Eje intestino-cerebro (II)

En la entrada previa traje parte del trabajo de revisión de Hooks et al. acerca de las limitaciones y aspectos metodológicos más controvertidos del estudio del EIC. Los autores diferenciaban dos grandes categorías. La primera, los métodos de estudio más populares, fue el tema de la anterior entrega. La segunda, en la que me centro hoy, concierne la conducta y la estadística. Boy oh boy.

La conducta y las diferencias de perfil hormonal son los temas de interés principal de los veinticinco artículos más citados sobre el EIC. Si se analizan en conjunto, se puede extraer fundamentalmente cinco focos de atención:

  1. Eje neuroendocrino de la respuesta de estrés. Aproximadamente la mitad de los Top 25 exploran la activación del eje neuroendocrino en la respuesta al estrés, la consecuente producción de glucocorticoides y la relación con otras variables biológicas y conductuales 1,2,3.
  2. Afecto-emoción: ansiedad. Aproximadamente la mitad de los Top 25 se centran en la ansiedad como variable de observación 4,5.
  3. Alteraciones del afecto: depresión. Aproximadamente un cuarto se centra en el estudio de la depresión y su relación con el EIC (REFS). Curiosamente, es sobre la relación entre la depresión y el EIC donde la evidencia parece más sólida 6,7.
  4. Trastornos del desarrollo/Espectro autista. Dos artículos del Top 25 investigan la relación entre la microbiota intestinal y el autismo, en modelos animales 8,9.
  5. Cognición. Seis artículos de entre los más citados sobre el EIC estudian algún tipo de cognición 10,11.

Es especialmente importante mencionar que la mayoría de estos Top 25 no aportan justificación suficiente para el uso de una u otra metodología a la hora de poner a prueba sus hipótesis. Ocasionalmente afrontan los potenciales factores de confusión que podrían comprometer la interpretación de los resultados y limitan la generalización de los hallazgos. Y esto parece la norma tanto para las pruebas bioquímicas como conductuales, ya que en pocas ocasiones se discute la idoneidad de los paradigmas utilizados. El argumento más extendido suele ser la referencia a trabajos previos en que se utiliza tal o cual técnica. Lo que en absoluto es garantía de nada. Y en particular cuando se trata de estudios preclínicos. Un ejemplo es la memoria. Existen diferentes tipos de memoria y diferenets paradigmas para estudiarla, siendo unos más eficientes que otros. Así pues, si la hipótesis que se plantea tiene como centro la memoria espacial, es mucho más adecuado (en mi humilde opinión) utilizar un test como el laberinto de Morris que el reconocimiento de objeto, por más común que sea este último.

Sin embargo, quizá el aspecto más importante a tener en cuenta desde el punto de vista metodológico es la translacionalidad. Es decir, la capacidad de extrapolar los resultados obtenidos en modelos animales a humanos. Cuando se estudia la conducta, esto es algo que ha de determinarse y tenerse en cuenta con cuidado. Desafortunadamente, en el campo de estudio del EIC la translacionalidad parece obviarse más de lo que se debería.

Por último, los autores de esta revisión llaman la atención sobre la estadística utilizada para analizar los datos en la mayoría de estos artículos. Las dos pruebas más comunes son el ANOVA de un factor y la prueba t de Student, incluso en diseños en que se introducen más de una variable independiente (en cuyo caso habría que utilizar un ANOVA de dos o tres factores). En el contexto de la investigación biomédica es poco frecuente encontrar resultados que se deban únicamente a un factor o variable. En el estudio del EIC, por ejemplo, cuando se estudia el estrés, ya son como mínimo dos factores que se han de analizar de forma independiente primero (estrés, microbiota), además de su posible interacción después.

A parte, no sólo en este Top 25, sino en otras muchas publicaciones, el uso que se hace de las pruebas estadísticas deja bastante que desear; interacciones que no se siguen de un análisis post hoc, pruebas post hoc sin existir una interacción significativa, pruebas post hoc inadecuadas para el diseño que se ha planteado, falta de correcciones, falta de información sobre el tamaño del efecto… Más aún, algunos artículos utilizan los resultados negativos como un argumento a favor. Por ejemplo, que la falta de resultados significativos tras una intervención sobre la microbiota es un argumento a favor del potencial efecto de la misma 12. Pero este es un tema diferente y que sin duda afecta a más campos que el EIC.

En resumen, los problemas que acucian a la investigación del EIC se pueden agrupar en los siguientes:

  • Afirmaciones sobre causalidad y determinismo.
  • Afirmaciones sobre los beneficios que la evolución de la microbiota ha significado para el el estado del cerebro.
  • Afirmaciones sobre la evolución paralela y simbiótica en el desarrollo y los periodos críticos.
  • Problemas con los probióticos.
  • Problemas con la comunicación de la ciencia.

Para mí no cabe duda de que en los próximos años el estudio del EIC aportará resultados e información con potencial para cambiar totalmente lo que se conoce acerca del comportamiento… Pero también creo que antes de que eso ocurra habrá mucho que trillar. La clave, como en tantas otras ocasiones, es contar con buenos diseños, buenas preguntas y procesos de análisis adecuados para minimizar el riesgo de publicar artículos poco rigurosos.

Pero esto es solo una opinión, vaya.

 

 

Eje intestino-cerebro (I)

En los últimos 10, 15 años se ha presenciado un incremento reseñable en el número de estudios centrados en el eje intestino-cerebro (EIC). Me extrañaría alguien que esté leyendo esto y no lo haya oído nombrar, al menos.

En cualquier caso, como generalmente conviene empezar con un contexto concreto, recordaré que el EIC es «la conexión, directa e indirecta, entre el sistema nervioso central y el conjunto de microbios (bacterias) que pueblan el tracto digestivo (microbiota) y que considera los efectos que la actividad de uno ejerce sobre el otro.»  ̶  Esto entre comillas y en cursiva no es una cita, es mi propia definición. Por tanto, podéis criticarla.

Numerosos trabajos demuestran la importancia de la microbiota en problemas como la obesidad 1, la diabetes 2, la colitis ulcerosa y el síndrome del intestino irritable 3 y muchas otras patologías asociadas al metabolismo energético y la alimentación. Sin embargo, hasta cierto punto esto es poco sorprendente. Al fin y al cabo, alimentación e intestino son conceptos intrínsecamente relacionados.

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(Imagen del The New Yorker. El pie de foto es propio)

Lo que levanta más curiosidad es saber que estudios preclínicos demuestran que esa misma flora bacteriana es crítica para el desarrollo del sistema nervioso central y ciertas conductas complejas 4. Así como que existe una relación directa entre la salud de la microbiota y la depresión 5, la ansiedad 6, o la esquizofrenia 7. Esta conexión entre las tripas y el cerebro no es tan intuitiva y mucha gente se sorprende (cuando no te miran con cara de que les estás vacilando). Sin embargo, a pesar de lo extraño que pueda parecer, resulta igualmente importante cuando se abordan cuestiones de salud en general y de salud mental en concreto.

A pesar de que este campo ha estallado recientemente, la cantidad de información acumulada es digna de mención. Así pues, hoy se sabe que los mecanismos fundamentales por los que se establece la conexión intestino-cerebro son especialmente dos: neuroendocrino y neuroinmune, a través de dos rutas de comunicación principales: el nervio vago y la circulación sistémica.

Pero bueno, hablar de microbiota en general es como no hablar de nada. No sólo porque existe una increíble variabilidad y variedad entre especies, géneros, cepas… sino porque parece que los números no son tan dramáticos como se ha comunicado. Los primeros estudios informaban de una relación de 10:1 entre células bacterianas y “humanas” (por cada célula humana, 10 microbios) 8. Y afirmaban que sólo las bacterias que se hayan en el tracto digestivo representan entre 1 y 1,5 kgs del peso corporal. Estudios más recientes 9,10 han demostrado que eso no es así; que la relación está más cerca del 1:1, o 1:2, y que el peso de las bacterias totales en el cuerpo es de 200 gr. aproximadamente, en una persona de 70 kgs.

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Distribución del número y peso de distintos tipos de células en el cuerpo (Fuente: Sender et al., 2013)

Pero esta cantidad es, como decía, increíblemente variada. No obstante, en lo que respecta a la microbiota intestinal, son tres los filos más importantes: Firmicutes (65% de la población), Bacteriodetes (23% de la población) y Actinobacteria (5% de la población); el 7% restante lo completan microbios de más de 127 géneros distintos. Aunque, de nuevo, esta relación puede cambiar no sólo en función de los hábitos de vida, sino en la misma persona con el paso del tiempo.

Cambios en la microbiota con el paso del tiempo (Fuente: Ottman et al., 2012)

Se ha demostrado que estos bichitos son capaces de alterar los niveles de neurotransmisores, bien mediante la producción directa o a través de la regulación de precursores. Resulta sorprendente que más del 90% de la serotonina del cuerpo se genera en el intestino. También que, por ejemplo, las Bifidobacterium infantis pueden elevar el nivel de triptófano (precursor de la serotonina) en plasma, lo que influye en niveles de serotonina a nivel cerebral 11.  Por su parte, otras como la Bifidobacterium spp. o algunas Lactobacillus pueden producir GABA, acetilcolina y dopamina 12. No está claro que estos neurotransmisores puedan cruzar la barrera hematoencefálica y alcanzar el cerebro, pero también existen receptores de estas moléculas en tejidos periféricos, con sus respectivas funciones.

Uno de los productos principales del metabolismo bacteriano son los ácidos grasos de cadena corta (SCFAs, por sus siglas en inglés). Estas moléculas (también de moda) están implicadas en la homeostasis y el metabolismo energético, y pueden modular las funciones del tejido adiposo, hepático y musculoesquelético 13.

La investigación del EIC es un campo de rápido crecimiento. Presenta importantes implicaciones para comprender cómo funcionan el cerebro y la conducta humanas.

Básicamente, la investigación se basa en manipular las bacterias del intestino para desvelar conexiones entre estas y la función cerebral normal (cognición, emoción, aprendizaje…) o patológica (ansiedad y depresión, autismo, adicción…).

Se han emitido múltiples afirmaciones acerca de la naturaleza causal de la relación entre la microbiota y la conducta humana. Desvelando estas relaciones, la investigación del EIC pretende aportar nuevas explicaciones sobre la salud mental, así como sobre potenciales vías de tratamiento.

Hasta ahora, no ha habido mucho examen a los métodos utilizados en este campo de investigación. Y cuando lo ha habido, se ha limitado principalmente a reiterar lo recogido en la vasta cantidad de revisiones sobre el tema. Esto ha propiciado un entorno en el que la mayoría de las personas, tanto académicas como no, ha aceptado de forma abierta y con ausencia de crítica los descubrimientos en este campo. Tanto los medios de comunicación globales como los medios especializados se centran en el potencial de la intervención dietética en la salud mental, asumiendo relaciones causales entre una y otra, cuando en la mayoría de las ocasiones no necesariamente se da el caso.

En su revisión «Microbiota-Gut-Brain research: a critical analysis», Hooks, Konsman y O’Malley abordan esta problemática y examinan, de forma crítica y rigurosa, los distintos métodos utilizados en las principales investigaciones sobre el EIC, así como la validez de los argumentos utilizados para concluir causalidad en las relaciones descubiertas en estos trabajos. Por ejemplo, estos autores llaman la atención acerca de que los neurotransmisores producidos por las bacterias en el intestino carecen de las características necesarias para ser designados como tales 14.

En concreto, estos autores se centraron en analizar dos categorías: (1) métodos de análisis de microbioma y (2) pruebas conductuales y estadística.

Con respecto al primer punto, los autores hacen hincapié en que la abundancia relativa y la diversidad de la microbiota puede variar de forma considerable entre personas. La dificultad que esto representa a la hora de interpretar diversas y complejas secuencias de datos hace que la inmensa mayoría de estudios sean de asociación. La correlación a estos niveles puede aportar información muy interesante, sobre todo a la hora de plantear hipótesis, pero no se puede establecer una causalidad entre la abundancia de determinada cepa y estados patológicos mediante este tipo de estudios.

Otra cuestión a tener en cuenta es que las muestras a partir de las que se estudia la microbiota en estos trabajos es materia fecal. Si ciertamente contiene microbios, es lícito cuestionar hasta qué punto representan la realidad de la flora intestinal.

De los 25 artículos más citados sobre el EIC se puede extraer cuatro grandes categorías de métodos de análisis.

  1. Comparación del comportamiento de roedores convencionales con el de roedores libres de gérmenes (Germ Free, GF) o libres de patógenos específicos (Specific Pathogen Free, SPF). Este método se utiliza en estudios en los que se realiza un transplante de microbiota de roedor convencional a uno GF o SPF y se observa si la conducta cambia 15.
  2. Estudios de roedores convencionales tratados con antibióticos. En estos estudios muchas veces se compara el comportamiento de ratones estándar antes y después de la administración de antibióticos. O entre dos grupos, uno con y uno sin antibióticos. También se utiliza este método para examinar la influencia de la recolonización posterior 16.
  3. Estudios en el que se administra proe/probióticos o placebo a la muestra (humanos o animales). Aquí, los más populares son los Bifidobacterium sp. y los Lactobacillus sp. No obstante, es importante mencionar que muchos de estos trabajos no son estudios de microbiota per se, dado que no incluyen un análisis posterior de esta.
  4. Estudios estándar de microbiota en que se evalúa las manipulaciones experimentales de la flora bacteriana. Muchos de los estudios de este tipo utilizan técnicas antiguas, lo cual limita todavía más la claridad de la interpretación de los datos.

A pesar de los avances en la tecnología de análisis, parece que la investigación en microbiota (y en concreto la investigación del EIC) continua con un claro problema de causalidad. Sin embargo, como otras veces se ha demostrado, «cuando el río suena, agua lleva». Y eso es independiente del hype del tema. No olvidemos que este campo es relativamente nuevo, por lo que no sólo hay que ser paciente con la tecnología, sino también con el desarrollo de conceptos, ideas y diseños capaces de contemplar la complejidad de la relación entre las bacterias intestinales y el cerebro.

Hasta aquí hoy. En la próxima entrega me centraré en el segundo punto mencionado antes: la conducta y la estadística.

Sistema endocanabinoide y preferencia alimentaria

En otras entradas he hablado sobre el sistema endocanabinoide (SEC), así que no me extenderé demasiado en presentaciones. Sólo un poco de memoria para recordar que este sistema lo componen principalmente los receptores CB1 y CB2, los ligandos anandamida (AEA) y 2-araquidoniglicerol (2-AG), y las enzimas que los degradan: la FAAH, que convierte la AEA en ácido araquidónico y etanolamina, y la MAGL, que convierte 2-AG en ácido araquidónico y glicerol.

Para terminar, mencionar que ambos receptores están presentes tanto en el cerebro como en tejido periférico: tejido adiposo, hígado, tracto gastrointestinal…

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Monteleone y colaboradores describieron recientemente el papel que juega el SEC en la respuesta hedónica asociada a la comida 1,2. Un aspecto fundamental en el establecimiento de la preferencia es la palatabilidad, una característica frecuente en los alimentos dulces. Así pues, parece que los endocanabinoides aumentan la sensibilidad al dulce a través de la acción de los CB1 3,4. Es más, lo hacen en función de la concentración, sin afectar, además, a otros sabores.

No obstante, en una entrada anterior ya se dejó entrever que el sabor, la experiencia y la respuesta al dulce es muy compleja. La palatabilidad no sólo depende de receptores en la lengua, sino también de hormonas endocrinas y paracrinas, como la leptina, la CCK, la insulina o la galanina 5. Es más, se ha descrito que los endocanabinoides actúan de manera opuesta a como lo hace la leptina en la sensibilidad al dulce 6, lo que sugiere un diálogo entre el SEC y esta hormona en lo que respecta a la ingesta y la homeostasis energética a través de mecanismos centrales y periféricos.

También es interesante comprobar que variaciones genéticas en diferentes elementos del SEC se han relacionado con la preferencia alimentaria 7; así como con otros fenómenos relevantes en la conducta alimentaria, como la sensibilidad a la recompensa 8, los atracones 9 y los cravings 10.

Por ejemplo, se ha demostrado que en el polimorfismo rs1049353 del CNR1, gen que codifica para el CB1, las mujeres con obesidad portadoras de la variante GG muestran una ingesta de grasa saturada y colesterol superior a las portadoras de las variantes GA o AA 11. También, que los portadores del alelo C (CC o CT) en el polimorfismo rs806365 del mismo gen presentan un riesgo mayor de resistencia a la indulina, diabetes tipo 2 y enfermedad coronaria 12.

Pero no todo es alegría. A diferencia de estos trabajos centrados en la ingesta o en umbrales de sensibilidad, la relación entre variaciones del CNR1 y diversos marcadores de obesidad es bastante controvertida en lo que a literatura se refiere. Así algunos estudios describen una asociación con marcadores antropométricos de reisgo cardiovascular, como la adiposidad abdominal 15, la masa grasa intramuscular 16, o el riesgo de desarrollar síndrome metabólico 17; mientras que otros no hallan ninguna relación significativa 18,19,20.

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Localización y representación del CNR1 (locus 6q15) (Fuente: Hutchison et al., 2008)

También se ha descrito que en el polimorfismo rs2023239 de este mismo gen, la presencia de un alelo G aumenta la reactividad en la COF y el CCA cuando se presentan estímulos asociados a marihuana, en comparación con individuos portadores de variantes A (GA o AA) 21. Si os interesa saber porqué esas dos regiones son especialmente relevantes en este contexto, podéis (re)leer «Dulce, respuesta hedónica y preferencia alimentaria».

¿Por qué menciono la relación entre polimorfismos del SEC y el abuso de drogas? Bueno, el craving por el dulce se ha comparado con la abstinencia provocada por la retirada de drogas recreacionales y existen multitud de estudios que comparan la respuesta cerebral al azúcar con la respuesta a diversas sustancias de abuso 22. De hecho, la repetición del triplete AAT en el CNR1 se asocia con una predisposición al abuso de cocaína 23, pero también a una reducción en el umbral de dulzor en mujeres con obesidad 24. Curiosamente, catorce, pero no trece repeticiones de este alelo se han asociado con atracones y purgas en mujeres con anorexia 25. Sería pues interesante comprobar si este polimorfismo también afecta concretamente a los cravings por la comida… Pero esa es una cuestión todavía por avanzar.

Por su parte, el tipo de comida consumida puede también afectar al SEC. Un estudio en 2013 demostró cómo la suplementación continuada con DHA y EPA redujeron niveles de AEA en sangre 26. También se ha visto que dietas altas en ácidos grasos ω-6 pero bajas en ω-3 aumentan los niveles tanto de AEA como 2-AG en el cerebro. Esto resulta relevante dado que una de las características de la dieta occidental actual es un desequilibrio significativo en favor del ω-6 con respecto al ω-3 27.

Merece la pena mencionar también otros experimentos que describen cómo el consumo de una comida favorita, habitualmente alta en azúcar libre y grasas, se relaciona con una concentración elevada de 2-AG en sangre en sujetos sanos, que, además, correlaciona con un nivel elevado de grelina 28. Esto sugiere que directa o indirectamente, la comida palatable tiene un efecto sobre la concentración de endocanabinoides. Más resultados que apoyan esta idea provienen de estudios que muestran un aumento en la concentración de 2-AG cinco minutos antes del consumo de una comida favorita, lo que apunta que este lípido podría utilizarse como biomarcador de preferencia alimentaria en la fase cefálica de la ingesta. Más aún dado que la exposición a alimentos amargos no provoca un incremento de 2-AG (ni AEA, ya que estamos). Aumento que, además, está directamente relacionado con la puntuación de preferencia subjetiva 29.

En conjunto, esto da pie a pensar que los mecanismos de anticipación implicados en la fase cefálica de la ingesta de alimentos palatables (particularmente, dulces) están relacionados muy de cerca con la modulación del SEC. Lo cual tiene sentido, si se tiene en cuenta el papel fundamental de este sistema en la regulación de la ingesta y la homeostasis energética, tanto central como periféricamente 30. Y no menciono «periféricamente» de casualidad. Un dato muy interesante es el descubrimiento de la coexistencia de receptores T1R2/T1R3, CB1 y Ob-Rb (receptores de leptina) en diferentes tejidos 31.

Esto es especialmente relevante porque invita a pensar que no sólo a nivel central se gestiona la sensibilidad al dulce, sino también a través de sistemas implicados en procesos metabólicamente relevantes en el resto del organismo, como la regulación emocional (sí, la regulación emocional también se promueve desde señales periféricas) o la inflamación, aspecto clave en el desarrollo y mantenimiento de alteraciones como la obesidad o la diabetes tipo 2.

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Receptores CB y T1R2/T1R3 están implicados en el desarrollo de inflamación crónica de bajo grado, clave en la patogénesis de la obesidad y la diabetes tipo 2.

Es más, existen resultados muy llamativos que indican que el consumo de azúcar tiene cierto efecto analgésico, el cual se ve atemperado en personas con obesidad 32. De nuevo se observa la relación entre el consumo de dulce y la regulación del ECS, dado que este último es uno de los sistemas principales en la respuesta al dolor.

Sin embargo, a pesar de la enorme cantidad de investigación que se ha realizado y se realiza actualmente sobre la relación entre el SEC y la respuesta al dulce y la comida palatable, no hay muchos estudios que se centren, por ejemplo, en explorar las consecuencias metabólicas de bloquear o inhibir estos receptores T1R2/T1R3. O sobre la interacción entre el SEC y otros agentes importantes relacionados con la percepción del sabor y la preferencia alimentaria, como polimorfismos del GNAT3. Y sería interesante, creo yo, dada la evidencia precedente y la importancia que pueden tener para la salud conocer mejor la forma en que funcionan y se relacionan estos sistemas entre ellos en algo tan complejo como la preferencia.

La fosfatasa quemagrasa

Gracias al tuit de @GodblessNutri me enteré de la publicación de un artículo muy, muy interesante: «A Hypothalamic Phosphatase Switch Coordinates Energy Expenditure with Feeding». El título ya invita, ¿que no?

Publicado en Cell Metabolism a principios de agosto, apenas ocho meses tras su envío para publicación, el trabajo liderado por Garron Todd y Tony Tigains, de la Universidad de Monash en Australia describe un mecanismo por el cual la grasa beige se transforma en parda tras la ingesta, pero en blanca tras el ayuno. Este equilibrio entre gasto y almacenamiento de energía parece estar provocado por la acción de una fosfatasa, que activa y desactiva el receptor de insulina en las neuronas orexígenas y anorexígenas del hipotálamo mediante, parece ser, la participación del sistema glucocorticoide.

Pero vayamos por partes.

Existen tres tipos de tejido adiposo: blanco, beige y pardo (o marrón). El tejido adiposo blanco es lo que generalmente conocemos como grasa. Es el tejido que almacena energía debajo de la piel en forma de triglicéridos y, en muchos casos, alrededor de los órganos internos. Es la grasa relacionada con el riesgo de obesidad y enfermedad cardiovascular.

El tejido adiposo marrón emite calor. Es el de la termorregulación. El que se activa con el frío. Ante la necesidad de aumentar la temperatura, esta grasa se activa y genera calor. En adultos es prácticamente inexistente y su función es muy limitada hoy en día. Dado el control que tenemos sobre nuestro entorno, no necesitamos que este sistema sea prioritario. Hoy tiramos de abrigo.

El tejido adiposo beige es interesante. Se genera a partir de la grasa blanca por activación del sistema nervioso simpático 1. Esto es tremendamente llamativo, ya que sugiere que según las circunstancias, el tejido adiposo beige se puede comportar como la grasa parda, generando energía; o quedarse más cerca de su origen y comportarse como la grasa blanca, almacenando energía 2.

¿Hasta aquí bien? Vale, sigamos.

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El balance energético es lo que determina que una persona pierda o gane peso. Después entran diversos factores en la ecuación para hacer esto más o menos eficiente, más o menos saludable. Pero es un principio aceptado. No obstante, algo que se debe tener en cuenta y mucha gente no entiende es que no existe un peso ideal. El organismo no entiende de pesos ni números. Entiende de salud. Entiende mantener al cuerpo en un rango en el que las funciones vitales no se ven comprometidas y en el que el rendimiento se vea garantizado. Este rango es lo que se conoce como set point.

Aunque existe cierta discrepancia con respecto a la existencia del set point 3,4, aquellos que defienden su existencia afirman que, aunque no es inamovible, sí está ajustado genéticamente. Esto quiere decir que cada persona se mueve en un rango de peso con extremos a partir de los cuales resulta mucho más difícil ganar o perder. Como ejemplo personal, mi set point se sitúa entre 71 y 74 Kgs, aproximadamente.

La cuestión del rango sobre una cifra concreta tiene sentido. Dado que no todos los días uno come lo mismo, ni gasta la misma energía. El hambre es el mecanismo guardián que vela por el bienestar del set point. Si un día no se ha gastado mucha energía, el hambre posiblemente se vea reducida, o la saciedad disparada más fácilmente, de forma que la ingesta diaria sea coherente con el gasto energético. Por el contrario, si un día se está muy activo, el hambre aumenta y facilita una ingesta mayor para recuperar la energía invertida en la actividad del día.

Todo esto se sabía ya. Es más, ya se había sugerido que la actividad opuesta de las neuronas  neuronas POMC, activadas por la insulina y la leptina, y las neuronas neuronas orexígenas AgRP/NPY, activadas por la grelina, podían contribuir al mantenimiento del balance energético mediante la “marronización” del tejido adiposo blanco 5.

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En el núcleo arqueado se encuentran las neuronas orexígenas (AgRP/NPY) y anorexígenas (POMC) que, mediante la señalización de diferentes hormonas (grelina, leptina, insulina) mantienen un equilibrio en su actividad, a través del cual se regula la ingesta.

Todd y Tigains dan un paso más y aparecen con una propuesta para explicar el mecanismo por el que esto sucede, y demuestran que esta regulación funciona de manera fluctuante por la acción de la fosfatasa TCPTP, la cual inactiva el receptor de insulina en las neuronas POMC del hipotálamo.

Observaron que la actividad de esta enzima era significativamente mayor en las neuronas de ratones que habían sido expuestos a un periodo de ayuno en comparación con aquellos que habían tenido acceso a comida.

Es más demuestran que esta fluctuación ocurre únicamente durante la fase activa de los ratones. Lo que vendría siendo nuestro “de día“. A esta conclusión llegaron al comparar los resultados del grupo sometido a ayuno con aquel cuya ingesta estaba disponible, ad libitum, a partir de las 11 a.m., hora en que se fijó el inicio del ciclo de inactividad (los ratones son mamíferos nocturnos).

Otro de los hallazgos interesantes de este trabajo es la identificación de los glucocorticoides como agente activador de la TCPTP. Durante los análisis, los autores se dieron cuenta de que la concentración de coricosterona (cortisol, en humanos) estaba significativamente elevada en ratones con ayuno, pero que volvía a niveles normales tras la ingesta (fenómeno observado también en humanos). Lo que hicieron para explorar este resultado fue, por un lado, inyectar dexametasona a los animales y comprobar la actividad de la TCPTP. Por otro, administrar un antagonista de receptores glucocorticoides previo exposición al ayuno. Habían logrado demostrar que el ayuno activa la TCPTP,  por lo que si esta activación era mediada por glucocorticoides, la inhibición de estos receptores debería resultar en una ausencia de activación, a pesar del ayuno.

Y así fue. A ver si lo consigo aclarar con este esquema…

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Tras la ingesta, la corticosterona en sangre disminuye manteniendo la fosfatasa TCPTP inactiva, la insulina se adhiere a sus receptores en las POMC y AgRP/NPY y se inicia la cascada de señalización que inicia la conversión del tejido beige en tejido pardo. De esta forma, mientras se tiene energía pospandrial disponible, se gasta energía en forma de calor. Durante el ayuno, en cambio, la corticosterona libre activa la TCPTP, lo que inhibe la activación de los receptores de insulina y envía una señal al sistema nerivoso simpático para que comience a almacenar energía, no vaya a ser que el ayuno se prolongue.

Si has llegado hasta aquí, quizá te preguntes «bueno, entonces, si comer inhibe la expresión de TCPTP y fomenta la conversión de tejido beige en tejido pardo, cómo es posible que la gente que come más de lo necesario engorde?». Buena pregunta.

La primera respuesta es que la obesidad es una condición multifactorial. La segunda la indican Dodd y sus colegas al demostrar que en ratones con obesidad, el interruptor TCPTP está anulado y se mantiene activo de forma constante. De este modo la desfosforilación del receptor de insulina deja de ser cíclica, lo que impide el inicio de señal para la “marronización” del tejido beige y evita el equilibrio entre consumo y gasto de energía necesario para mantener el peso.

Si te interesa el mundo de la salud, la nutrición, etc., posiblemente hayas escuchado por ahí alguna vez eso de que la insulina es la causante de la obesidad. Bueno, al menos yo sí lo he escuchado. Y lo he visto argumentado varias veces, con más o menos rigor. Habrá que ver si este mecanismo es similar en humanos, pero no deja de ser irónico que sea la misma insulina la que, al parecer, regule la señalización que permite aumentar el gasto energético. Siempre es emocionante ser testigo de nuevos descubrimientos sobre cómo funciona el organismo. Pero sobre todo, lo que este tipo de trabajos vuelve a confirmar es que todo es mucho más complejo de lo que parece.