Esta molécula puede estar detrás del desarrollo de la esquizofrenia

Según la OMS, más de 21 millones de personas en todo el mundo sufren esquizofrenia.

Existen muchas hipótesis sobre la naturaleza y origen de este trastorno. Como en la mayoría de trastornos psiquiátricos, la esquizofrenia tiene un marcado componente genético, pero los factores ambientales contribuyen significativamente a la aparición de la enfermedad. Algunos expertos sugieren que existe un vínculo particularmente fuerte entre los trastornos psiquiátricos y complicaciones durante el periodo de gestación o el nacimiento.

A lo que se tiene que enfrentar casi continuamente un cerebro con esquizofrenia

En un reciente artículo publicado por Hope Mirendil y colaboradores en Translational Psychiatry, se explora uno de estos factores de riesgo perinatales: la hemorragia cerebral fetal, que puede ocurrir en el útero y en bebés prematuros.

El trabajo del grupo liderado por Jerold Chun examina el papel de un lípido, el ácido lisofosfatídico (LPA), producido durante la hemorragia y cuyo aumento ha sido vinculado en estudios con alteraciones en la arquitectura cerebral del feto y el comienzo de hidrocerfalia 1. Ambos eventos aumentan el riesgo de padecer trastornos mentales. Particularmente este último ha sido planteado como hipótesis de origen de la esquizofrenia 2.

Estructura química de LPA

Para poner a prueba si el LPA es en efecto el elemento determinante que relaciona ambos factores, Mirendil y colaboradores diseñaron un experimento con el objetivo de crear el primer modelo animal de hemorragia cerebral fetal. Para ello, fetos de ratón fueron expuestos a solución salina, suero sanguíneo (que naturalmente contiene LPA) o LPA solo. Diez semanas después del nacimiento de los ratones, se les examinó para evaluar conductas típicas de esquizofrenia.

Los resultados mostraron que los fetos expuestos a suero sanguíneo o LPA desplegaban una conducta de hiperactividad, ansiedad y contaban con un número elevado de neuronas dopaminérgicas; características todas estas típicas de la esquizofrenia 3,4,5.

Aparte, realizaron un test de inhibición pre-pulso, una técnica que permite evaluar la respuesta de sobresalto. Cuando un estímulo igual pero de menor intensidad aparece antes del estímulo más intenso, la respuesta a este último se ve moderada gracias a un efecto de priming. Los humanos con esquizofrenia muestran generalmente poco efecto de priming, respondiendo con la misma intensidad al estímulo venga o no precedido por uno de menor intensidad. Se ha sugerido que esto se debe a un déficit en la capacidad para procesar información sensorial 6.

Esquema de la respuesta típica ante la inhibición pre-pulso

En el caso de los ratones tratados con LPA en el estudio, su respuesta fue similar a la que ocurre con esquizofrénicos: la inhibición pre-pulso no ejerce un efecto de priming.

Tras las pruebas conductuales, los investigadores examinaron los posibles cambios cerebrales existentes y observaron que los ratones expuestos a LPA mostraban cambios en neurotransmisión relacionados con la esquizofrenia. Por otra parte, los estudios de expresión génica global mostraron que los ratones LPA comparten multitud de marcadores moleculares similares a los hallados en personas con esquizofrenia.

Curiosamente, tras la administración de un antagonista de esta molécula, los síntomas relacionados con la esquizofrenia desaparecieron.

El trabajo de los científicos del Instituto de Investigación Scripps aporta nuevas herramientas para algún día prevenir o tratar la esquizofrenia. Sin embargo, el artículo deja muchas preguntas por responder. Una de ellas, por ejemplo, es por qué únicamente las hembras mostraban estos síntomas, lo que abre la puerta a la hipótesis de que el debut de la enfermedad esté causado por factores distintos en hombres y mujeres.

La esquizofrenia es uno de los trastornos mentales más graves y complejos. Desde luego, las causas no están para nada claras. Aunque como comentaba antes, sí se sabe que ciertas variables influyen de manera más significativa. Aun así, queda mucho por hilar. Y quién sabe si la LPA es verdaderamente un factor clave. De momento, como poco, es una línea de investigación interesante.

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Referencia:

Mirendil H, et al. LPA signaling initiates schizophrenia-like brain and behavioral changes in a mouse model of prenatal brain haemorrhage. Translat Psychiatry, 2015: 5:e541

Tau adelanta por la izquierda

Investigadores de la Clínica Mayo en EE.UU. han concluído tras analizar 3.600 cerebros que es la proteína tau, y no la β-amiloide, la principal responsable del deterioro cognitivo en la enfermedad de Alzheimer.

Creo que la noticia tiene suficiente enjundia como para dedicarle una entrada y que no se haga esperar, a riesgo de saturar el ritmo de publicación. Comento.

El artículo, publicado por el grupo de Melissa Murray en Brain, analiza más de 3.600 cerebros de adultos mayores con y sin Alzheimer en distintos momentos de la enfermedad, según los criterios de la fase amiloide de Thal 1.

Progresión típica de la fisiopatología del Alzheimer según la escala de Thal (Fuente: Murray et al., 2015)

Progresión típica de la fisiopatología del Alzheimer según la escala de Thal (Fuente: Murray et al., 2015)

Los resultados muestran que, mientras que la proteína β-amiloide progresa a medida que avanza la neurodegeneración, la acumulación de tau es la primera en aparecer, en el hipocampo, desde donde comienza a causar el daño en la memoria, para luego expandirse hacia la región cortical.

La β-amiloide ha sido la protagonista de la película durante más de 25 años. La acumulación de esta proteína correlaciona de manera muy significativa con el deterioro cognitivo observable en los pacientes, pero esa relación desaparece cuando se introduce en la ecuación el grado de acumulación de tau. Según los análisis, la acumulación de esta es mejor predictor de la edad de inicio de la enfermedad, la duración y la severidad del déficit cognitivo.

Posteriormente, se tomaron varias imágnes adquiridas por PET/MRI en pacientes y se compararon con el grado de patología tau y amiloide. Curiosamente, los investigadores hallaron que las imágenes de acumulación de β-amiloide no llegaban en muchos casos al nivel esperado correspondiente a la enfermedad. Esto apoya la idea de una mayor relevancia de tau en el deterioro, motivo por el cual el artículo hace énfasis en centrarse en esta proteína en próximas investigaciones.

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Imágenes por PET/MRI de cerebros d epacientes en distintas fases de Thal (Fuente: Murray et al., 2015)

A pesar de todo, esto no quiere decir que la proteína β-amiloide no sea importante. Todavía quedan mucha spregunas por responder respecto a la naturaleza y el papel de este elemento en el Alzheimer. El adelantamiento por la izquierda de tau puede resultar un cambio de paradigma en la consideración de dianas terapéuticas, pero no se puede dejar de lado la investigación de la otra protagonista en la fisiopatología de la enfermedad.

No obstante, los resultados de este trabajo aportan una valiosa información respecto a la progresión temporal que sigue la enfermedad, lo que a la hora de plantear estrategias de prevención resulta una gran aliada.

Aquí podéis ver el vídeo que ha publicado la Clínica Mayo con respecto al tema.

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Referencia:

Murray M, et al. Clinicopathologic and 11C-Pittsburgh compound B implications of Thal amyloid phase across the Alzheimer’s disease spectrum. Brain, 2015; doi: 10.1093/brain/awv050

Estimulación cerebral profunda para los trastornos de la alimentación

El pasado mes de febrero tuve la oportunidad de asistir a una jornada sobre estimulación cerebral profunda aplicada a trastornos de la conducta alimentaria. Resultó ser un encuentro bastante positivo. Pocos participantes, pero llenos de ideas, preguntas y propuestas. Como prometí, aquí traigo mi resumen y opinión del evento.

Pero comencemos por el comienzo.

La Asociación Americana de Psiquiatría define el trastorno de la conducta alimentaria como «una alteración de la ingesta, o las conductas relacionadas con la ingesta, que resultan en un consumo o absorción de alimentos que merma significativamente la salud física y/o la correcta función psicológica».

Además de la anorexia, ejemplos de trastornos de la alimentación son la bulimia nerviosa, el binge eating (o atracones) y otras conductas de ingesta disfuncionales asociadas con la obesidad.

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En los últimos años la prevalencia de estos trastornos a lo largo de países industrializados ha aumentado considerablemente. Tanto es así que a día de hoy la anorexia es el trastorno mental que mayor tasa de mortalidad presenta 1. Dado que niños y adolescentes son una parte nada desdeñable de la población afectada, es obvio porqué estos trastornos tienen una relvancia especial.

Resultaba intrigante el desarrollo de la jornada, dado que no existe un volumen demasiado amplio de estudios que aborden el tema, ni la técnica está lo suficientemente establecida más allá de la enfermedad de Parkinson y otros trastornos motores. Quizá como mucho para el TOC, pero igualmente se sitúa lejos de ser una alternativa popular.

Aunque relacionadas, los diferentes trastornos pueden poseer bases neurales diferentes. Por ese motivo es importante conocer los mecanismos motivacionales, hormonales y psicológicos detrás de la conducta normal. Un mayor conocimiento en estas cuestiones es clave para sacar el máximo partido a la intervención en alteraciones relacionadas.

Precisamente por este motivo tenía la esperanza y la idea de que habría mucha más discusión teórica de la que más tarde hubo; mecanismos de regulación de ingesta, neurobiología de la conducta alterada, neuroanatomía, psicología… Se antojaba un día emocionante. Nada más lejos de la realidad.

No me malinterpretéis, fue emocionante, pero a mí, que he mamado investigación básica desde antes de terminar la carrera, me resultó demasiado clínico. Es más, la mayoría de discusión sobre estos aspectos tuve que sacarlos yo a la palestra, ya que desde el comienzo se fue directo al grano con resultados de la técnica aplicada al trastorno bipolar 2, la depresión 3, trastorno obsesivo compulsivo 4 y anorexia nerviosa 5.

Lo que resulta obvio es que a pesar de los esfuerzos continuos por comprender las causas de estas condiciones, desarrollar tratamientos efectivos sigue siendo un reto considerable. Las estrategias de intervención prioritarias son la terapia cognitivo conductual, la terapia familiar y la farmacoterapia. Y aunque gracias a todas ellas se ha mejorado la situación con respecto al pasado, su efectividad sigue siendo limitada en muchos casos.

Por otro lado, donde terapias más convencionales fallan, alternativas más novedosas pueden (y suelen) tener éxito. Es por esto que nuevas aproximaciones neurocognitivas y fisiológicas empiezan a abrirse paso “por lo bajini” en el recetario. La estimulación del nervio vago, la estimulación magnética transcraneal, estimulación transcraneal directa o la protagonista del día, la estimulación cerebral profunda (ECP), son algunos ejemplos.

Representación de la implantación de electrodos para ECP en paciente con Parkinson (Fuente: Schiefer et al., 2011)

Sin embargo, dada la relativa novedad de estas técnicas en el campo de la conducta alimentaria, existen pocos estudios sistemáticos sobre los mecanismos detrás de estas opciones terapéuticas (¿cuál es la mejor diana para su implantación?), las posibles maneras de mejorar su aplicabilidad (monitorización neural, dirección por coordenadas…) o las posibles consecuencias a largo plazo. Lo cual resulta un impedimento si se pretende avanzar en plantear estas técncias como alterantivas de tratamiento consolidadas.

Aun así, con respecto a esta última, las perspectivas de aplicación en pacientes con trastornos metabólicos y de la conducta alimentaria son tan prometedoras como controvertidas. Es cierto que una ventaja es, por citar una, la posibilidad de reducir o eliminar el uso de fármacos, los cuales a largo plazo pueden presentar consecuencias en todo el organismo. Pero la técnica en sí no está exenta de polémica.

¿Por qué? Bueno, uno de los principales debates éticos es el dilema que supondría que su intervención no fuera eficaz. Estamos hablando de tratamientos de último recurso para pacientes que presentan una comoborbilidad alta con trastornos afectivos y conductas disfuncionales, como puede ser el riesgo de suicidio. Que a una persona se le diga «no ha funcionado nada hasta ahora. Vamos a probar esto, la última carta que tenemos» y luego falle, es como decirle que su condición es irremediable. Y eso no se puede tomar a la ligera en pacientes con peligro de caer en depresión y potencialmente de suicidio.

Creo que dos de los casos que se presentaron recogen perfectamente lo que fue la jornada en sí.

Por un lado, Domin Sun, director del Departamento de Neurocirugía Funcional del Hospital Ruijin de Shanghai presentó el caso de una niña de 13 años, anoréxica desde hacía 6 y un IMC de 11, a quien sin embargo la sola visión de la comida producía una profunda respuesta de asco. Tras llegar al centro y pasar la evaluación pertinente, se la consideró candidata para la ECP. Dado, por otra parte, que todas las demás intervenciones e intentos habían fallado.

Inmediatamente después de la intervención, la señorita se arreó un táper de arroz con pollo entero.  A principios de este año le retiraron los electrodos y se encuentra en la fase de revisión, que dura dos años. Actualmente presenta un peso normal y no ha sufrido ningún episodio de recaída.

Por otro lado, Lukas Maurer presentó los resultados obtenidos con esta técnica en ratones obesos. Al parecer, la aplicación de ECP sobre el hipotálamo lateral es capaz de reducir la ingesta de estos ratones de manera significativa, tal y como ocurre en primates no humanos que son tratados en la misma región con esta metodología 6.

Digo que estos casos ejemplifican muy bien la jornada porque plantean importantes cuestiones obvias acerca de la técnica, pero a la vista está que funciona. Es decir, claramente es una técnica que tiene futuro en este tipo de alteraciones conductuales, pero no se podrá perseguir su popularización hasta que se establezcan con más detalle varios aspectos sobre su metodología y efectos.

Y para ello se necesita todavía mucha investigación; muchos estudios e indicadores claros que determinen qué pacientes son susceptibles de beneficiarse de esta técnica y cuáles no. En este sentido, la colaboración interdisciplinar es indispensable, además de una reflexión más concienzuda acerca de las implicaciones éticas del procedimiento.

Es un campo con futuro. Y es emocionante ver cómo avanzará.

Refuerzo, recompensa y adicción a la comida

Reconozco que tuve cierta duda sobre cómo enfocar la entrada anterior. Me dio la impresión de que entraban demasiados factores en juego, con demasiados matices, tan importantes para su uso como difíciles de incluir sin explicarlos en detalle.

La entrada de hoy no es una adenda, pero sí me gustaría repasar algunos conceptos incluidos, así como remarcar la importancia y necesidad de una terminología correcta en torno al tema. El contenido, aunque no demasiado técnico, puede resultar denso.

El que avisa, no es traidor.


La «adicción a la comida» se ha convertido en un tema recurrente no sólo en la literatura científica sino también en la prensa, blogs y demás medios de difusión. Y no puedo evitar pensar que parte de ello es debido a la utilización poco rigurosa de una terminología ya de entrada bastante resbaladiza.

Pero empecemos por el principio.

Cuando un organismo se aproxima a un estímulo para interactuar con él y consuma la conducta, el resultado adquiere un valor emocional: si es positivo, el estímulo se convierte en recompensa, la cual viene marcada por un cambio fisiológico y subjetivo en el estado del organismo.

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La emoción es el elemento principal de uno de los componentes del sistema motivacional apetitivo: la dirección. Si algo es agradable, me dirijo a ello.

Las recompensas son reforzantes. Es decir, fortalecen la asociación entre el estímulo, la contingencia (qué provoca qué y en qué condiciones) y el placer que causa, aumentando la probabilidad de que en un futuro se repita la aproximación y fomentando la búsqueda del estímulo. Es más, cuando se establece esta asociación, el aprendizaje de la contingencia se produce no solo entre el estímulo y la conducta, sino también entre los factores que rodean a ese reforzador (momento del día, lugar, temporada, color del alimento…) y la conducta.

De este modo, con el tiempo y la repetición, los estímulos asociados al reforzador adquieren una cualidad reforzante por sí mismos, en tanto que resultan predictores de la aparición de la recompensa. Así, se puede observar que ante la aparición de claves asociadas a ese estímulo, se despliega una conducta de búsqueda característica que tiene como fin obtener dicho reforzador.

Esto es relevante, ya que una de las características conductuales de la adicción es la búsqueda compulsiva del reforzador 1, disparada por la presencia de estímulos asociados al mismo, aún cuando la probabilidad de aparición es insignificante.

Un segundo factor del sistema motivacional apetitivo es el vigor, o la cantidad mínima de activación necesaria para llevar a cabo determinada tarea. La respuesta motivacional requiere energía, de modo que por muy reforzante que sea un estímulo, si no provoca una vigorosidad suficiente para obtenerlo, no se consumará.

Hasta aquí, parece que está todo claro. Conceptualmente se puede categorizar y diferenciar un término de otro, un proceso de otro. ¿Dónde está el problema, entonces? Pues que cuando uno trata de desentrañar el funcionamiento de un proceso, o descifrar los mecanismos y elementos que participan en su implicación con otros sistemas y diferentes conductas, tiene que ser capaz de transformar y observar esa categorización en valores cuantificables y diferenciados.

Es decir, la dopamina. El problema está en la dopamina.

La dopamina se distribuye por el sistema nervioso central a través de cuatro vías: nigroestriatal, mesolímbica, mesocortical y tuberinfundibular.

Rutas dopaminérgicas en el SNC

Esquema de las rutas dopaminérgicas. Origen y destino.

Estas vías son citadas de manera frecuente como mecanismos que contribuyen a la aparición de conductas alimentarias que recuerdan a comportamientos relacionados con la adicción.

En los últimos años se ha acumulado una importante cantidad de experimentos con esta hipótesis como centro de atención 2,3. Incluso hay quien no se corta a la hora de hablar de «adicción» a ciertos alimentos, o a la comida en general, como comentaba antes. Sin embargo, el uso del término «adicción» para describir aspectos patológicos de la ingesta resulta, en mi opinión, como poco, aventurado; al menos en lo que se refiere a los humanos. Es más, incluso entre los que consideran válido este concepto existe desacuerdo sobre cómo encaja en un marco más amplio a la hora explicar el aumento de la prevalencia de la obesidad.

Sólo para empezar, la afirmación «adicción a la comida» es tan vaga como decir «adicción al vino». A qué, en concreto ¿al alcohol, a los polifenoles? ¿Es a todo el vino, o sólo al tinto, al blanco…? No se es “adicto a la comida”, del mismo modo que no se es “adicto al vino”. Si acaso, se es adicto a algún componente. En el caso del vino, el alcohol; en el caso de la comida, parece ser que el azúcar es el candidato con más papeletas 4.

De cualquier forma, estas afirmaciones suelen venir avaladas por numerosas publicaciones que demuestran un patrón de activación cerebral y mecanismos de neuroplasticidad ante la presencia de ciertos alimentos similares a los que se observan tradicionalmente en drogas de abuso, como el alcohol o la cocaína 5.

Sabiendo que la dopamina interviene en diferentes aspectos de la motivación y la conducta reforzada, que las drogas actúan como reforzadores y que la recompensa tiene un valor reforzante, es habitual leer cosas como que «la vía mesolímbica interviene en la recompensa», o «la comida rica en azúcar activa el sistema de recompensa».

En efecto, no es raro toparse con artículos que adoptan el término recompensa sinónimo de placer, de motivación apetitiva en y/o de refuerzo; tres procesos diferenciables y definidos individualmente en los cuales la dopamina participa de manera distinta 6.

Por eso, al toparse con esta literatura es importante tener muy en cuenta varias cosas: 1) la compleja naturaleza de la implicación de la dopamina en los distintos componentes del proceso motivacional, y 2) que no existe consenso ni definición técnica de «recompensa».

Por otra parte, sería necio obviar los datos. Existen muy buenas publicaciones que aportan evidencia clara del efecto que determinados alimentos ingeridos bajo un particular patrón de consumo pueden ejercer sobre estructuras y rutas vinculadas con procesos de adicción 7,8. Sin embargo, hay que tener cuidado a la hora de elegir los términos con los que se comunican los resultados e interpretaciones de los mismos. El lenguaje importa. Y más en un contexto científico dirigido a fomentar hipótesis con potencial para justificar el desarrollo de estrategias de intervención. A los enfermos de Parkinson se les receta L-Dopa, no dopamina. Aunque relacionadas, y siendo que una precede a la siguiente, el motivo por el que se administra L-Dopa en particular manifiesta la relevancia de intervenir en un momento y no otro del proceso. La importancia en la diferenciación entre refuerzo y recompensa puede ser similar.

A parte, conductas como los atracones o el consumo compulsivo pueden ser interpretadas desde una perspectiva evolutiva, como discutí brevemente aquí. Por lo que hay que tener en cuenta los subsistemas motivacionales que están detrás de estos patrones de búsqueda y consumo desadaptativos.

En resumen, es importante aportar una discusión crítica sobre la literatura de la adicción a la comida. Y tener en cuenta que en la obesidad, el sobreconsumo y la ingesta compulsiva intervienen de forma importante los factores psicológicos que pueden hacer caer la balanza de un lado u otro. En este sentido, saber qué papel desempeña la dopamina concretamente en la motivación por la comida es determinante para dirigir la mirada a unos procesos u otros, para programar intervenciones a distintos niveles y, al final, para hacer ciencia de la manera más rigurosa posible.

Avance en la detección temprana del Alzheimer

Un nuevo tipo de escáner cerebral desarrollado por investigadores de la Northwestern University puede ayudar a detectar los componentes tóxicos responsables del inicio de la Enfermedad de Alzheimer. Esta prueba identifica signos tempranos de demencia y podría usarse, según los autores, tanto en el seguimiento como el tratamiento de la enfermedad.

En concreto, los investigadores utilizaron una nanoestructura magnética pegada a un anticuerpo específico para la β-amiloide. Juntas, la nanoestructura y el anticuerpo pueden observarse mediante MRI.

La técnica se puso a prueba con animales, pacientes con Alzheimer y sujetos control. Los resultados mostraron que las variantes tóxicas de la proteína eran distinguibles en las imágenes de resonancia magnética. Esta metodología resulta rompedora ya que hasta ahora sólo se había podido detectar esta proteína una vez acumulada en placas. Ahora, el grupo liderado por William Klein ha conseguido identificar las proteínas tóxicas antes de agregarse.

Imagen de los oligómeros de β-amiloide adheridos a las neuronas del hipocampo mediante la unión de la nanoestructura y el anticuerpo (Fuente: Viola et al., 2015)

La visualización no invasiva de los oligómeros en este estadio representa un paso tremendo para el diagnóstico precoz. En esta fase, las células pueden resultar mucho más sencillas de atacar mediante fármacos ideados para ello. Es más, esta nueva técnica de resonancia podría usarse incluso para evaluar la efectividad de los fármacos que intentan evitar la acumulación de placas de proteína β-amiloide.

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Referencia:

Viola et al. Towards non-invasive diagnostic imaging of early-stage Alzheimer’s disease. Nat Nanotechol, 2015; 10:91-98.

Craving y recaída en la cocaína: más madera al glutamato

Desde hace tiempo se conoce la importancia del glutamato en las neuroadaptaciones que ocurren durante el desarrollo de la adicción. En particular, parece que este neurotransmisor es clave en el proceso de sensibilización conductual y de incentivo, características fundamentales de la adicción.

En el caso de la cocaína, por ejemplo, se sabe que la activación de los receptores AMPA en el núcleo accumbens es necesaria para la reinstauración de las conductas de búsqueda de la droga, un paradigma que se utiliza como modelo animal de craving y recaída 1. Los receptores AMPA presentan cuatro subunidades (GluA1-4), pero se desconoce la función que de cada una en este proceso. Se sabe, eso sí, que el GluA2 es especialmente relevante en lo que respecta a la permeabilidad del canal al calcio.

Modelo de rutas dopaminérgicas, glutamatérgicas y GAB Aérgicas implicadas en la inducción y expresión de la sensibilización conductual (Fuente: Vanderschuren y Kalivas, 2000)

Modelo de rutas dopaminérgicas, glutamatérgicas y GAB Aérgicas implicadas en la inducción y expresión de la sensibilización conductual (Fuente: Vanderschuren y Kalivas, 2000)

Esta permeabilidad del GluA2 depende de una enzima llamada ADAR2, que es esencial para la edición de ARN del receptor. Esto es relevante porque se ha observado que subunidades de GluA2 no editadas forman canales AMPA de alta permeabilidad, mientras que versiones editadas promueven receptores impermeables.

En un estudio llevado a cabo por varios investigadores de EE.UU. se ha demostrado que la participación del GluA2 es especialmente importante en la restauración de esta conducta de búsqueda. En concreto, los autores han descubierto que tras siete días de abstinencia de cocaína los niveles de GluA2 y ADAR2 están disminuidos en la corteza del núcleo accumbens, pero no en el core. En una segunda fase, inyectaron un gen para sobreexpresar ADAR2 en la corteza del accumbens. El aumento en los niveles de esta enzima provocó un incremento en la edición de ARN de GluA2 de los AMPA, así como una restauración de la conducta de búsqueda de cocaína inducida por priming más atenuada.

Que no existe un modelo perfecto es el elephant in the room de la investigación preclínica en adicción (y en cualquier campo, ya de paso). Se pueden reproducir ciertas conductas o síntomas, pero el conjunto de manifestaciones neurobiológicas y conductuales es algo fuera de alcance de momento. No obstante, los resultados de este estudio apoyan la hipótesis de que los receptores AMPA permeables al calcio que contienen subunidades no editadas de GluA2 juegan un papel activo en las conductas de craving y búsqueda de cocaína, lo que los convierte en una potencial diana terapéutica en la lucha contra la adicción.

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Referencia:

Schmidt HD, et al. ADAR2-dependent GluA2 editing regulates cocaine seeking. Mol Psychiatry, 2014; doi:10.1038/mp.2014.134.

Retrogénesis en el Alzheimer y la esquizofrenia

A mediados del mes pasado se publicó un artículo en PNAS titulado «A common brain network links development, aging, and vulnerability to disease» (Dounaud et al., 2014). En él, los autores describen lo que parece ser una red de conexiones entre distintas áreas corticales especialmente vulnerable ante la aparición de algunos trastornos mentales.

El trabajo se centra en el análisis estructural y funcional de la corteza cerebral. Más concretamente, se centra en varias conexiones que se desarrollan durante los últimos años de la adolescencia entre diferentes  áreas del cerebro.  La idea del estudio surge a partir de la hipótesis del envejecimiento cerebral como proceso que imita el desarrollo cerebral, lo que se conoce como modelo de retrogénesis 1,2.

Utilizando una programación guiada por datos, el estudio registró las imágenes estructurales de 848 personas entre 8 y 85 años y realizó un análisis de componentes independientes. Este tipo de análisis permite una descomposición de las imágenes en componentes espaciales, los cuales representan la variabilidad estructural entre sujetos.

Se encontraron dos componentes. El primero, como era de esperar, daba cuenta de una reducción de la materia gris asociada a la edad. Un segundo componente, por el contrario, resultó algo más sorprendente: una conectividad entre diferentes áreas corticales, con forma de U invertida, asociada también a la edad, con el cénit alrededor de los 40 años.

La imagen (Fuente: et al., 2014)

Distribución espacial de regiones corticales conectadas que forman una U invertida en relación a la edad (Fuente: Douaud et al., 2014)

El tipo de análisis realizado permitió comprobar que este componente en forma de campana describía regiones del cerebro sujetas a un desarrollo tardío y una degeneración temprana, por lo que los autores apuntan a que podría ser especialmente vulnerable a trastornos con marcado componente de alteración estructural, tales como la esquizofrenia y el Alzheimer.

Es llamativo que las neuronas de estas regiones sean especialmente sensibles en la esquizofrenia y el Alzheimer, dos trastornos que suelen aparecer en fases completamente opuestas de la vida. No obstante, existen ciertas hipótesis que podrían dar sentido a estos hallazgos. Por ejemplo, ciertos autores consideran la esquizofrenia un trastorno neurodegenerativo en sí mismo 3.

Sin embargo, el estudio hace énfasis en que este hecho no significa que ambas patologías tengan un origen compartido. Más bien se centra en la característica presencia de asociaciones concretas que dan cuenta tanto de eventos problemáticos en el desarrollo como en el envejecimiento cerebral.

Este trabajo es un apoyo importante a la idea de que la neurodegeneración que se observa en patologías como el Alzheimer sigue un patrón inverso a cómo se desarrolla el cerebro. Es más, en estados iniciales de demencia, las capacidades cognitivas suelen ser comparables en muchos casos a las de niños de 11 años, con una regresión crónica que lleva al cerebro a un estado con una capacidad similar a la de niños de 4 o 5 años.