¿Cómo se transporta la dopamina en el cerebro?

La dopamina es una de las rockstar de la neurotransmisión. Con un par de regiones de neuronas que la producen y cuatro vías principales, lo peta en el cerebro. Desafortunadamente, mucha gente la malinterpreta y pone en su boca palabras que no dice, pero eso es otro tema que, además, ya está tratado anteriormente en el blog.

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Localización de las principales regiones de síntesis y vías dopaminérgicas en el cerebro

Como decía, la dopamina es necesaria para una gran cantidad de conductas y procesos fundamentales para el funcionamiento normal del cerebro 1. Un déficit en distintos puntos de este sistema (niveles totales, receptores, transporte…) se relaciona con multitud de problemas neuropsicológicos y de desarrollo, como la depresión 2, la adicción 3, la psicosis 4 o la enfermedad de Parkinson 5.

Las causas de estos y otros problemas relacionados con la dopamina no se conocen (todas) con detalle. Pero que esta catecolamina tiene algo que ver está fuera de duda. Por ese motivo es necesario conocer cómo se comporta en el cerebro para poder plantear estrategias terapéuticas que atajen condiciones como las antes mencionadas.

Uno de los principales focos de atención recae sobre la encargada de transportar la dopamina: la proteína transportadora de dopamina (#props a quien le dio nombre). Neurotransmisión 101: la célula presináptica libera el neurotransmisor en la sinapsis, donde se adhiere a su correspondiente receptor en la neurona postsináptica y desde donde los transportadores la devuelven al citosol de la neurona presináptica cuando: a) sobra, o b) termina de hacer lo que está haciendo.

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Esquema de neurotransmisión dopaminérgica. La dopamina (DA) se libera en la sinapsis, se adhiere al receptor (DR) y es transportada después de nuevo al citosol presináptico por el transportador (DAT). Fuente: Lovell et al., 2015

Que la DAT juega un papel significativo en la función dopaminérgica se conoce desde hace mucho tiempo. Lo que no se sabía aún es cómo. Recientemente, un grupo de investigadores de la Universidad de Salud de Florida han descubierto el mecanismo mediante el que la DAT ejerce su función.

El artículo, publicado a finales del mes pasado en Nature Communications, describe la actividad de la DAT a partir de cambios en el potencial de la membrana celular. Cuando estos cambios se producen, la DAT se moviliza y regula el nivel extracelular de dopamina.

Para lograr el hallazgo, los autores utilizaron cultivos celulares que expusieron a diversas técnicas, como electrofisiología, microscopía confocal y microscopía de fluorescencia de reflexión interna total (o TIRF).

Los resultados de estos experimentos ofrecen un conocimiento más amplio sobre el comportamiento de la dopamina en el cerebro. De lo cual se beneficia tanto la ciencia básica como la clínica. Los efectos de la cocaína, por ejemplo, se producen principalmente a través del bloqueo de los DAT 6. Conocer su mecanismo de acción puede resultar crítico a la hora de plantear intervenciones farmacológicas en situaciones en que esta proteína esté implicada.

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Referencia:

Richardson BD, et al. Membrane potential shapes regulation of dopamine transporter trafficking at the plasma membrane. Nat Commun, 2016; 7: 10423. doi:10.1038/ncomms10423

Comida, pericomida y receptores de grelina

Hace poco publiqué una entrada con una infografía sobre los factores que juegan un papel potencial en el desarrollo y mantenimiento de la obesidad. Ahí se veía que además del consumo, variables como la genética y el equilibrio hormonal son también importantes.

Una de las hormonas que más tiene que decir a este respecto es la grelina. Si la leptina era la hormona de la saciedad, la grelina es la otra cara de la moneda, dado que su función es, principalmente, iniciar la conducta de ingesta.

Ahora se sabe que no sólo tiene que ver con el hambre, sino también con conductas apetitivas, de aproximación (recolección y almacenamiento), y consumatorias (comer), relacionadas con aspectos que acompañan a la propia ingesta.

En las personas, una conducta apetitiva podría ser, por ejemplo, hacer la compra (recolección) y guardar la comida en la nevera o la despensa (almacenamiento). Por su parte, la conducta consumatoria sería hincar el diente.

La cantidad de grelina en sangre fluctua según el tiempo desde la última comida. Así, de modo similar a cómo la leptina se libera cuando la comida está presente en el organismo, los niveles de grelina caen inmediatamente después de comer. Cuando se libera, la grelina se se adhiere a sus receptores, localizados principalmente en el cerebro (central) y en el nervio vago (periférico).

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Representación burda de la relación entre la leptina y la grelina en la homeostasis del hambre

Comprender la compleja relación entre las señales de saciedad centrales y periféricas es clave a la hora de afrontar el tratamiento de la obesidad y poder ofrecer opciones terapéuticas. Y sobre ese precepto se basan las últimas investigaciones de Michael Thomas y su grupo en la Universidad Georgia State.

En su último trabajo, publicado hace poco en American Journal of Physiology, los investigadores muestran cómo la activación de los receptores cerebrales de grelina aumenta las conductas relacionada con la comida, como la recolección, almacenamiento y consumo, en un modelo de hamster siberiano.

Según el trabajo de Thomas, Ryu y Bartness, es la estimulación de los receptores de grelina centrales, y no periféricos, la clave para iniciar las conductas apetitivas y consumatorias. Es más, según los resultados de su estudio, el bloqueo de estos receptores neutraliza el efecto de la la grelina sobre estas conductas cuando se administra de forma sistémica (por ejemplo, intraperitonealmente). Y lo hace tanto a corto como a largo plazo (4 horas).

En un trabajo previo, estos autores habían demostrado que la inyección de grelina de forma sistémica estimula la conducta apetitiva en estos roedores. Pero la demostración de que es la actividad central la responsable de estos comportamientos, independientemente de la actividad periférica, es algo que no se había observado antes.

En el estudio, los investigadores inyectaron grelina en el tercer ventrículo de los hamsters y midieron cambios conductuales en recolección, almacenamiento e ingesta de comida. A parte, usaron un antagonista de los receptores de grelina para comprobar el efecto sobre estas conductas. Tras un periodo de privación de ingesta inyectaron cierta cantidad de la hormona de forma sistémica. Después examinaron la actividad neuronal en los núcleos arqueado y paraventricular del hipotálamo.

Lo que observaron fue que la acción del antagonista prevenía eficazmente el aumento de las conductas apetitivas. Lo que sugiere que estas conductas están fundamentalmente reguladas por la actividad de estos receptores en el hipotálamo, más que por la señalización periférica.

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El bloqueo de los receptores de grelina impide la cascada de señalización que da inicio a las conductas relacionadas con el hambre

Además, observaron que este bloqueo impedía la activación neuronal del núcleo paraventricular, pero no del arqueado, lo que apunta a un rol del paraventricular no sólo en la conducta apetitiva sino también en la consumatoria.

Los resultados del estudio son bastante interesantes. Sobretodo porque parecen indicar de manera bastante directa una relación entre el antagonismo de receptores cerebrales y una conducta en particular. Sin embargo, deja bastante fleco suelto.

El paper hace hincapié en la importancia de este hallazgo para limitar el sobreconsumo y así posicionarse como una posibilidad terapéutica. Pero, por ejemplo, no da mucho detalle sobre cómo afectaría este bloqueo a la conducta normal. Aunque existen algunos datos sobre el desequilibrio de esta hormona en la obesidad, su actividad en la regulación fisiológica del hambre es determinante. Sería interesante, en este sentido, saber si el bloqueo sigue un perfil dosis-respuesta o funciona a modo de umbral. Los autores dicen que las conductas quedan inhibidas hasta después de cuatro horas, aproximadamente, pero no informan si después de esas horas existe un efecto de sobrecompensación.

Por otra parte, ni que decir tiene que en los humanos, la conducta de comer se rige por más aspectos que la mera fisiología. Y no se conoce el peso de factores cefálicos y sociales sobre la influencia de la grelina a este respecto.

En fin, algunos flecos, como decía. Aunque no deja de ser un estudio interesante.

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Referencia:

Thomas MA, et al. Central ghrelin increases food foraging/hoarding that is blocked by GHSR antagonism and attenuates hypothalamic paraventricular nucleus neuronal activation. Am J Physiol, 2015; doi: 10.1152/ajpregu.00216.2015

Come menos y muévete más

Para muchos, muchísimos, la obesidad tiene una solución muy sencilla: comer menos y moverse más. Es el dogma del balance energético que tanto se ha preocupado la industria alimentaria de fomentar durante las últimas décadas. Lo único que importa es si gastas más energía de la que consumes.

Que es otra forma de decir: si estás obeso es culpa tuya.

Sin embargo, gracias a que a pesar de todo los estudios mejoran, los datos son cada vez más numerosos y todavía hay científicos bien, se sabe que esta ecuación no es tan simple 1.

No existe forma fácil de explicar de forma conjunta todos los factores que pueden afectar al desarrollo y mantenimiento de la obesidad. Pero me ha parecido que esta infografía publicada por la Obesity Society da una imagen bastante aproximada de la magnitud del problema al que cada vez se enfrenta más gente.

Para empezar, se deben considerar dos grandes categorías: variables intrínsecas y variables extrínsecas. A parte, tres factores transversales: ingesta, balance y gasto energético.

No me voy a parar en detalle a elaborar cada uno de los componentes que contribuyen a la obesidad. Para ello hay gente mucho más capacitada que yo. Sólo quiero mencionar que ninguna condición de las mostradas en ese cuadro se puede considerar de manera aislada, por lo que deja de estar únicamente bajo el control de la persona. Esto quiere decir que la fuerza de voluntad y la conducta proactiva (elegir mejores opciones alimenticias, cocinar uno mismo su comida, etc.) pueden no resultar efectivas siempre, dada la complejidad de las interacciones posibles.

No digo que la obesidad sea un camino sin retorno. En absoluto. Existen intervenciones exitosas. Y cuando uno se pone a ello, se es capaz de recuperar la salud y mantenerla. Pero no me refiero aquí a la obesidad de una persona en concreto. Hablo de la obesidad como problema global. Es necesario un cambio radical en la aproximación, una implicación real de los responsables de las políticas de sanidad y una pérdida de codicia de la industria que superponga la salud al beneficio económico.

Curar la obesidad no es sólamente una cuestión de hacer dieta. Y si te lo parece, echa un vistazo de nuevo al cuadro de arriba. Pero que venga por favor un ejecutivo de Unilever a explicarme qué sencillo es todo.

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Nota: Llegué a esta imagen gracias a este retuit de @nacho_zizou:

 

En busca de la felicidad

Algunos la definen como una emoción en sí misma. Otros, como un estado mental que acompaña a la persona. Se ha escrito, investigado y filosofado hasta el infinito acerca de ella. Pero la realidad es que la felicidad, como la inteligencia, resulta un constructo psicológico difícil de estudiar objetivamente.

El motivo principal de porqué ocurre esto es simple: no hay dos personas iguales. Según nuestra personalidad y nuestras vivencias, tendemos a expresar y experimentar la felicidad de manera diferente. Para cada persona la felicidad puede provenir y manifestarse de múltipes formas. Así pues, cuando digo que es subjetiva, no me refiero a subjetiva en plan «¿es el rojo que veo yo igual que el rojo que ves tú?». No. Me refiero a subjetiva nivel experto.

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No obstante, desde hace varios años existen técnicas y métodos bastante fiables para medir tanto el componente emocional como cognitivo de este setnimiento 1,2. Estas técnicas han sido de gran utilidad y existe un gran consenso en la validez de su aplicación. Sin embargo, queda por resolver la ardua tarea de explicar los mecanismos neurales por los que se genera. Porque sí, como todo lo demás, la felicidad también surge del cerebro.

Por suerte, hay quien se crece ante los retos. Gracias a esto, un grupo de científicos de la Universidad de Kyoto ha rastreado la felicidad hasta su origen en el cerebro.

Para ello, el equipo liderado por Wataru Sato utilizó imagen por resonancia magnética estructural junto a una batería de cuestionarios que evaluaban (1) felicidad subjetiva, (2) la intensidad de experiencias emocionalmente positivas y negativas y (3) satisfacción y propósito en la vida.

Si te causa gozo saber que encontraron una correlación positiva entre la puntuación en los cuestionarios y el volumen de materia gris del precúneo derecho, has desactivado el logro de «experienciameta“».

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«¿Dónde está el precúneo, aquí o aquí?»

En base a los datos de los cuestionarios y los escáneres, los autores discuten que sus resultados sugieren que es esta región la responsable de mediar la felicidad subjetiva gracias a la integración que realiza de los componentes cognitivos y emocionales de este sentimiento.

Más en detalle, es interesante señalar que además de con la felicidad subjetiva, el volumen de esta región mostraba una asociación con la puntuación combinada de las escalas de satisfacción/propósito vital y de intensidad en la vivencia de experiencias positivas y negativas. Concretamente, positiva con la intensidad de emociones positivas y propósito vital y negativa con la intensidad de emociones negativas.

El análisis de regresión de las puntuaciones combinadas demostró que la puntuación en la escala de felicidad subjetiva podía ser explicada por la combinación de las puntuaciones de las otras escalas juntas. Lo que resulta especialmente interesante ya que es coherente con estudios previos y teorías de la felicidad que indican que este constructo se compone tanto de aspectos cognitivos como emocionales 3.

Hay gente a la que la explicación o el descubrimiento del mecanismo detrás de ciertas experiencias le resulta inquietante. O que, «le quita gracia» al asunto, mejor dicho. La fe, amor, el libre albedrío, la felicidad… Yo no podría estar más en desacuerdo.

Sato y su equipo se han aproximado a una pregunta tremendamente compleja desde una perspectiva neuropsicológica y han dado una respuesta concreta y objetiva a qué es la felicidad: una combinación de emociones positivas y satisfacción vital que se origina en momentos de consciencia en esta región oculta del lóbulo parietal.

Chapeau por ellos. Y gracias por aportar un granito de arena más al conocimiento del fantástico e increíble mundo del cerebro.

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Referencia:

Sato W, et al. The structural neural substrate of subjective happiness. Scientific reports, 2015; 5:16891. doi: 10.1038/srep16891

Serotonina y depresión: no es tan simple

Guste más o guste menos, el tratamiento farmacológico para los problemas mentales es en muchos casos imprescindible. Sobra decir que no son la solución por sí mismos, ya que para superar, por ejemplo, una depresión, la psicoterapia es tan o más importante.

Sin embargo, a veces es necesario un empujón para subir el primer escalón.

Cuando se trata del cerebro, pocas cosas se pueden explicar en términos de blanco o negro. Demasiadas interacciones y matices como para no considerar el valor multifuncional de las células y sistemas. Para comprender y estudiar algo tan complejo como la conducta es necesario tener en cuenta el nivel de complejidad que añade cada nivel funcional.

A pesar de ello, importantes aproximaciones pecan, en mi opinión, de cierto reduccionismo.

Un ejemplo claro es el caso de la farmacoterapia para la depresión, que antes comentaba.

Se sabe que varios sistemas de neurotransmisión están implicados en el trastorno depresivo. Uno de los principales es el sistema serotoninérgico, el cuál se ha demostrado que está menos activado en la depresión 1. Así pues, la estrategia favorita ha sido siempre el tratamiento con fármacos que aumenten la actividad de este neurotransmisor 2.

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En la función normal, existe una coherencia entre la síntesis de serotonina y los receptores de la misma, lo que permite una señalización regular. En la depresión aparece una discrepancia neurotransmisor (menos)/receptor, lo que desestabiliza la señalización e inicia la aparición de síntomas. El tratamiento con antidepresivos suple la falta de serotonina y restaura esa coherencia.

Obviamente, la teoría detrás del mecanismo de acción de estos compuestos es mucho más complicada, pero la idea fundamental en la que se basan es simple: «menos serotonina = malo; más serotonina = bueno».

Un trabajo publicado recientemente en la revista Cell Reports intenta acabar con esta visión simplificada de cómo la serotonina funciona en la depresión. Lo firman investigadores del Centro Médico de la Universidad de Columbia y en él se describe cómo regiones vecinas del cerebro que sintentizan este neurotransmisor ejercen un efecto distinto en la conducta. Incluso opuesto en ocasiones.

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Fuente: Wikipedia

Se sabe que la región principal en la que se encuentran las neuronas serotoninérgicas es el (los) núcleo(s) del rafe (en verde, en la imagen).

Esta zona se divide en núcleo dorsal y el núcleo medial. Y de ambos surge casi la totalidad de proyecciones de serotonina hacia las distintas áreas implicadas en diferentes conductas.

El objetivo del trabajo era explorar en detalle cómo se comportan estos núcleos y estudiar su relación con la depresión y la ansiedad. Para ello, el equipo acudió a la farmacogenética. Mediante esta técnica pudieron controlar la actividad de las neuronas serotoninérgicas de ambos núcleos en ratones normales y en un modelo de depresión/ansiedad.

La conducta de los ratones se evaluó mediante paradigmas conductuales como el laberinto elevado en cruz o el test de nado forzado 3. La actividad serotoninérgica se midió mediante microdiálisis e inmunohistoquímica.

Al analizar los resultados, los investigadores comprobaron algo sorprendente. Siguiendo la hipótesis inicial, lo que esperaban era que una menor actividad serotoninérgica estuviera detrás de la respuesta emocional característica de la ansiedad y la depresión. Sin embargo, encontraron un doble patrón.

Por un lado, observaron que la conducta ansiosa estaba dirigida por la hiperactividad del núcleo medial del rafe. Por otro lado, que la actividad reducida del núcleo dorsal gobernaba la conducta depresiva. Además, que esta conducta mejoraba cuando se reducía la actividad del núcleo medial.

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Rojo: actividad elevada. Azul: actividad reducida.

La conclusión extraída de los datos es que la conducta depresiva es producto de un desequilibrio en la actividad de estas dos áreas.

Según los investigadores, sus resultados dan una explicación a porqué, por ejemplo, la misma medicación puede resultar efectiva tanto para síntomas depresivos como de ansiedad. Esto abre la puerta al diseño de fármacos que se centren fundamentalmente en un centro u otro, según los síntomas que se presenten.

Sin embargo, como decía al principio, creo que no sería una decisión adecuada ponerse únicamente en manos de la farmacoterapia a la hora de tratar sintomatología de este tipo. Una estrategia conjunta suele ser la mejor opción a largo plazo, ya que si se atacan los síntomas, pero no se desarrollan las estrategias para hacer frente a la fuente de los mismos, la posibilidad de recaer es mucho mayor.

 

Referencia

Ansorge MS, et al. Activity of Raphe Serotonergic Neurons Controls Emotional Behaviors. Cell Reports, 2015; doi:10.1016/j.celrep.2015.10.061

“Runners’ high”: algo más que endorfinas

Desde hace unos años, correr se ha convertido en un ejercicio muy popular. Y como suele pasar cuando algo se pone de moda, conceptos relacionados con ese deporte son cada vez más utilizados y conocidos por la población general. Uno de estos es el runners high o el subidón del corredor; una sensación de euforia que suele acompañar a la práctica de esta actividad.

He de decir que mi historia con el correr no es de las de final feliz. Es cierto que hace tiempo corría bastante, pero desde hace un par de años una pata de ganso (y la convicción de que es un ejercicio tremendamente sobrevalorado) me impide dedicarle tiempo. Tampoco es que me importe mucho, ya que, a diferencia de la gente que sí siente ese subidón, ahora mismo no recuerdo que a mí, personalmente, me resultara tan gratificante.

Aunque quizá sí, y no lo recuerdo. Quizá no, y se debiera a que como era un poco gordico, tenía la leptina alta.

¿Y qué tiene que ver, preguntáis? Pues bastante, según un estudio publicado a principios de mes en la revista Cell Metabolism.

Que correr causa en muchos casos un subidón, es un fenómeno bien descrito. La explicación detrás del mismo pone como responsables eran las endorfinas, liberadas al someter al cuerpo a una tensión continuada para atenuar el posible malestar que el estrés de la carrera continua ejerce sobre el organismo 1. Y aunque esto no parece estar en duda, lo que el estudio de este grupo de investigadores canadienses demuestra es que la historia es algo más complicada.

Como no podía ser de otra forma, claro está.

Aspecto de la molécula de leptina

Según los datos analizados por el equipo de Stephanie Fulton, la dopamina también participa en esta sensación de bienestar. Pero lo que es más interesante (y la verdadera novedad), es que esta dopamina está regulada por la leptina.

El estudio, realizado con ratones, sugiere que esta hormona está implicada tanto en la regulación del apetito como en los efectos reforzantes asociados a la práctica de ejercicio físico.

Estos resultados son coherentes con estudios previos que muestran una correlación negativa entre los niveles de leptina las marcas de corredores de maratón 2,3. Es decir: menos leptina, mejores marcas.

Los autores plantean la posibilidad de que en los humanos, un nivel bajo de leptina facilite la acción motivadora de la dopamina, promoviendo la aparición del subidón del corredor. Y la explicación que dan es que, en el pasado, correr no era una afición, sino una actividad directamente relacionada con la probabilidad de obtener comida.


AVISO DE SPOILER: LAS PRÓXIMAS LÍNEAS CONTIENEN ALTAS DOSIS DE NERDISMO.

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Entre otras de sus muchas funciones, la activación de los receptores de leptina (LepR) implica la activación del transductor de señal y activador de la transcripción 3 (STAT3), el cual está presente en las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral (VTA), claves para la conducta motivada y el refuerzo.

Los experimentos realizados en este trabajo demuestran que los ratones mutantes carentes de STAT3 en las neuronas dopaminérgicas corren más voluntariamente. Conducta que se ve neutralizada cuando se restaura el factor de transcripción en estos mismos ratones.

Por otra parte, la eliminación de estos receptores en ratones control produce un aumento en la conducta de correr. Efecto que se reduce con la inyección de leptina directamente sobre el VTA, de manera coherente con la activación de STAT3. Es decir, que X dosis de leptina imita la reducción de la conducta que se produciría con X activación de STAT3.

Explicación gráfica de la función moduladora de la leptina sobre la dopamina a través de la expresión de STAT3 en el VTA (Fuente: Fernandes et al., 2015)

Explicación gráfica de la función moduladora de la leptina sobre la dopamina a través de la expresión de STAT3 en el VTA (Fuente: Fernandes et al., 2015)

Estos resultados sugieren que la leptina participa en la regulación de la motivación por correr a través de la relación LepR-STAT3 y su efecto sobre la actividad dopaminérgica en el VTA.


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Este tipo de estudios a mí me gusta mucho. Tienen to’ lo güeno: psicología básica (motivación), (neuro)endocrinología (leptina), deporte (correr), valor evolutivo (hipótesis teórica en la que encajar los datos de manera elegante)… Me parece muy interesante la propuesta y creo que tiene sentido desde un punto de vista adaptativo.

De todas formas, me parecería raro que esta modulación no tuviera además relación con los niveles de glucosa en sangre u otras variables fisiológicas relacionadas con el ayuno. No es nueva la relación entre la leptina y la dopamina en relación a la motivación por comer 4, pero sí es la primera vez que se encaja dentro del contexto del ejercicio físico. La leptina es una hormona que dispara la señal de saciedad: cuando se come, se libera y el cerebro recibe una señal para detener la ingesta. La leptina baja sugiere que el cuerpo funciona gracias a la reserva energética. En ese sentido, encaja la idea de correr es reforzante cuando se necesita comer: menos leptina, más motivación para correr y conseguir comida.

Habría que ver si, por ejemplo, esta hormona se comporta igual en otro tipo de actividades. Por ejemplo en tareas que requieren un mantenimiento de la conducta motivada pero en un estado de saciedad. Me voy a mojar y voy a decir que no… Pero me encantará ver cómo se desarrolla esta línea para salir de dudas.

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Referencia:

Fernandes MF, et al. Leptin Suppresses the Rewarding Effects of Running via STAT3 Signaling in Dopamine Neurons. Cell Metab, 2015; doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2015.08.003.

¿Comes más por placer o por necesidad? El papel de las neuronas NPY/AgRP

Comer es un placer. O una necesidad. O, para la mayoría de gente, ambas cosas. Sin embargo, del mismo modo que una misma conducta puede estar motivada por diferentes razones, la regulación de la ingesta está dirigida por un circuito u otro en función de qué caso (placer / necesidad) predomine en cada momento.

Es decir, la conducta de comer está tan dirigida por el requerimiento energético del cuerpo como por el factor psicológico asociado a la comida.

Hoy en día, los alimentos de alto contenido calórico están más presente y son más abundante en la dieta que nunca. Ni que decir tiene, además, que patologías como la obesidad y la diabetes están en aumento y son ya uno de los puntos de mira y de preocupación principales en la mayoría de agencias de salud institucionales. Y no me cansaré de repetirlo: ante este panorama es clave dilucidar cómo se comportan e interactúan esos diferentes circuitos cerebrales que controlan qué, cuánto, cuándo y cómo comemos. Comprender la contribución de cada mecanismo implicado tanto en el mantenimiento de la homeostasis energética como en la respuesta hedónica que genera la comida resulta fundamental para desarrollar tratamientos más efectivos para trastornos relacionados con este asunto.

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Con esto en mente, un equipo del Laboratorio de biología funcional y adaptativa, de la Universidad París Diderot, se puso a estudiar las neuronas NPY/AgRP del hipotálamo, cuya participación en la ingesta podéis repasar aquí, aquí, aquí y aquí.

A modo de resumen rápido, estas neuronas son parte de un circuito que regula el balance energético: su activación promueve la ingesta cuando el cuerpo detecta un desequilibrio, por ejemplo en caso de hipoglucemia.

Hasta ahora, han sido una de las dianas preferidas para el desarrollo de tratamientos contra la obesidad 1,2.

En el trabajo de los investigadores de la Universidad París Diderot, se confirma que las neuronas NPY/AgRP son esenciales para disparar la señal de ingesta, pero se demuestra que esto es así en los casos en que el factor hedónico no resulta especialmente relevante, sino que es la necesidad metabólica la que manda. Al mismo tiempo, parece ser que este mismo grupo neuronal contribuye a limitar la ingesta cuando la comida tiene una alta palatabilidad. O sea, cuando es rica en grasas, sal y/o carbohidratos refinados, generalmente hablando.

Para poner a prueba su hipótesis utilizaron un modelo de ratón modificado genéticamente para no expresar estas neuronas. En los experimentos se observó que el consumo de comida estándar de estos ratones era menor, incluso en casos de hipoglucemia tras un periodo de ayuno. Sin embargo, cuando se les presentó una comida rica en grasas y carbohidratos, la ingesta no se vió afectada: comían (más de) lo normal.

Experimentos posteriores mostraron que el mecanismo por el que esto ocurre es un desvío de la señal hormonal que activa las neuronas NPY/AgRP hacia otras implicadas en la respuesta hedónica. La consecuencia de este cambio de dirección es un patrón de consumo alterado, desconectado de las necesidades energéticas del cuerpo y esencialmente dependiente del factor emocional que posee la comida.

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Cuando la actividad de las neuronas NPY/AgRP se altera, la conducta de ingesta pasa a estar más motivada por la respuesta hedónica que por las necesidades energéticas. De este modo, comer se convierte en una conducta menos relacionada con el mantenimiento de las funciones vitales y una homeostasis energética adecuada y más con una forma de generar placer o aliviar la tensión psicológica de factores externos (Fuente: Denis et al., 2015).

Otro aspecto a tener en cuenta es que experimentos adicionales demostraron que estos ratones, además de ganar más peso, generaban una conducta de comer mucho más sensible a variables externas, como el estrés. Lo que les convierte, según los autores, en un buen modelo de «comida como consuelo».

El artículo está en el último paso de proceso de edición, por lo que espero poder acceder a él en breve e hincarle el diente en detalle. Hasta entonces, el mensaje que me llevo a casa es que además de conocer en detalle el papel del hipotálamo en la ingesta, ya complejo de por sí, esta y los problemas derivados de un desequilibrio en la misma son fenómenos que no pueden dejar de atenderse desde una perspectiva amplia y multidisciplinar, si de verdad se quiere avanzar de manera efectiva en su tratamiento.

También llama la atención sobre la corriente que las sitúa como diana terapéutica. Por lo que parecen indicar los resultados de este estudio, neutralizar farmacológicamente la actividad de estas neuronas no evitará que las personas dejen de comer. Más bien facilitará que sea otro circuito, el emocional, no el metabólico, el que conduzca la maquinaria. Y quizá sea peor el remedio que la enfermedad.

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Referencia:

Denis RGP, et al. Palatability can drive feeding independently of AgRP neurons. Cell Metabolsim, 2015; doi: 10.1016/j.cmet.2015.07.011