La responsabilidad de cumplir cuando lo dejas por escrito

Tras el intento de redención de la última entrada, he estado retrasando el reinicio del blog. Por cuestiones de tiempo, prioridades y, seamos claros, pura procrastinación (para los de la ESO: vagancia).

No more.

Le he dado vueltas a cómo retomar la marcha, pero todas las ideas han sido automáticamente enterradas bajo pensamientos tipo «sobre esto hay mucho más y mucho mejor escrito. Next». De modo que, descartesianamente, con más método que ocurrencia, he llegado a la conclusión de que si quiero exponer algo que nadie ha expuesto antes (o eso espero), debo recurrir a mi propia galería.

En las próximas entradas contaré la revisión que enviamos a final del mes pasado el Dr Moreno y yo sobre el papel de los endocanabinoides en la percepción del sabor dulce, en la preferencia por diferentes tipos de alimentos y en trastornos relacionados con la obesidad. Posiblemente en varios capítulos, que luego la gente se me queja de denso.

También está en borradores una entrada sobre la relación entre el estrés psicológico y la hiperglucemia. Así como el artículo que mandé hace unos diez días a Appetite, sobre cómo los niveles de endocanabinoides en la saliva y ciertos parámetros de salud cardiovascular son influidos por el ratio ω6/ω3 de forma diferente cuando este proviene de comidas ultraprocesadas o de comida real. Cool shit.

Lo dejo por escrito, así que poca escapatoria me queda. Espero que lo disfrutéis.

 

Come menos y muévete más

Para muchos, muchísimos, la obesidad tiene una solución muy sencilla: comer menos y moverse más. Es el dogma del balance energético que tanto se ha preocupado la industria alimentaria de fomentar durante las últimas décadas. Lo único que importa es si gastas más energía de la que consumes.

Que es otra forma de decir: si estás obeso es culpa tuya.

Sin embargo, gracias a que a pesar de todo los estudios mejoran, los datos son cada vez más numerosos y todavía hay científicos bien, se sabe que esta ecuación no es tan simple 1.

No existe forma fácil de explicar de forma conjunta todos los factores que pueden afectar al desarrollo y mantenimiento de la obesidad. Pero me ha parecido que esta infografía publicada por la Obesity Society da una imagen bastante aproximada de la magnitud del problema al que cada vez se enfrenta más gente.

Para empezar, se deben considerar dos grandes categorías: variables intrínsecas y variables extrínsecas. A parte, tres factores transversales: ingesta, balance y gasto energético.

No me voy a parar en detalle a elaborar cada uno de los componentes que contribuyen a la obesidad. Para ello hay gente mucho más capacitada que yo. Sólo quiero mencionar que ninguna condición de las mostradas en ese cuadro se puede considerar de manera aislada, por lo que deja de estar únicamente bajo el control de la persona. Esto quiere decir que la fuerza de voluntad y la conducta proactiva (elegir mejores opciones alimenticias, cocinar uno mismo su comida, etc.) pueden no resultar efectivas siempre, dada la complejidad de las interacciones posibles.

No digo que la obesidad sea un camino sin retorno. En absoluto. Existen intervenciones exitosas. Y cuando uno se pone a ello, se es capaz de recuperar la salud y mantenerla. Pero no me refiero aquí a la obesidad de una persona en concreto. Hablo de la obesidad como problema global. Es necesario un cambio radical en la aproximación, una implicación real de los responsables de las políticas de sanidad y una pérdida de codicia de la industria que superponga la salud al beneficio económico.

Curar la obesidad no es sólamente una cuestión de hacer dieta. Y si te lo parece, echa un vistazo de nuevo al cuadro de arriba. Pero que venga por favor un ejecutivo de Unilever a explicarme qué sencillo es todo.

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Nota: Llegué a esta imagen gracias a este retuit de @nacho_zizou:

 

Serotonina y depresión: no es tan simple

Guste más o guste menos, el tratamiento farmacológico para los problemas mentales es en muchos casos imprescindible. Sobra decir que no son la solución por sí mismos, ya que para superar, por ejemplo, una depresión, la psicoterapia es tan o más importante.

Sin embargo, a veces es necesario un empujón para subir el primer escalón.

Cuando se trata del cerebro, pocas cosas se pueden explicar en términos de blanco o negro. Demasiadas interacciones y matices como para no considerar el valor multifuncional de las células y sistemas. Para comprender y estudiar algo tan complejo como la conducta es necesario tener en cuenta el nivel de complejidad que añade cada nivel funcional.

A pesar de ello, importantes aproximaciones pecan, en mi opinión, de cierto reduccionismo.

Un ejemplo claro es el caso de la farmacoterapia para la depresión, que antes comentaba.

Se sabe que varios sistemas de neurotransmisión están implicados en el trastorno depresivo. Uno de los principales es el sistema serotoninérgico, el cuál se ha demostrado que está menos activado en la depresión 1. Así pues, la estrategia favorita ha sido siempre el tratamiento con fármacos que aumenten la actividad de este neurotransmisor 2.

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En la función normal, existe una coherencia entre la síntesis de serotonina y los receptores de la misma, lo que permite una señalización regular. En la depresión aparece una discrepancia neurotransmisor (menos)/receptor, lo que desestabiliza la señalización e inicia la aparición de síntomas. El tratamiento con antidepresivos suple la falta de serotonina y restaura esa coherencia.

Obviamente, la teoría detrás del mecanismo de acción de estos compuestos es mucho más complicada, pero la idea fundamental en la que se basan es simple: «menos serotonina = malo; más serotonina = bueno».

Un trabajo publicado recientemente en la revista Cell Reports intenta acabar con esta visión simplificada de cómo la serotonina funciona en la depresión. Lo firman investigadores del Centro Médico de la Universidad de Columbia y en él se describe cómo regiones vecinas del cerebro que sintentizan este neurotransmisor ejercen un efecto distinto en la conducta. Incluso opuesto en ocasiones.

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Fuente: Wikipedia

Se sabe que la región principal en la que se encuentran las neuronas serotoninérgicas es el (los) núcleo(s) del rafe (en verde, en la imagen).

Esta zona se divide en núcleo dorsal y el núcleo medial. Y de ambos surge casi la totalidad de proyecciones de serotonina hacia las distintas áreas implicadas en diferentes conductas.

El objetivo del trabajo era explorar en detalle cómo se comportan estos núcleos y estudiar su relación con la depresión y la ansiedad. Para ello, el equipo acudió a la farmacogenética. Mediante esta técnica pudieron controlar la actividad de las neuronas serotoninérgicas de ambos núcleos en ratones normales y en un modelo de depresión/ansiedad.

La conducta de los ratones se evaluó mediante paradigmas conductuales como el laberinto elevado en cruz o el test de nado forzado 3. La actividad serotoninérgica se midió mediante microdiálisis e inmunohistoquímica.

Al analizar los resultados, los investigadores comprobaron algo sorprendente. Siguiendo la hipótesis inicial, lo que esperaban era que una menor actividad serotoninérgica estuviera detrás de la respuesta emocional característica de la ansiedad y la depresión. Sin embargo, encontraron un doble patrón.

Por un lado, observaron que la conducta ansiosa estaba dirigida por la hiperactividad del núcleo medial del rafe. Por otro lado, que la actividad reducida del núcleo dorsal gobernaba la conducta depresiva. Además, que esta conducta mejoraba cuando se reducía la actividad del núcleo medial.

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Rojo: actividad elevada. Azul: actividad reducida.

La conclusión extraída de los datos es que la conducta depresiva es producto de un desequilibrio en la actividad de estas dos áreas.

Según los investigadores, sus resultados dan una explicación a porqué, por ejemplo, la misma medicación puede resultar efectiva tanto para síntomas depresivos como de ansiedad. Esto abre la puerta al diseño de fármacos que se centren fundamentalmente en un centro u otro, según los síntomas que se presenten.

Sin embargo, como decía al principio, creo que no sería una decisión adecuada ponerse únicamente en manos de la farmacoterapia a la hora de tratar sintomatología de este tipo. Una estrategia conjunta suele ser la mejor opción a largo plazo, ya que si se atacan los síntomas, pero no se desarrollan las estrategias para hacer frente a la fuente de los mismos, la posibilidad de recaer es mucho mayor.

 

Referencia

Ansorge MS, et al. Activity of Raphe Serotonergic Neurons Controls Emotional Behaviors. Cell Reports, 2015; doi:10.1016/j.celrep.2015.10.061

Nuevo jugador al campo del consumo compulsivo de alcohol: GIRK3

Hace poco se publicó en PNAS un artículo en el que se revela por primera vez un componente molecular esencial en la respuesta al etanol. Concretamente, en lo que respecta al comnsumo compulsivo (binge drinking). Los investigadores descubrieron que la eliminación del gen que codifica para esta proteína estimula el consumo de etanol y previene la señalización de las propiedades reforzantes de esta sustancia.

La proteína en cuestión es una subunidad de la familia canales correctores del flujo de potasio dependiente de proteina G (GIRK, del inglés «G protein-coupled inwardly-rectifying potassium channel»).

Los canales GIRK se distribuyen por todo el sistema nervioso y participan en la reducción de la excitabilidad neuronal. Es decir, disminuyen la probabilidad de disparo de las neuronas. Estudios en células aisladas han demostrado que el alcohol (etanol) puede activar directamente los canales GIRK. Sin embargo, no se sabía si esta acción era relevante en las conductas asociadas a esta droga.

En el estudio liderado por Candice Cotet, los investigadores decidieron centrarse en la subunidad GIRK3, la cual ha demostrado previamente modular el efecto de otras drogas, como el GHB 1 o la cocaína 2. Para ello, utilizaron ratones mutantes carentes del gen que codifica para esta proteína.

En un primer momento, se administró por vía intraperitoneal 2 g/Kg de etanol a ratones mutantes y control. Encontraron que la eliminación de GIRK3 no afecta al metabolismo del alcohol, la tasa de eliminación ni tampoco la sensibilidad a la intoxicación. Asimismo, tanto los ratones carentes de GIRK3 como los controles presentaban similar respuesta a la pérdida de equilibrio, somnolencia y disminución de la temperatura corporal tras la inyección.

Lo que sí se vio alterada, en cambio, fue la excitabilidad inducida por la retirada; concretamente, a la baja.

Diferencias entre ratones carentes de GIRK3 (KO, blanco) y control (WT, negro) en (B) niveles de etanol en sangre, (C) pérdida de equilibrio, (D) somnolencia, (E) temperatura corporal y (F) excitabilidad por retirada (Fuente: Herman et al., 2015)

Diferencias entre ratones carentes de GIRK3 (KO, blanco) y control (WT, negro) en (B) niveles de etanol en sangre, (C) pérdida de equilibrio, (D) somnolencia, (E) temperatura corporal y (F) excitabilidad por retirada (Fuente: Herman et al., 2015)

En un segundo experimento se examinó si la falta de GIRK3 afecta al consumo voluntario, para lo cual se utilizaron tres protocolos: elección de botella (agua o etanol, disponible dos horas al día), acceso continuo (etanol ad libitum) y acceso restringido (etanol, disponible durante cuatro horas).

Los resultados muestran que tanto en el paradigma de elección de botella como en el de acceso restringido, los ratones carentes de GIRK3 consumían significativamente más etanol que los ratones control. Además, la mayor parte del aumento en el consumo se producía en los intervalos iniciales tras la presentación del alcohol, lo que es coherente con lo que se observa en el consumo compulsivo.

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Diferencias entre ratones carentes de GIRK3 (KO, blanco) y control (WT, negro) en consumo de etanol bajo un paradigma (B) de elección de botella, (C) acceso continuo y (D) acceso restringido (Fuente: Herman et al., 2015)

Aparte, por la comentada relevancia de GIRK3 en la modulación del efecto de otras drogas, y la implicación del sistema dopaminérgico mesolímbico en la respuesta de incentivo, el grupo de Cotet decidió estudiar más a fondo este grupo de neuronas en los ratones mutantes.

Por un lado, se fomentó la expresión de esta proteína en la región del área tegmental ventral (ATV) tanto en los mutantes de GIRK3 como en los controles, y se logró que ambos grupos disminuyeran su consumo de etanol en las fases que previamente parecían mostrar un aumento mayor en la ingesta. Por otro lado, se observó que la ausencia de GIRK3 inhibe la activación de las neuronas dopaminérgicas del ATV que normalmente estimula el consumo de alcohol.

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(E) Diferencias entre ratones carentes de GIRK3 (KO, blanco) y control (WT, negro) pre- y post-administración de GFP o estimulante de la expresión de GIRK3; (F) Marcaje de neuronas en ATV con expresión de GIRK3 (Fuente: Herman et al., 2015)

Los resultados recogidos en este estudio son muy interesantes. Entre otras cosas ya que, como comentaba al principio, las particularidades del etanol lo convierten en una droga difícil de estudiar en muchos aspectos (lo sé bien). Cada investigación que sale aportando algo para descifrar el código, es un avance. Sobre todo si se tiene en cuenta que el alcohol (junto al tabaco) 3,4 son dos de las drogas de abuso que más perjuicio y gasto causan en la sociedad, por lo que comprender cómo funcionan y ser capaces de desarrollar estrategias para disminuir su impacto es esencial para la salud pública.

Todos para uno: reconciliadas tres hipótesis de la esquizofrenia

Como compleja que resulta, la esquizofrenia es una enfermedad con diferentes hipótesis para su origen. No está en absoluto clara la etipatogenia del trastorno, aunque sí existe más evidencia en favor de unas u otras propuestas.

El otro día comenté alguna, y en el blog existe hace tiempo una entrada dedicada al asunto.

La cuestión de hoy es una buena noticia para los científicos con líneas en el tema, dado que un nuevo artículo publicado ayer en Nature Neuroscience parece poner en consonancia tres de las hipótesis, al parecer irreconciliables, que tratan de dar explicación a la causa del trastorno.

La primera de estas hipótesis es la teoría de la poda sináptica. La poda neuronal es un proceso de vital importancia para la salud del cerebro y su correcto desarrollo y existe evidencia a favor de un proceso de poda defectuoso detrás de la esquizofrenia 1,2.

Transcurso de la poda sináptica en sujetos normales y con esquizofrenia (Fuente: McGlashan and Woods, 2011)

Transcurso de la poda sináptica en sujetos normales y con esquizofrenia (Fuente: McGlashan and Woods, 2011)

 

Otra hipótesis plantea que la causa de la enfermedad se debe a una hiperactividad neuronal 3, principalmente en el córtex prefrontal, región íntimamente relacionada con la planificación, la toma de decisiones y la contextualización del entorno. Según esta teoría, la actividad elevada en esta región dificultaría la percepción e integración de la información de manera normal en las personas con esquizofrenia, lo que daría lugar a los clásicos síntomas positivos.

Una tercera alternativa es la llamada «hipótesis dopaminérgica» 4,5. Evidencia que apoya esta teoría se encuentra en los estudios que demuestran cómo las drogas que reducen la actividad dopaminérgica alivian parcialmente la agitación motora y otros síntomas típicos.

Nada parecen tener en común estos planteamientos. Sin embargo, el grupo liderado por Scott Soderling, no opina lo mismo.

Estudios de asociación de genoma completo demuestran la existencia de multitud de mutaciones que incrementan el riesgo de padecer la enfermedad. El grupo de Soderling demostró en 2013 que uno de los genes identificados, el Arp2/3, es especialmente relevante en la aparición de diversos trastornos neuropsiquiátricos 6.

Estructura del complejo Arp2/3

Estructura del complejo Arp2/3

En concreto, la eliminación de este gen en las neuronas excitatorias del cerebro anterior de ratones resultó en la aparición de conductas similares a las de modelos de esquizofrenia. Y tal y como ocurre en los humanos, la severidad de los síntomas aumenta con el tiempo. Asimismo, como en humanos, el tratamiento con antipsicóticos reducía estas conductas.

En el estudio publicado ayer, Il Hwan Kim, investigador del equipo de Soderling, describe tres alteraciones cerebrales en ratones carentes de Arp2/3 que también se observan en personas con esquizofrenia.

Por un lado, debido a su condición genética, estos ratones presentan una pérdida de espinas dendríticas significativa a medida que envejecen. Por otro lado, su actividad neuronal presenta una característica que permite esquivar el filtro de actividad que suponen estas espinas dendríticas, lo que las convierte en hiperactivas. Además, estos ratones muestran alteraciones motoras que mejoran con la administración de antipsicóticos, lo que sugiere una actividad elevada de dopamina en el cerebro. Curiosamente, parece que las neuronas sobreexcitadas de la región prefrontal del cerebro en estos ratones están conectadas con y estimulan las neuronas dopaminérgicas.

La puesta en común de estos resultados describe un mecanismo molecular que pone de manifiesto la relación entre la poda sináptica progresiva, la hiperexcitabilidad del córtex prefrontal y la actividad dopaminérgica elevada en el circuito cortico-límbico, lo que da como resultado alteraciones conductuales similares a aquellas observadas en personas con esquizofrenia, las cuales, como en estos, se ven limitadas tras la administración de fármacos antipsicóticos.

Estos resultados ya son interesantes de por sí. No todos los días se logran reconciliar hipótesis tan diferentes acerca de la causa de trastornos tan complejos. Pero por si fuera poco, motivado por la emoción que provoca ver que algo cuadra, me pongo a buscar y resulta que, curiosamente, uno de los mecanismos reguladores de la localización de ARNm del complejo Arp2/3 es el ácido lisofosfatídico (LPA) 7. Si os suena el nombre quizá sea porque el LPA es el protagonista de una entrada reciente que lo señalaba como posible responsable del desarrollo de la esquizofrenia.

Nuestra vieja conocida, LPA

¿No sería estupendo que alguien intentara dar sentido ahora a estas dos ideas separadas?

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Referencia:

Kim IH, et al. Spine pruning drives antipsychotic-sensitive locomotion via circuit control of striatal dopamine. Nat Neurosci, 2015; doi: 10.1038/nn.4015.

Genética de la anorexia: el ERRα

En relación a la entrada reciente sobre el ERRγ y su papel en el metabolismo energético, un nuevo artículo se hace eco de la importancia de este receptor en procesos relacionados con la ingesta y la conducta de comer. En esta ocasión, en cambio, se trata de la variante alfa de la proteína.

El ERRα es un factor de transcripción que hace un par de años se relacionó con el riesgo de padecer trastorno alimentario en humanos. El grupo dirigido por Michael Lutter encontró que pacientes con anorexia nerviosa presentan una mutación que reduce la actividad de esta proteína en varias regiones afectadas en la enfermedad 1.

Se sabe que, de manera similar a lo que ocurre con ERRγ, la variante alfa aumenta en el hipocampo tras el ejercicio físico 2, y también que participa en importantes procesos metabólicos 3. Sin embargo, se conoce poco más acerca de su papel en el cerebro.

El artículo de hoy, firmado por Huxing Cui y colaboradores, demuestra que los niveles de ERRα están regulados por el estatus energético del organismo y que su deficiencia promueve la alteración de la conducta social y la motivación de ingesta, en tanto que una restricción calórica del 60% no fue suficiente para hacer que ratones carentes de este receptor trabajaran más por obtener comida.

Mutaciones en el gen ERRalpha se han relacionado con el riesgo de padecer trastornos alimentarios. En ratones, la pérdida de este receptor provoca la aparición de conductas típicas de la anorexia nerviosa (Fuente: Cui et al., 2015)

Mutaciones en el gen ERRα se han relacionado con el riesgo de padecer trastornos alimentarios. En ratones, la pérdida de este receptor provoca la aparición de conductas típicas de la anorexia nerviosa (Fuente: Cui et al., 2015)

Tras analizar los cerebros de los ratones, los autores encontraron niveles significativamente reducidos de actividad de en las cortezas cingulada, prefrontal orbitofrontal y prelímbica, regiones todas cuya actividad se ha visto alterada en pacientes con anorexia 4,5.

Este fenotipo recuerda de manera notable a la conducta desplegada en muchos casos de anorexia, en la que la interacción social se ve significativamente mermada y un estado crónico de déficit energético no es suficiente para iniciar la conducta de comer.

La restricción calórica dispara la motivación por las comidas de alto contenido calórico, lo que provoca que los individuos estén dispuestos a trabajar más y más duro por obtener alimentos de esas características. Es interesante mencionar que no hace mucho se publicó otro artículo que describía cómo el cerebro de ex-anoréxicas responde de manera diferente al hambre 6. En él se demostraba que aun en remisión, la intensidad del refuerzo que supone la comida estando hambriento es menor que en sujetos control.

El artículo no se adentra en posibles mecanismos moleculares, pero podría ser que ERRα tuviera algo que ver en esta diferencia.

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Referencia:

Cui H, et al. Behavioral Disturbances in Estrogen-Related Receptor alpha-Null Mice. Cell Reports, 2015; doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2015.03.032

Esta molécula puede estar detrás del desarrollo de la esquizofrenia

Según la OMS, más de 21 millones de personas en todo el mundo sufren esquizofrenia.

Existen muchas hipótesis sobre la naturaleza y origen de este trastorno. Como en la mayoría de trastornos psiquiátricos, la esquizofrenia tiene un marcado componente genético, pero los factores ambientales contribuyen significativamente a la aparición de la enfermedad. Algunos expertos sugieren que existe un vínculo particularmente fuerte entre los trastornos psiquiátricos y complicaciones durante el periodo de gestación o el nacimiento.

A lo que se tiene que enfrentar casi continuamente un cerebro con esquizofrenia

En un reciente artículo publicado por Hope Mirendil y colaboradores en Translational Psychiatry, se explora uno de estos factores de riesgo perinatales: la hemorragia cerebral fetal, que puede ocurrir en el útero y en bebés prematuros.

El trabajo del grupo liderado por Jerold Chun examina el papel de un lípido, el ácido lisofosfatídico (LPA), producido durante la hemorragia y cuyo aumento ha sido vinculado en estudios con alteraciones en la arquitectura cerebral del feto y el comienzo de hidrocerfalia 1. Ambos eventos aumentan el riesgo de padecer trastornos mentales. Particularmente este último ha sido planteado como hipótesis de origen de la esquizofrenia 2.

Estructura química de LPA

Para poner a prueba si el LPA es en efecto el elemento determinante que relaciona ambos factores, Mirendil y colaboradores diseñaron un experimento con el objetivo de crear el primer modelo animal de hemorragia cerebral fetal. Para ello, fetos de ratón fueron expuestos a solución salina, suero sanguíneo (que naturalmente contiene LPA) o LPA solo. Diez semanas después del nacimiento de los ratones, se les examinó para evaluar conductas típicas de esquizofrenia.

Los resultados mostraron que los fetos expuestos a suero sanguíneo o LPA desplegaban una conducta de hiperactividad, ansiedad y contaban con un número elevado de neuronas dopaminérgicas; características todas estas típicas de la esquizofrenia 3,4,5.

Aparte, realizaron un test de inhibición pre-pulso, una técnica que permite evaluar la respuesta de sobresalto. Cuando un estímulo igual pero de menor intensidad aparece antes del estímulo más intenso, la respuesta a este último se ve moderada gracias a un efecto de priming. Los humanos con esquizofrenia muestran generalmente poco efecto de priming, respondiendo con la misma intensidad al estímulo venga o no precedido por uno de menor intensidad. Se ha sugerido que esto se debe a un déficit en la capacidad para procesar información sensorial 6.

Esquema de la respuesta típica ante la inhibición pre-pulso

En el caso de los ratones tratados con LPA en el estudio, su respuesta fue similar a la que ocurre con esquizofrénicos: la inhibición pre-pulso no ejerce un efecto de priming.

Tras las pruebas conductuales, los investigadores examinaron los posibles cambios cerebrales existentes y observaron que los ratones expuestos a LPA mostraban cambios en neurotransmisión relacionados con la esquizofrenia. Por otra parte, los estudios de expresión génica global mostraron que los ratones LPA comparten multitud de marcadores moleculares similares a los hallados en personas con esquizofrenia.

Curiosamente, tras la administración de un antagonista de esta molécula, los síntomas relacionados con la esquizofrenia desaparecieron.

El trabajo de los científicos del Instituto de Investigación Scripps aporta nuevas herramientas para algún día prevenir o tratar la esquizofrenia. Sin embargo, el artículo deja muchas preguntas por responder. Una de ellas, por ejemplo, es por qué únicamente las hembras mostraban estos síntomas, lo que abre la puerta a la hipótesis de que el debut de la enfermedad esté causado por factores distintos en hombres y mujeres.

La esquizofrenia es uno de los trastornos mentales más graves y complejos. Desde luego, las causas no están para nada claras. Aunque como comentaba antes, sí se sabe que ciertas variables influyen de manera más significativa. Aun así, queda mucho por hilar. Y quién sabe si la LPA es verdaderamente un factor clave. De momento, como poco, es una línea de investigación interesante.

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Referencia:

Mirendil H, et al. LPA signaling initiates schizophrenia-like brain and behavioral changes in a mouse model of prenatal brain haemorrhage. Translat Psychiatry, 2015: 5:e541