardo más, pero es más seguro; si desciendo, es costoso, cuesta trabajo y no sé si podré volver a subir). Así aprendemos qué entorno es más provechoso, qué estrategia es más eficiente para superar obstáculos y lograr objetivos, cuándo es mejor realizar un cortejo para maximizar la probabilidad de copular… Conductas básicas y necesarias para la supervivencia, tanto como individuo como especie.

Esto que parece tan obvio depende del complejo mecanismo que es la motivación. En su versión más básica, la conducta motivada se entiende como un proceso con cuatro fases: activación, orientación/dirección, vigor y consumación. Todas las conductas y acciones pasan necesariamente por estas fases para llevarse a cabo: una vez se percibe el estímulo (0), se activa el organismo (1), se dirige/orienta la conducta hacia el estímulo (o en dirección opuesta) (2), se vigoriza (3) y se consuma la conducta (4). Una analogía muy sencilla es el uso del coche: primero se presenta una necesidad (ir hasta el punto X → percepción del estímulo), se arranca el coche (= activación), se orienta/dirige la marcha (= marcha atrás, hacia adelante), se aprieta el acelerador (= vigor) y se maniobra hasta llegar al destino (= consumación). Aquí es donde entra en juego la dopamina.

La dopamina (DA) es un neurotransmisor/neuromodulador con múltiples funciones, pero con especial importancia en el control del movimiento y en la conducta motivada. En el ejemplo anterior, la DA es la gasolina del coche. Sin gasolina, el coche no arranca, no avanza y no puede mantenerse en marcha hasta llegar al punto X. Curiosamente, con lo que no tiene que ver la DA es con las maniobras (con la consumación de la conducta). Muchos hemos jugado de niños a conducir y mover el volante de un coche aparcado.

Se ha repetido hasta la saciedad (incluso en artículos en revistas de alto impacto) que la DA es el neurotransmisor del placer y que es causante de la recompensa. Sencillamente, esto no es así. La DA es el neurotransmisor de la novedad y la importancia. Cuando un estímulo es novedoso o se evalúa como suficientemente importante, se libera DA, independientemente de que ese estímulo sea agradable (cause placer) o no. El estrés, por ejemplo, libera DA porque los estresores son estímulos importantes para el organismo, en tanto que se debe de lidiar con ellos. Y aunque parezca una tontería, esto es importante para entender la diferencia entre un refuerzo y una recompensa.

Un refuerzo es todo estímulo capaz de aumentar la probabilidad de que la conducta realizada para su obtención se repita en el futuro en circunstancias similares. Una recompensa es todo estímulo capaz de generar un cambio fisiológico acompañado de una experiencia subjetiva positiva y/o placentera. El primero tiene que ver con la liberación de DA en la corteza prefrontal, en el estriado y en el núcleo accumbens (Figura 1).

Figura 1. Circuito de refuerzo (cerebro humano). Vías dopaminérgicas principales en la motivación.

La segunda tiene que ver con la liberación de opioides en el núcleo accumbens, el pálido ventral, y el núcleo parabraquial de la médula (Figura 2).

Figura 2. Circuito de recompensa (cerebro de roedor). Centros hedónicos donde la liberación de opioides genera la sensación subjetiva de placer.

Siguiendo con la analogía, un refuerzo sería una ruta que permite llegar antes al destino, y una recompensa una ruta que sea bonita y con buena vista. Como véis, aunque relacionados, estos fenómenos no son lo mismo, conceptual ni neurobiológicamente. Por ejemplo, en estudios en los que se entrena a animales a recorrer un laberinto para obtener una bebida azucarada (reforzante y recompensante), los animales tardan más en llegar y se esfuerzan menos en recorrer el trayecto cuando se les administra un antagonista de DA… Pero no hay diferencias a la hora de consumir la bebida. Los refuerzos pueden ser naturales (comida), artificiales (dinero), positivos (ganar algo), negativos (eliminar un malestar)…

Ahora que ha quedado claro esto (espero =b), veamos por qué es importante en el contexto de la adicción.

La adicción es una alteración del aprendizaje que conlleva la aparición y mantenimiento de una motivación tóxica. Muy resumidamente, cuando una persona desarrolla adicción a una sustancia, o una adicción conductual (ludopatía, juego online, sexo…), se suceden tres fenómenos: alteración en los procesos de motivación, progresión hacia el hábito y desregulación emocional.

Por una parte, el aprendizaje de asociaciones entre el estímulo, la respuesta y el contexto se fortalecen progresivamente hasta el punto en que (1) la mera presencia de esas claves son capaces de activar la respuesta, y (2) la respuesta se automatiza. Es decir, se genera de forma automática ante la presencia de esas claves, con una pérdida muy significativa del control sobre la conducta. Esto es lo que se conoce como hipofrontalidad, o la pérdida de la capacidad de la corteza prefrontal para regular la conducta y no ceder ante la impulsividad, poder frenar la compulsión, evaluar las consecuencias negativas de nuestras acciones en el futuro, valorar el pro y el contra de determinada decisión, etc.

Así, se puede observar una secuencia similar a esta:

Consumo inicial (se libera DA en las vías de refuerzo por la novedad) → Consumo ocasional (se libera DA en las vías de refuerzo y se comienza a generar asociaciones entre estímulo-respuesta-ambiente; se crean contingencias) → Consumo frecuente (se fortalecen las asociaciones de contingencia y los estímulos reforzantes adquieren cada vez más valor; esto se conoce como la sensibilización de incentivo) → Hábito / Automatización de la conducta (ya no se necesita el reforzador, sino que la mera presencia de claves que predicen su aparición es capaz de activar la conducta de forma automática debido a una pérdida de la capacidad prefrontal para regular la conducta).

Esta fase se caracteriza por una sensibilización al incentivo: el fortalecimiento progresivo de las asociaciones provoca que el valor y la importancia atribuída al estímulo y sus claves asociadas sea cada vez mayor. Al mismo tiempo, el repertorio conductual de la persona se ve reducido para priorizar y ejecutar únicamente las conductas necesarias y más eficientes para lograr el reforzador.

El segundo fenómeno que ocurre es que se genera una tolerancia a la recompensa que produce el reforzador. A diferencia de lo que ocurre con la DA y el refuerzo, la experiencia subjetiva de placer se reduce con la exposición progresiva. De ahí que cada vez se consuma más cantidad para lograr el mismo efecto. Así pues, se dan dos procesos simultáneos y contrapuestos que se promueven recíprocamente agravando la situación. Esto lo explica muy elegantemente el modelo de wanting y liking de Robinson y Berridge, actualmente el paradigma principal que explica la adicción (Figura 3).

Figura 3. Modelo de adicción Wanting/Liking (Robinson & Berridge, 2002). Se observa cómo con el progreso del consumo y su cronicidad, se producen dos fenómenos simultáneos que se fortalecen recíprocamente en un ciclo continuo.

Por último, se produce un deterioro en la capacidad de regulación emocional. Debido a las neuroadaptaciones provocadas durante el desarrollo de la adicción, el cerebro pasa de un estado de control prefrontal, inhibición de la conducta y evaluación afectiva de los estímulos adaptativa, a un estado en el que la corteza prefrontal está inhibida y la amígdala y el hipocampo (principales iniciadores de la respuesta emocional) se ven hiperactivados. En este momento, la ausencia de la droga es un potente estresor, lo que desata un estado de afecto negativo. Este malestar, unido a la presencia de las claves contextuales asociadas a la respuesta adictiva, inician un proceso de anticipación y preocupación caracterizado por pensamientos recurrentes acerca del consumo. A esto es a lo que se denomina cravings, que es algo muy distinto a un antojo, en el caso de la comida. Llegado a este punto, la persona busca el consumo para paliar el estado de malestar en el que se encuentra, favoreciendo de nuevo el ciclo de sensibilización y tolerancia.

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tl;dr: la conducta motivada es un mecanismo adaptativo para la obtención de estímulos provechosos y la creación de memorias y aprendizajes (asociaciones) relacionados con su obtención. Dos componentes de la motivación son el refuerzo (que consolida los patrones de conducta necesarios para obtener el estímulo y aumenta la probabilidad de repetir la conducta) y la recompensa (respuesta subjetiva placentera como premio a la obtención del reforzador). Aunque relacionados, son fenómenos distintos y diferenciables, tanto conceptualmente como en sustrato neurobiológico, especialmente en relación al papel de la dopamina. Las drogas de abuso y cierta clase de estímulos son capaces de reclutar los mecanismos de la conducta motivada. La repetición y exposición constante a estos estímulos propicia la aparición de una motivación tóxica por la que el repertorio conductual se ve reducido únicamente a aquellas acciones que permiten conseguir ese estímulo. Se entra en un ciclo en el que el estímulo es cada vez más reforzante y menos recompensante, lo que empuja a una búsqueda mayor para obtener los efectos iniciales. Cuando se entra en una fase de abstinencia, se dispara un estado de afecto negativo y malestar que lleva a la recaída, reiniciando y reforzando el ciclo.

Los cambios ocurridos en estos tres procesos (alteración de la motivación, automatización de la conducta, desregulación afectiva) explican lo que se observa en aquellas personas que no son capaces de restringir su conducta y, a pesar de conocer las consecuencias negativas de sus acciones, las realizan igualmente. Sin embargo, no todo es tan sencillo. Si esto fuera así, cualquier persona con un consumo recurrente de alguna sustancia se volvería adicta. La verdad es que existen muchas variables que intervienen en el desarrollo de la adicción. Al final, como me enseñaron a mí y ahora intento explicar siempre yo en clase, uso (de drogas) no es abuso, y abuso no es adicción. No existe una causalidad lineal entre el consumo abusivo de una sustancia y la adicción a la misma. Del mismo modo que tampoco es cierta la hipótesis de la escalada de consumo. Entonces, ¿por qué unas personas se hacen adictas y otras no? ¿Se puede ser adicto a estímulos como la comida, los videojuegos, o el sexo?

Lo primero que hay que decir aquí es que el criterio para diagnosticar un trastorno adictivo es estadístico. Es decir, cuando se acumula un cierto número de datos consistentes en todo el mundo con unos patrones similares, se puede considerar la categoría de trastorno. La cuestión es qué lleva a un individuo a concentrar tanto su energía y su conducta en una serie de objetivos tan limitados.

Gracias a los estudios de varios grupos en adicción y al establecimiento de políticas antiprohibicionistas, en los últimos años ha surgido una ola de pensamiento que pone un gran énfasis en el contexto y en la necesidad de conexión, en la importancia de crear sentido en la vida de las personas. Respecto al contexto, es totalmente cierto: es determinante para adquirir una adicción. Dos ejemplos muy ilustrativos son la guerra de Vietnam y las estancias Erasmus.

Durante la guerra de Vietnam, los soldados destinados allí consumían opio (heroína) de forma abusiva y recurrente. Tanto era así que surgió un serio debate en EE.UU. sobre qué hacer con el problema de los adictos que iban a tener cuando volvieran todos esos soldados de la guerra. La realidad es que la inmensa mayoría de personas que volvió no mostró ningún síntoma de abstinencia, ni recaída, ni cravings. De manera similar, cuando uno se va de Erasmus es bastante frecuente tener fiestas con grandes cantidades de alcohol día sí, día no, durante varios meses. Suficiente como para desarrollar un alcoholismo considerable. Sin embargo, al volver a la situación normal, estos patrones cesan y no hay signos de alcoholismo en la gran mayoría de casos.

Ambos ejemplos ponen de manifiesto dos cosas: una, el contexto es clave. Dos, cuando existen alternativas, la droga no es tan atractiva ni tiene tanto poder sobre la conducta. Según esta visión, la adicción (y más ampliamente, conductas desadaptativas autodestructivas similares) surgen como una necesidad de paliar una situación de desasosiego y falta de alternativas que se perciben como posibles. Cuando a los adictos se les ofrecen alternativas, se les dota de recursos y posibilidades para desarrollarse personalmente, se les proporciona una red de estabilidad social y afectiva, el consumo desaparece o se reduce significativamente.

Johann Hari es uno de los más populares defensores de esta idea. Podéis ver su famosa charla TED pinchando aquí.

Existe polémica a la hora de reconciliar ambas visiones, una más cientificista y otra más social. Personalmente, me parece que ambas son compatibles. Puesto en el contexto de la comida, por ejemplo, se podría decir que las personas adictas a la comida encuentran en determinados alimentos un alivio al malestar emocional que puede estar causando determinada serie de factores en su vida. La falta de recursos para lidiar con la fuente de esos problemas de forma eficiente propicia el fortalecimiento de las asociaciones entre comida y ausencia de malestar (refuerzo negativo), dando lugar con el tiempo a las neuroadaptaciones que facilitan la sensibilización de incentivo y la automatización de la conducta. Igualmente, del mismo modo que existen drogas más potentes que otras, existirían alimentos con mayor capacidad de recompensa, siendo a su vez más reforzantes, lo que aumentaría la probabilidad de elección de estos alimentos sobre otros.

De todas formas, estoy todavía por convencer en dos puntos al respecto. Uno, no he visto estudios convincentes que demuestren una respuesta neurobiológica similar, ni cambios a largo plazo a nivel neuronal comparables a los observados con drogas de abuso. En mi opinión, no se puede hablar de adicción si no existen estos cambios. Dos, cuando se come, se ingieren multitud de nutrientes. No está nada claro que la adicción a la comida se produzca a uno o varios de estos componentes. No hay claridad acerca de la dosis, de la composición, de la combinación…; el azúcar parece el más plausible de momento, pero creo que todavía hay demasiadas lagunas metodológicas para afirmar que el azúcar puede causar adicción. Entre otras cosas, porque la gente que refiere adicción al azúcar no consume azúcar a cucharadas, sino productos azucarados (refrescos, dulces…), lo que devuelve al punto inicial de la problemática.

En fin, gracias por aguantar el chaparrón. Espero que os haya resultado interesante. Si queréis debatir, preguntar o que expanda más alguna cuestión, ¡haré lo posible! =)

¿Cómo se transporta la dopamina en el cerebro?

La dopamina es una de las rockstar de la neurotransmisión. Con un par de regiones de neuronas que la producen y cuatro vías principales, lo peta en el cerebro. Desafortunadamente, mucha gente la malinterpreta y pone en su boca palabras que no dice, pero eso es otro tema que, además, ya está tratado anteriormente en el blog.

dopamine

Localización de las principales regiones de síntesis y vías dopaminérgicas en el cerebro

Como decía, la dopamina es necesaria para una gran cantidad de conductas y procesos fundamentales para el funcionamiento normal del cerebro 1. Un déficit en distintos puntos de este sistema (niveles totales, receptores, transporte…) se relaciona con multitud de problemas neuropsicológicos y de desarrollo, como la depresión 2, la adicción 3, la psicosis 4 o la enfermedad de Parkinson 5.

Las causas de estos y otros problemas relacionados con la dopamina no se conocen (todas) con detalle. Pero que esta catecolamina tiene algo que ver está fuera de duda. Por ese motivo es necesario conocer cómo se comporta en el cerebro para poder plantear estrategias terapéuticas que atajen condiciones como las antes mencionadas.

Uno de los principales focos de atención recae sobre la encargada de transportar la dopamina: la proteína transportadora de dopamina (#props a quien le dio nombre). Neurotransmisión 101: la célula presináptica libera el neurotransmisor en la sinapsis, donde se adhiere a su correspondiente receptor en la neurona postsináptica y desde donde los transportadores la devuelven al citosol de la neurona presináptica cuando: a) sobra, o b) termina de hacer lo que está haciendo.

DAT

Esquema de neurotransmisión dopaminérgica. La dopamina (DA) se libera en la sinapsis, se adhiere al receptor (DR) y es transportada después de nuevo al citosol presináptico por el transportador (DAT). Fuente: Lovell et al., 2015

Que la DAT juega un papel significativo en la función dopaminérgica se conoce desde hace mucho tiempo. Lo que no se sabía aún es cómo. Recientemente, un grupo de investigadores de la Universidad de Salud de Florida han descubierto el mecanismo mediante el que la DAT ejerce su función.

El artículo, publicado a finales del mes pasado en Nature Communications, describe la actividad de la DAT a partir de cambios en el potencial de la membrana celular. Cuando estos cambios se producen, la DAT se moviliza y regula el nivel extracelular de dopamina.

Para lograr el hallazgo, los autores utilizaron cultivos celulares que expusieron a diversas técnicas, como electrofisiología, microscopía confocal y microscopía de fluorescencia de reflexión interna total (o TIRF).

Los resultados de estos experimentos ofrecen un conocimiento más amplio sobre el comportamiento de la dopamina en el cerebro. De lo cual se beneficia tanto la ciencia básica como la clínica. Los efectos de la cocaína, por ejemplo, se producen principalmente a través del bloqueo de los DAT 6. Conocer su mecanismo de acción puede resultar crítico a la hora de plantear intervenciones farmacológicas en situaciones en que esta proteína esté implicada.

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Referencia:

Richardson BD, et al. Membrane potential shapes regulation of dopamine transporter trafficking at the plasma membrane. Nat Commun, 2016; 7: 10423. doi:10.1038/ncomms10423

Refuerzo, recompensa y adicción a la comida

Reconozco que tuve cierta duda sobre cómo enfocar la entrada anterior. Me dio la impresión de que entraban demasiados factores en juego, con demasiados matices, tan importantes para su uso como difíciles de incluir sin explicarlos en detalle.

La entrada de hoy no es una adenda, pero sí me gustaría repasar algunos conceptos incluidos, así como remarcar la importancia y necesidad de una terminología correcta en torno al tema. El contenido, aunque no demasiado técnico, puede resultar denso.

El que avisa, no es traidor.


La «adicción a la comida» se ha convertido en un tema recurrente no sólo en la literatura científica sino también en la prensa, blogs y demás medios de difusión. Y no puedo evitar pensar que parte de ello es debido a la utilización poco rigurosa de una terminología ya de entrada bastante resbaladiza.

Pero empecemos por el principio.

Cuando un organismo se aproxima a un estímulo para interactuar con él y consuma la conducta, el resultado adquiere un valor emocional: si es positivo, el estímulo se convierte en recompensa, la cual viene marcada por un cambio fisiológico y subjetivo en el estado del organismo.

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La emoción es el elemento principal de uno de los componentes del sistema motivacional apetitivo: la dirección. Si algo es agradable, me dirijo a ello.

Las recompensas son reforzantes. Es decir, fortalecen la asociación entre el estímulo, la contingencia (qué provoca qué y en qué condiciones) y el placer que causa, aumentando la probabilidad de que en un futuro se repita la aproximación y fomentando la búsqueda del estímulo. Es más, cuando se establece esta asociación, el aprendizaje de la contingencia se produce no solo entre el estímulo y la conducta, sino también entre los factores que rodean a ese reforzador (momento del día, lugar, temporada, color del alimento…) y la conducta.

De este modo, con el tiempo y la repetición, los estímulos asociados al reforzador adquieren una cualidad reforzante por sí mismos, en tanto que resultan predictores de la aparición de la recompensa. Así, se puede observar que ante la aparición de claves asociadas a ese estímulo, se despliega una conducta de búsqueda característica que tiene como fin obtener dicho reforzador.

Esto es relevante, ya que una de las características conductuales de la adicción es la búsqueda compulsiva del reforzador 1, disparada por la presencia de estímulos asociados al mismo, aún cuando la probabilidad de aparición es insignificante.

Un segundo factor del sistema motivacional apetitivo es el vigor, o la cantidad mínima de activación necesaria para llevar a cabo determinada tarea. La respuesta motivacional requiere energía, de modo que por muy reforzante que sea un estímulo, si no provoca una vigorosidad suficiente para obtenerlo, no se consumará.

Hasta aquí, parece que está todo claro. Conceptualmente se puede categorizar y diferenciar un término de otro, un proceso de otro. ¿Dónde está el problema, entonces? Pues que cuando uno trata de desentrañar el funcionamiento de un proceso, o descifrar los mecanismos y elementos que participan en su implicación con otros sistemas y diferentes conductas, tiene que ser capaz de transformar y observar esa categorización en valores cuantificables y diferenciados.

Es decir, la dopamina. El problema está en la dopamina.

La dopamina se distribuye por el sistema nervioso central a través de cuatro vías: nigroestriatal, mesolímbica, mesocortical y tuberinfundibular.

Rutas dopaminérgicas en el SNC

Esquema de las rutas dopaminérgicas. Origen y destino.

Estas vías son citadas de manera frecuente como mecanismos que contribuyen a la aparición de conductas alimentarias que recuerdan a comportamientos relacionados con la adicción.

En los últimos años se ha acumulado una importante cantidad de experimentos con esta hipótesis como centro de atención 2,3. Incluso hay quien no se corta a la hora de hablar de «adicción» a ciertos alimentos, o a la comida en general, como comentaba antes. Sin embargo, el uso del término «adicción» para describir aspectos patológicos de la ingesta resulta, en mi opinión, como poco, aventurado; al menos en lo que se refiere a los humanos. Es más, incluso entre los que consideran válido este concepto existe desacuerdo sobre cómo encaja en un marco más amplio a la hora explicar el aumento de la prevalencia de la obesidad.

Sólo para empezar, la afirmación «adicción a la comida» es tan vaga como decir «adicción al vino». A qué, en concreto ¿al alcohol, a los polifenoles? ¿Es a todo el vino, o sólo al tinto, al blanco…? No se es “adicto a la comida”, del mismo modo que no se es “adicto al vino”. Si acaso, se es adicto a algún componente. En el caso del vino, el alcohol; en el caso de la comida, parece ser que el azúcar es el candidato con más papeletas 4.

De cualquier forma, estas afirmaciones suelen venir avaladas por numerosas publicaciones que demuestran un patrón de activación cerebral y mecanismos de neuroplasticidad ante la presencia de ciertos alimentos similares a los que se observan tradicionalmente en drogas de abuso, como el alcohol o la cocaína 5.

Sabiendo que la dopamina interviene en diferentes aspectos de la motivación y la conducta reforzada, que las drogas actúan como reforzadores y que la recompensa tiene un valor reforzante, es habitual leer cosas como que «la vía mesolímbica interviene en la recompensa», o «la comida rica en azúcar activa el sistema de recompensa».

En efecto, no es raro toparse con artículos que adoptan el término recompensa sinónimo de placer, de motivación apetitiva en y/o de refuerzo; tres procesos diferenciables y definidos individualmente en los cuales la dopamina participa de manera distinta 6.

Por eso, al toparse con esta literatura es importante tener muy en cuenta varias cosas: 1) la compleja naturaleza de la implicación de la dopamina en los distintos componentes del proceso motivacional, y 2) que no existe consenso ni definición técnica de «recompensa».

Por otra parte, sería necio obviar los datos. Existen muy buenas publicaciones que aportan evidencia clara del efecto que determinados alimentos ingeridos bajo un particular patrón de consumo pueden ejercer sobre estructuras y rutas vinculadas con procesos de adicción 7,8. Sin embargo, hay que tener cuidado a la hora de elegir los términos con los que se comunican los resultados e interpretaciones de los mismos. El lenguaje importa. Y más en un contexto científico dirigido a fomentar hipótesis con potencial para justificar el desarrollo de estrategias de intervención. A los enfermos de Parkinson se les receta L-Dopa, no dopamina. Aunque relacionadas, y siendo que una precede a la siguiente, el motivo por el que se administra L-Dopa en particular manifiesta la relevancia de intervenir en un momento y no otro del proceso. La importancia en la diferenciación entre refuerzo y recompensa puede ser similar.

A parte, conductas como los atracones o el consumo compulsivo pueden ser interpretadas desde una perspectiva evolutiva, como discutí brevemente aquí. Por lo que hay que tener en cuenta los subsistemas motivacionales que están detrás de estos patrones de búsqueda y consumo desadaptativos.

En resumen, es importante aportar una discusión crítica sobre la literatura de la adicción a la comida. Y tener en cuenta que en la obesidad, el sobreconsumo y la ingesta compulsiva intervienen de forma importante los factores psicológicos que pueden hacer caer la balanza de un lado u otro. En este sentido, saber qué papel desempeña la dopamina concretamente en la motivación por la comida es determinante para dirigir la mirada a unos procesos u otros, para programar intervenciones a distintos niveles y, al final, para hacer ciencia de la manera más rigurosa posible.

El cerebro y comer compulsivamente

Que la obesidad es una epidemia no es algo nuevo. Como no lo es asumir que se trata de un trastorno simple, y que la gente obesa debería, simplemente, «comer menos». Si fuera tan simple, amigos, no estaríamos donde estamos. Y yo no tendría trabajo para los próximos dos años, todo sea dicho.

La comida es un reforzador natural. Lo que quiere decir que su consumo aumenta la probabilidad de que la conducta que nos ha llevado hasta ella se repita en el futuro en circunstancias similares.

Por otra parte, no todos los reforzadores tienen la misma fuerza. La imposibilidad de escoger cuánto y cuándo consumir alimento priorizó el reforzamiento de aquellos que permitieran el almacenamiento como reserva energética tras su consumo.

El mecanismo que gobierna la ingesta y el refuerzo no ha variado desde los tiempos en que los humanos debían enfrentarse a la incertidumbre de las circunstancias. Lo que ha cambiado, y mucho, con el paso de los años es la eliminación de esta incertidumbre. Nuestro cerebro y nuestro metabolismo funcionan igual, pero ahora las personas elegimos cuándo y cuánto comer. No es difícil comprender, pues, que la disponibilidad continua de alimentos de alto valor reforzante facilite un consumo excesivo de los mismos.

Como comentaba al inicio de la entrada, la obesidad no es algo simple. No obstante, es innegable que el sobreconsumo juega un papel estrella, por lo que resulta clave el esfuerzo por descifrar los secretos detrás de esta alteración conductual.

Uno de los alimentos en el punto de mira en los últimos cinco años es el azúcar. Es más, hoy en día se considera que el consumo excesivo de este carbohidrato simple es el principal factor de riesgo para el desarrollo de diabetes tipo 2 1. Además, es uno de los alimentos que se ha identificado capaz de promover la adquisición de un patrón de consumo compulsivo y neuroadaptaciones que recuerdan a otras observadas en el contexto de la adicción 2,3 (en preparación una entrada sobre este tema). Por todo ello, una de las prioridades en la lucha contra la obesidad es conocer cómo funciona nuestro cerebro en relación al azúcar.

La semana pasada se publicó en la revista Cell un artículo muy interesante, en el que se proponía que las rutas neurales que controlan el consumo compulsivo de azúcar son diferentes a las que regulan la ingesta, en términos más generales.

En concreto, lo que el grupo de Kye Tye demuestra es una conexión causal entre el patrón de consumo compulsivo de azúcar y las proyecciones neurales del hipotálamo lateral (HL) hacia el área tegmental ventral (ATV), dos regiones particularmente relacionadas con el control de la ingesta y el refuerzo, respectivamente.

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Mediante optogenética, los autores fueron capaces de activar y desactivar neuronas que proyectan desde el HL hasta el ATV. A través de una serie de elegantes experimentos han demostrado que la inhibición de las neuronas dopaminérgicas y GABAérgicas del ATV pertenecientes a esta ruta reduce la búsqueda compulsiva de sucrosa, pero no la ingesta de comida. Curiosamente, en el mismo número de Cell, otro grupo demuestra que son particularmente las neuronas GABA del HL las responsables de controlar las conductas de aproximación y consumatoria hacia los estímulos alimenticios 4.

«No me juzguéis»

La comprensión de las rutas neurales y mecanismos que controlan el consumo compulsivo es determinante no sólo por la posibilidad de potenciales dianas terapéuticas para la obesidad, sino porque la base neurobiológica de esta conducta está relacionada con otros trastornos tremendamente incapacitantes y graves, como la adicción o el TOC.

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Referencia:

Nieh EH, et al. Decoding Neural Circuits that Control Compulsive Sucrose Seeking. Cell, 2015; 160:528-541

Craving y recaída en la cocaína: más madera al glutamato

Desde hace tiempo se conoce la importancia del glutamato en las neuroadaptaciones que ocurren durante el desarrollo de la adicción. En particular, parece que este neurotransmisor es clave en el proceso de sensibilización conductual y de incentivo, características fundamentales de la adicción.

En el caso de la cocaína, por ejemplo, se sabe que la activación de los receptores AMPA en el núcleo accumbens es necesaria para la reinstauración de las conductas de búsqueda de la droga, un paradigma que se utiliza como modelo animal de craving y recaída 1. Los receptores AMPA presentan cuatro subunidades (GluA1-4), pero se desconoce la función que de cada una en este proceso. Se sabe, eso sí, que el GluA2 es especialmente relevante en lo que respecta a la permeabilidad del canal al calcio.

Modelo de rutas dopaminérgicas, glutamatérgicas y GAB Aérgicas implicadas en la inducción y expresión de la sensibilización conductual (Fuente: Vanderschuren y Kalivas, 2000)

Modelo de rutas dopaminérgicas, glutamatérgicas y GAB Aérgicas implicadas en la inducción y expresión de la sensibilización conductual (Fuente: Vanderschuren y Kalivas, 2000)

Esta permeabilidad del GluA2 depende de una enzima llamada ADAR2, que es esencial para la edición de ARN del receptor. Esto es relevante porque se ha observado que subunidades de GluA2 no editadas forman canales AMPA de alta permeabilidad, mientras que versiones editadas promueven receptores impermeables.

En un estudio llevado a cabo por varios investigadores de EE.UU. se ha demostrado que la participación del GluA2 es especialmente importante en la restauración de esta conducta de búsqueda. En concreto, los autores han descubierto que tras siete días de abstinencia de cocaína los niveles de GluA2 y ADAR2 están disminuidos en la corteza del núcleo accumbens, pero no en el core. En una segunda fase, inyectaron un gen para sobreexpresar ADAR2 en la corteza del accumbens. El aumento en los niveles de esta enzima provocó un incremento en la edición de ARN de GluA2 de los AMPA, así como una restauración de la conducta de búsqueda de cocaína inducida por priming más atenuada.

Que no existe un modelo perfecto es el elephant in the room de la investigación preclínica en adicción (y en cualquier campo, ya de paso). Se pueden reproducir ciertas conductas o síntomas, pero el conjunto de manifestaciones neurobiológicas y conductuales es algo fuera de alcance de momento. No obstante, los resultados de este estudio apoyan la hipótesis de que los receptores AMPA permeables al calcio que contienen subunidades no editadas de GluA2 juegan un papel activo en las conductas de craving y búsqueda de cocaína, lo que los convierte en una potencial diana terapéutica en la lucha contra la adicción.

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Referencia:

Schmidt HD, et al. ADAR2-dependent GluA2 editing regulates cocaine seeking. Mol Psychiatry, 2014; doi:10.1038/mp.2014.134.