«¿Almacenar azúcar como grasa? ¡No en mi turno!» – dice G3PP

Que el consumo excesivo de azúcar* facilita la aparición de obesidad parece estar, a estas alturas, fuera de debate. Recientemente, incluso se ha achacado a este glúcido una importancia mayor que la que tiene la grasa saturada en las enfermedades cardiovasculares 1.

La lipogénesis es el proceso por el que se crean los triglicéridos. Lo que comúnmente se conoce como la grasa. Es el resultado final de un complejo proceso que une ácidos grasos y glicerol.

En este proceso, muchísimas moléculas y enzimas participan. Moléculas y enzimas no sólo implicadas en la lipogénesis, sino también en otros procesos relacionados. Por ejemplo, la regulación de la glucosa.

Uno de los productos del metabolismo de la glucosa es una molécula llamada glicerol-3-fosfato (Gro3P). Curiosamente, GroP3 es fundamental en el metabolismo lipídico. Se utiliza para la formación de triglicéridos, ya que su degradación aporta el glicerol necesario en la unión con los ácidos grasos. Así pues, es una molécula clave, dado que sirve como nexo de unión entre el metabolismo de lípidos y de glucosa.

gro3P

Estructura química de Gro3P

No obstante, el mecanismo por el que este proceso ocurre no está del todo explicado y deja cabos sueltos. El descubrimiento que han realizado el equipo de Prentki y Madiraju ata varios de estos cabos, dado que han descrito una nueva ruta metabólica de la Gro3P. En concreto, los investigadores han identificado una enzima desconocida hasta ahora en mamíferos, la Gro3P fosfatasa (G3PP), responsable de transformar la Gro3P en glicerol. Los autores han comprobado que mediante el control de los niveles de Gro3P, esta enzima regula procesos tan importantes como:

Tras su descubrimiento, se realizaron experimentos in vivo para comprobar cómo se comporta el organismo ante diferentes condiciones de G3PP.

Los resultados demostraron que la sobrexpresión de G3PP en el hígado generaba una disminución en el aumento de peso y la producción de glucosa hepática, al tiempo que incrementaban los niveles de HDL.

Comprobaron también que esta enzima se expresa en diferentes tejidos, y que su expresión varía de acuerdo al estado nutricional de estos.

Dada la posición privilegiada que Gro3P ostenta en el cruce de caminos entre el metabolismo de la glucosa y los lípidos, el control de la disponibilidad de G3PP añade un nivel clave en la regulación metabólica. Puede que resulte interesante tenerlo en cuenta como posible diana terapéutica para trastornos del metabolismo y otros, como la diabetes. Siempre y cuando, claro está, se pueda replicar este resultado y comprobar que la función que se observa en las ratas es similar en humanos.

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Referencia:

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* excepto el que se encuentra de manera natural frutas y verduras.

Renovarse o morir (betatrofina)

Entre los factores externos más influyentes en la aparición y mantenimiento de la obesidad el estrés ostenta un puesto destacado 1.

Se conocen varias formas por las que el estrés crónico facilita el aumento de la adiposidad, pero quedan todavía piezas del puzzle por colocar para poder dar una explicación completa de los mecanismos detrás de esta relación.

Ahora, investigadores de la Universidad Florida Health parecen haber dado con una de esas piezas que faltaban. Según el equipo liderado por Li-Jun Yang, el estrés crónico estimula la producción de betatrofina, una proteína que inhibe otra enzima implicada en el metabolismo de la grasa.

El metabolismo de la grasa es un proceso complejo que requiere la participación de múltiples enzimas y compuestos que ayudan a transformar los lípidos en ácidos grasos y glicerol. Una de estas enzimas es la lipasa adiposa de triglicéridos 2.

Yang y compañía realizaron experimentos en cultivo celular, primero, y en ratones después para comprobar el papel de la betatrofina en la regulación de la grasa corporal. Descubrieron que esta enzima se dispara en situaciones de estrés, particularmente en el hígado y el tejido adiposo. Esto de por sí es ya un hallazgo, dado que no se sabía hasta ahora que la betatrofina fuera una enzima que podía ser estimulada en estas circunstancias.

betatrofina
Uno de los mecanismos por los que el estrés parece afectar a la obesidad es la activación de la enzima betatrofina. Cuando se estimula, como en situaciones de estrés crónico, la betatrofina inhibe una de las principales enzimas en el inicio de la lipólisis: la lipasa adiposa de triglicéridos (LAT). La responsividad de la betatrofina al estrés y su interacción con la LAT era desconocida hasta ahora.

Esta característica la sitúa de nuevo en el foco de atención. Y digo de nuevo porque esta misma enzima obtuvo mucha fama gracias a resultados alentadores en el campo de la diabetes 3. Desafortunadamente, posteriores investigaciones desinflaron el globo al comprobar que no resultaba tan eficaz como prometía 4,5.

Me resulta particularmente interesante del artículo el descubrimiento de la betatrofina como enzima responsiva al estrés, ya que esto la rescata como elemento a tener en cuenta en la lucha contra la obesidad. Sin embargo, una vez más, estos efectos deben ser confirmados en estudios clínicos antes de poder afirmar que la betatrofina resulta eficaz como diana terapéutica en la obesidad.

A este respecto me escama un poco que el artículo no haga ni una simple mención a la corticosterona (cortisol, en humanos), cuyo incremento es el principal responsable de los mecanismos por los que el estrés favorece la aparición de adiposidad 6.

Habrá que esperar para ver a dónde nos lleva esta historia.

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Referencia:

Zhang Y, et al. Angiopoietin-like protein 8 (betatrophin) is a stress-response protein that down-regulates expression of adipocyte triglyceride lipase. Biochimica et Biophysica Acta, 2016; 1861: 130–137. doi:10.1016/j.bbalip.2015.11.003

Probióticos en el Síndrome de colon irritable

A través de la cuenta de Pablo Zumaquero en Twitter llego a dos revisiones sobre los probióticos en el Síndrome de colon irritable. Son temas poco frecuentes por estos lares, pero de vez en cuando no está mal variar. Y con mayor motivo cuando es material que peude resultar interesante para muchos.

Las primera publicación es un metanálisis que incluye varios estudios acerca del papel de diferentes especies de bacterias sobre diferentes síntomas de este síndorme.

Las especies revisadas fueron: Bacillus coagulans, Bifidobacteriums animalis, bifidum, breve, infantis y longum; Lactobacillus acidophilus, bulgaricus, brevis, casei, paracasei, plantarum, reuteri, rhamnosus, salivarius, suntoryeus/HY780I; Lactococcus lactis, Propionibacterium freudenreichii/ shermanii, Saccharomyces boulardii, y Streptococcus salivarius/ thermophilus.

Los principales síntomas incluídos fueron: dolor o malestar abdominal, hinchazón o distensión, frecuencia de, consistencia de, y esfuerzo durante las deposiciones, flatulencia, deposición inclompeta, urgencia y calidad de vida.

A continuación una tabla con los principales resultados extraídos del metanálisis.

Síntoma

Estudios analizados

Encuentra Mejora

Probiótico

Dolor

31

13

B. breve
B. longum
L. acidophilus
St. salivarius/ thermophilus
Hinchazón

23

5

B. breve
B. infantis
L. casei
L. plantarum
Frecuencia

16

2

B. coagulans
Consistencia

16

0

 
Flatulencia

10

8

B. breve
B. infantis
B. longum
L. acidophilus
L. bulgaricus
L. casei
L. plantarum
St. salivarius/ thermophilus
Esfuerzo

7

1

B. infantis
Urgencia

9

4

B. infantis
Caldiad de vida

12

5

B. bifidum
S. boulardii

Según los autores, la idea que deriva de este trabajo es que algunos probióticos son una opción terapéutica válida para pacientes con Síndrome de colon irritable. Señalan, no obstante, que los efectos sobre cada síntoma parecen ser específicos de la especie y subespecie de bacteria que se aplique.

También, claro está, hacen énfasis en la necesidad de futuros estudios que exploren el papel de la microbiota en el sistema inmune, dado el perfil sintomatológico de estas personas.

Por su parte, el segundo metanálisis incluye la revisión de casi 1800 pacientes y compara la puntuación de diferentes síntomas en sus respectivas escalas de severidad, entre grupos de tratamiento con probióticos y placebo.

En concreto, se las escalas que se utilizaron fueron de dolor/malestar abdominal, hinchazón, flatulencia (individuales y global); satisfacción con la regularidad y calidad de vida.

De forma similar al primer trabajo, esta revisión concluye que a partir de los datos analizados en diversos estudios, el uso de probióticos como herramienta terapéutica en el Síndrome de colon irritable puede ser beneficioso para mejorar ciertos síntomas.

Desde hace unos años, el asunto de los probióticos y la importancia de la flora intestinal en funciones más allá de la mera digestión resulta bastante prolífica en cuanto a publicaciones. Aquí mismo en el blog he rozado el tema con algunas entradas (aquí y aquí).

Como siempre que un campo experimenta un boom, hay que ser cauto. Pero es cierto que parece cada vez más incontestable la importancia de la microbiota para la (buena) salud.

En realidad, tiene sentido. Dado que nos ganan por 10 a 1, no es de extrañar que alguna influencia tengan sobre nuestro funcionamiento general. Ahora bien, qué especies, subespecies y hasta qué punto su efecto es relevante, está todavía por ser descubierto completamente.

La variedad bacteriana y las diferentes consecuencias que las diversas especies puedan provocar en el organismo hacen de este un campo tremendamente complicado de delimitar en lo que a control de variables se refiere. Toca ser paciente y tomarse las cosas con calma, sin caer en el hype, pero siendo conscientes de que es un factor a tener en cuenta cuando se piensa en aproximaciones terapéuticas. Ya sea para el colon irritable u otras afecciones, gastrointestinales o no.

Comida, pericomida y receptores de grelina

Hace poco publiqué una entrada con una infografía sobre los factores que juegan un papel potencial en el desarrollo y mantenimiento de la obesidad. Ahí se veía que además del consumo, variables como la genética y el equilibrio hormonal son también importantes.

Una de las hormonas que más tiene que decir a este respecto es la grelina. Si la leptina era la hormona de la saciedad, la grelina es la otra cara de la moneda, dado que su función es, principalmente, iniciar la conducta de ingesta.

Ahora se sabe que no sólo tiene que ver con el hambre, sino también con conductas apetitivas, de aproximación (recolección y almacenamiento), y consumatorias (comer), relacionadas con aspectos que acompañan a la propia ingesta.

En las personas, una conducta apetitiva podría ser, por ejemplo, hacer la compra (recolección) y guardar la comida en la nevera o la despensa (almacenamiento). Por su parte, la conducta consumatoria sería hincar el diente.

La cantidad de grelina en sangre fluctua según el tiempo desde la última comida. Así, de modo similar a cómo la leptina se libera cuando la comida está presente en el organismo, los niveles de grelina caen inmediatamente después de comer. Cuando se libera, la grelina se se adhiere a sus receptores, localizados principalmente en el cerebro (central) y en el nervio vago (periférico).

leptin-grelin

Representación burda de la relación entre la leptina y la grelina en la homeostasis del hambre

Comprender la compleja relación entre las señales de saciedad centrales y periféricas es clave a la hora de afrontar el tratamiento de la obesidad y poder ofrecer opciones terapéuticas. Y sobre ese precepto se basan las últimas investigaciones de Michael Thomas y su grupo en la Universidad Georgia State.

En su último trabajo, publicado hace poco en American Journal of Physiology, los investigadores muestran cómo la activación de los receptores cerebrales de grelina aumenta las conductas relacionada con la comida, como la recolección, almacenamiento y consumo, en un modelo de hamster siberiano.

Según el trabajo de Thomas, Ryu y Bartness, es la estimulación de los receptores de grelina centrales, y no periféricos, la clave para iniciar las conductas apetitivas y consumatorias. Es más, según los resultados de su estudio, el bloqueo de estos receptores neutraliza el efecto de la la grelina sobre estas conductas cuando se administra de forma sistémica (por ejemplo, intraperitonealmente). Y lo hace tanto a corto como a largo plazo (4 horas).

En un trabajo previo, estos autores habían demostrado que la inyección de grelina de forma sistémica estimula la conducta apetitiva en estos roedores. Pero la demostración de que es la actividad central la responsable de estos comportamientos, independientemente de la actividad periférica, es algo que no se había observado antes.

En el estudio, los investigadores inyectaron grelina en el tercer ventrículo de los hamsters y midieron cambios conductuales en recolección, almacenamiento e ingesta de comida. A parte, usaron un antagonista de los receptores de grelina para comprobar el efecto sobre estas conductas. Tras un periodo de privación de ingesta inyectaron cierta cantidad de la hormona de forma sistémica. Después examinaron la actividad neuronal en los núcleos arqueado y paraventricular del hipotálamo.

Lo que observaron fue que la acción del antagonista prevenía eficazmente el aumento de las conductas apetitivas. Lo que sugiere que estas conductas están fundamentalmente reguladas por la actividad de estos receptores en el hipotálamo, más que por la señalización periférica.

grelinantag

El bloqueo de los receptores de grelina impide la cascada de señalización que da inicio a las conductas relacionadas con el hambre

Además, observaron que este bloqueo impedía la activación neuronal del núcleo paraventricular, pero no del arqueado, lo que apunta a un rol del paraventricular no sólo en la conducta apetitiva sino también en la consumatoria.

Los resultados del estudio son bastante interesantes. Sobretodo porque parecen indicar de manera bastante directa una relación entre el antagonismo de receptores cerebrales y una conducta en particular. Sin embargo, deja bastante fleco suelto.

El paper hace hincapié en la importancia de este hallazgo para limitar el sobreconsumo y así posicionarse como una posibilidad terapéutica. Pero, por ejemplo, no da mucho detalle sobre cómo afectaría este bloqueo a la conducta normal. Aunque existen algunos datos sobre el desequilibrio de esta hormona en la obesidad, su actividad en la regulación fisiológica del hambre es determinante. Sería interesante, en este sentido, saber si el bloqueo sigue un perfil dosis-respuesta o funciona a modo de umbral. Los autores dicen que las conductas quedan inhibidas hasta después de cuatro horas, aproximadamente, pero no informan si después de esas horas existe un efecto de sobrecompensación.

Por otra parte, ni que decir tiene que en los humanos, la conducta de comer se rige por más aspectos que la mera fisiología. Y no se conoce el peso de factores cefálicos y sociales sobre la influencia de la grelina a este respecto.

En fin, algunos flecos, como decía. Aunque no deja de ser un estudio interesante.

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Referencia:

Thomas MA, et al. Central ghrelin increases food foraging/hoarding that is blocked by GHSR antagonism and attenuates hypothalamic paraventricular nucleus neuronal activation. Am J Physiol, 2015; doi: 10.1152/ajpregu.00216.2015

Come menos y muévete más

Para muchos, muchísimos, la obesidad tiene una solución muy sencilla: comer menos y moverse más. Es el dogma del balance energético que tanto se ha preocupado la industria alimentaria de fomentar durante las últimas décadas. Lo único que importa es si gastas más energía de la que consumes.

Que es otra forma de decir: si estás obeso es culpa tuya.

Sin embargo, gracias a que a pesar de todo los estudios mejoran, los datos son cada vez más numerosos y todavía hay científicos bien, se sabe que esta ecuación no es tan simple 1.

No existe forma fácil de explicar de forma conjunta todos los factores que pueden afectar al desarrollo y mantenimiento de la obesidad. Pero me ha parecido que esta infografía publicada por la Obesity Society da una imagen bastante aproximada de la magnitud del problema al que cada vez se enfrenta más gente.

Para empezar, se deben considerar dos grandes categorías: variables intrínsecas y variables extrínsecas. A parte, tres factores transversales: ingesta, balance y gasto energético.

No me voy a parar en detalle a elaborar cada uno de los componentes que contribuyen a la obesidad. Para ello hay gente mucho más capacitada que yo. Sólo quiero mencionar que ninguna condición de las mostradas en ese cuadro se puede considerar de manera aislada, por lo que deja de estar únicamente bajo el control de la persona. Esto quiere decir que la fuerza de voluntad y la conducta proactiva (elegir mejores opciones alimenticias, cocinar uno mismo su comida, etc.) pueden no resultar efectivas siempre, dada la complejidad de las interacciones posibles.

No digo que la obesidad sea un camino sin retorno. En absoluto. Existen intervenciones exitosas. Y cuando uno se pone a ello, se es capaz de recuperar la salud y mantenerla. Pero no me refiero aquí a la obesidad de una persona en concreto. Hablo de la obesidad como problema global. Es necesario un cambio radical en la aproximación, una implicación real de los responsables de las políticas de sanidad y una pérdida de codicia de la industria que superponga la salud al beneficio económico.

Curar la obesidad no es sólamente una cuestión de hacer dieta. Y si te lo parece, echa un vistazo de nuevo al cuadro de arriba. Pero que venga por favor un ejecutivo de Unilever a explicarme qué sencillo es todo.

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Nota: Llegué a esta imagen gracias a este retuit de @nacho_zizou:

 

Paradoja de la obesidad: ¿qué tiene que decir la insulina?

Como enfermedad compleja que es, la obesidad cuenta con varios misterios por desvelar. Uno de los más populares es la llamada paradoja de la obesidad. Este concepto fue descrito hace poco más de una década tras observar cómo en pacientes con enfermedades crónicas la obesidad parece actuar como factor de protección.

A pesar de ir en contra del sentido común, resultados similares se han encontrado durante los años siguientes. Hasta el punto de que no pocos científicos consideran hoy en día que la obesidad no tiene por qué ser necesariamente un indicador de falta de salud. Se puede estar obeso y mantener marcadores de salud normales.

kaplan obesity paradoz

Analisis de supervivencia de Kaplan–Meier en función del IMC en 2.066 pacientes con insuficiencia cardíaca. Rojo: IMC ≥ 30; Azul: IMC 25 – 29,9; Verde: IMC 18,5 – 24,9 (Fuente: Lavie et al., 2015)

Al mismo tiempo, no hace falta recordar que la obesidad es un factor de riesgo reptidamente demostrado para el desarrollo de trastornos cardiovasculares y multitud de enfermedades crónicas. De ahí la paradoja 1.

De todas formas, aunque no se sabe cuál es el mecanismo por el que la obesidad protege a ciertas personas, existen varias explicaciones para resolver esta discrepancia 2, 3. Por este motivo, es una cuestión que ha de discutirse, en mi opinión, siempre con cuidado y escepticismo.

Así que lo siento, pero no. No hay luz verde a la barra libre.

Por otra parte, precisamente por no ser un debate cerrado los estudios sobre el tema siguen adelante. Creo que pocos (si no nadie) se atrevería a considerar la obesidad como un factor de protección antes que de riesgo, pero todavía queda mucho por explicar.

Uno de los trabajos que intenta aportar luz a este asunto se ha publciado recientemente en la Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism por investigadores del Garvan Institute of Medical Research, en Australia.

En concreto, el equipo liderado por Jerry Greenfield, exploró la respuesta a la insulina en tejido muscular y hepático de sujetos con obesidad y cómo esta se relaciona con otros factores metabólicos.

¿Por qué centrarse en la sensibilidad a la insulina? Básicamente porque es lo que determinará que una persona desarrolle diabetes tipo 2. Si la respuesta a la insulina gestiona adecuadamente los niveles de glucosa en sangre, la función metabólica puede funcionar con normalidad. Cuando se adquiere resistencia a la insulina, en cambio, el organismo (principalmente el hígado y el músculo) se vuelve progresivamente menos eficiente en la utilización de azúcar, lo que a la larga provoca la saturación del páncreas. Y hete aquí, diabetes.

Según Greenfield, diferencias en la sensibilidad a la insulina es un criterio que podría definir adecuadamente la obesidad «metabólicamente sana».

Así pues, el equipo midió directamente durante varias horas la respuesta a la insulina de cada participante. La particularidad de la técnica que utilizaron es que esta permite observar simultáneamente la respuesta en el músculo y el hígado, algo que no se había podido realizar hasta ahora.

El primer resultado llamativo fue que a diferencia de lo que suele ocurrir, los investigadores no pudieron dividir a los participantes únicamente como «sensibles» o «resistentes» a la insulina. Al contrario, algunos sujetos que respondían bien en el tejido muscular presentaban resistencia en el hígado, y al revés.

Es más, el análisis en profundidad de los datos mostró que las personas que son sensibles a la insulina en alguno de los dos tejidos son “metabólicamente” igual de sanos que los sensibles en ambos. Concretamente, en comparación con los insulino-resistentes, estas personas presentan menor presión arterial, menos grasa abdominal profunda y menos grasa en el hígado.

insulinresponse

Estado de ánimo del organismo respecto a la respuesta a la insulina

La conclusión más significativa de este estudio sea que puede ser útil dejar a un lado la dicotomía «sensible/resistente» cuando se describe la relación de una persona con la insulina. Según los autores, son posibles cuatro perfiles distintos, con resultados considerablemente diferentes y esto es necesario tenerlo en cuenta a la hora de elegir la mejor estrategia de tratamiento.

Otra conclusión, menos práctica, pero no por ello menos relevante, es la demostración de que la sensibilidad a la insulina en ambos tejidos es independiente. Esto sugiere que existe más de un mecanismo de acción detrás del comportamiento de esta hormona y abre la posibilidad a rutas genéticas específicas que condicionen una u otra respuesta. Una vez más, se pone de manifiesto lo compleja y fascinante que resulta la fisiología humana.

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Referencia:

Chen DL, et al. Phenotypic Characterization of Insulin-Resistant and Insulin-Sensitive Obesity. JCEM, 2015; doi: http://dx.doi.org/10.1210/jc.2015-2712