¿Qué es la parabiosis?

Según el contexto, la parabiosis puede hacer referencia a diferentes cosas. Etimológicamente, proviene del griego «para» («al lado, fuera de») y «biosis» (vida). Vendría a ser algo así como «vida al lado de», o «vida fuera de». Un ejemplo de parabiosis en la naturaleza es, por ejemplo, los siameses.

Hace algunos años comenté un artículo en el que utilizaban esta técnica y mostraban una mejora en el deterioro cognitivo asociado a la edad y la plasticidad sináptica. En esta ocasión, voy a entrar en detalle en el procedimiento.

En el terreno que nos interesa, la parabiosis se refiere a un procedimiento por el cual se busca la unión de dos organismos (generalmente a través del sistema vascular) de modo que la vida o función de ambos pueda proseguir tras la intervención. Utilizo función intencionadamente, con la imagen del ser de dos cabezas y un cuerpo.

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Un cuerpo. Dos cabezas. No creerás lo que sucedió después

Bromas (y no tan bromas) a parte, la parabiosis no es nada nuevo. Los primeros estudios experimentales se realizon a finales del s. XIX 1 y desde principios del siglo pasado se realiza de forma recurrente. Con la experiencia se observó que el éxito del procedimiento era mayor cuanto más parecidos eran los sujetos (edad, sexo, compañeros de jaula…). Sin embargo, no se pueden poner vallas al campo, y los investigadores empezaron a preguntarse qué pasaría al exponer el entorno de un sujeto al de otro, totalmente distinto. La exploración de esta idea en el campo de la obesidad dio como resultado uno de los descubrimientos más importantes, en mi opinión, derivados del uso de esta técnica: la leptina. Aunque la hormona no se identificó hasta años después, fueron varios experimentos con parabiosis entre ratones obesos y no obesos lo que movió este hallazgo.

La popularidad de la técnica cayó en las décadas posteriores, aunque en los últimos años parece que vuelve a estar de moda. Especialmente en el campo del envejecimiento. De manera similar a lo que Coleman, Friedman y amigos 2,3 realizaron con ratones obesos y no obesos, a principios de la década pasada Weissman, Wagers y Rando, un trío calavera de la Universidad de Stanford, observaron una regeneración de tejidos en ratones viejos a partir de células madre provenientes de ratones jóvenes 4,5,6.

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Número de estudios con parabiosis, por década (Fuente: PubMed)

Los estudios de heterocronicidad comenzaron a mostrar cómo factores derivados del entorno fisiológico de ratones jóvenes eran capaces de activar rutas moleculares en células madre hepáticas, musculares, etc., de parabiontes viejos y provocar regeneración de tejidos y proliferación de estas células madre. Esto fue tremendo, ya que hasta entonces la visión general era que el envejecimiento y el daño tisular asociado a la edad eran causados por un daño intrínseco en la célula. Los experimentos con parabiosis retaron esta idea y propusieron que los cambios y deterioros asociados al envejecimiento están influidos significativamente por el entorno molecular que rodea y baña al tejido.

Más allá del avance sobre órganos periféricos, la parabiosis ha servido para descubrir algunos aspectos muy interesantes del sistema nervioso central. En el estudio que refería al principio, Villeda y colaboradores lograron una reducción del deterioro cognitivo asociado a la edad, un incremento en la densidad dendrítica y una mejora de la plasticidad sináptica en el hipocampo de ratones viejos unidos a otros más jóvenes. En concreto, los resultados de estos estudios otorgan un papel especial a la activación de CREB en esta estructura.

Existen pocos estudios que exploran el comportamiento de la microbiota con esta técnica 7,8. Sin embargo, dada la validez en el estudio del cerebro y la creciente acumulación de datos que invitan a pensar en la existencia de una conexión entre el cerebro y la microflora intestinal, no es descabellada la posibilidad de aplicar este procedimiento en el estudio del eje intestino cerebro. Con total seguridad, es algo que eventualmente sucederá. Cuánto queda para ello es otra cuestión. Aunque algo me dice que no falta mucho.

Para finalizar, quería dejar clara mi opinión sobre una cosa. La parabiosis no es agradable; no es agradable de realizar, observar, ni interactuar con el resultado. Es útil, válida y bajo las condiciones de experimentación adecuadas no es necesariamente más traumática que otros protocolos ampliamente utilizados. No obstante, siempre, como con cualquier otra técnica, pero quizá especialmente en este caso, su uso debe estar unequívocamente justificado.

¿Es el locus coeruleus la zona cero del Alzheimer?

El portal EurekAlert se ha hecho eco de un artículo publicado muy recientemente que revisa el papel del Locus Coeruleus (LC) en el envejecimiento cerebral.

Firmado por Mara Mather y Carolyn Harley, el trabajo deja un poco de lado las regiones más tradicionalmente asociadas al deterioro cognitivo en esta enfermedad, como el hipotálamo, para fijarse en el LC, también relevante, aunque tradicionalmente con menor protagonismo.

Desde esta región surgen las principales conexiones noradrenérgicas. Y su actividad está relacionada con la regulación de aspectos tan relevantes como la frecuencia cardíaca, la memoria, la atención o la vigilia. De especial importancia es esta última, dado que desde hace tiempo se sabe que un patrón de sueño disruptivo es uno de los síntomas predictores más característicos del desarrollo de Alzheimer (además de otros trastornos).

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Localización del LC y principales vías aferentes.

Lo revelador del trabajo publicado por Mather y Harley es que parece demostrar que es en esta región, y no en el hipocampo, donde comienza la acumulación de la proteína tau. Y al parecer lo hace a edad temprana, ya que aunque no todas las personas con patología tau llegan a desarrollar Alzheimer, la exploración postmortem muestra signos de acumulación de esta proteína ya en adultos jóvenes.

La investigación no deja de avanzar en el campo de las enfermedades neurodegenerativas. Y no es de extrañar, ya que las predicciones indican que la incidencia de estos trastornos irá a peor en el futuro. Nuevos enfoques en la búsqueda de factores que afectan tanto a la aparición como al desarrollo de estos son totalmente necesarios. Y quizá con nuevas hipótesis y datos se pueda poner freno a tiempo.

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Enlace a la noticia original.

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Referencia:

Mather M, Harley CW. The Locus Coeruleus: Essential for Maintaining Cognitive Function and the Aging Brain. Trends Cogn Sci, 2016; 20(3): 214–226. doi:10.1016/j.tics.2016.01.001

 

Tau adelanta por la izquierda

Investigadores de la Clínica Mayo en EE.UU. han concluído tras analizar 3.600 cerebros que es la proteína tau, y no la β-amiloide, la principal responsable del deterioro cognitivo en la enfermedad de Alzheimer.

Creo que la noticia tiene suficiente enjundia como para dedicarle una entrada y que no se haga esperar, a riesgo de saturar el ritmo de publicación. Comento.

El artículo, publicado por el grupo de Melissa Murray en Brain, analiza más de 3.600 cerebros de adultos mayores con y sin Alzheimer en distintos momentos de la enfermedad, según los criterios de la fase amiloide de Thal 1.

Progresión típica de la fisiopatología del Alzheimer según la escala de Thal (Fuente: Murray et al., 2015)

Progresión típica de la fisiopatología del Alzheimer según la escala de Thal (Fuente: Murray et al., 2015)

Los resultados muestran que, mientras que la proteína β-amiloide progresa a medida que avanza la neurodegeneración, la acumulación de tau es la primera en aparecer, en el hipocampo, desde donde comienza a causar el daño en la memoria, para luego expandirse hacia la región cortical.

La β-amiloide ha sido la protagonista de la película durante más de 25 años. La acumulación de esta proteína correlaciona de manera muy significativa con el deterioro cognitivo observable en los pacientes, pero esa relación desaparece cuando se introduce en la ecuación el grado de acumulación de tau. Según los análisis, la acumulación de esta es mejor predictor de la edad de inicio de la enfermedad, la duración y la severidad del déficit cognitivo.

Posteriormente, se tomaron varias imágnes adquiridas por PET/MRI en pacientes y se compararon con el grado de patología tau y amiloide. Curiosamente, los investigadores hallaron que las imágenes de acumulación de β-amiloide no llegaban en muchos casos al nivel esperado correspondiente a la enfermedad. Esto apoya la idea de una mayor relevancia de tau en el deterioro, motivo por el cual el artículo hace énfasis en centrarse en esta proteína en próximas investigaciones.

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Imágenes por PET/MRI de cerebros d epacientes en distintas fases de Thal (Fuente: Murray et al., 2015)

A pesar de todo, esto no quiere decir que la proteína β-amiloide no sea importante. Todavía quedan mucha spregunas por responder respecto a la naturaleza y el papel de este elemento en el Alzheimer. El adelantamiento por la izquierda de tau puede resultar un cambio de paradigma en la consideración de dianas terapéuticas, pero no se puede dejar de lado la investigación de la otra protagonista en la fisiopatología de la enfermedad.

No obstante, los resultados de este trabajo aportan una valiosa información respecto a la progresión temporal que sigue la enfermedad, lo que a la hora de plantear estrategias de prevención resulta una gran aliada.

Aquí podéis ver el vídeo que ha publicado la Clínica Mayo con respecto al tema.

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Referencia:

Murray M, et al. Clinicopathologic and 11C-Pittsburgh compound B implications of Thal amyloid phase across the Alzheimer’s disease spectrum. Brain, 2015; doi: 10.1093/brain/awv050

Hipótesis: BHE como explicación al beneficio del ejercicio físico sobre la función cognitiva

El cerebro es el órgano más importante del cuerpo. Y quizá, por ello, el más protegido. Uno de los componentes más importantes en esta protección es la barrera hematoencefálica (BHE), la cual evita que pasen al tejido cerebral agentes potencialmente dañinos que circulan en la sangre.

Sin embargo, como para el resto del organismo, la edad le pasa factura 1. Tanto es así que recientemente se ha publicado un estudio que relaciona la salud de esta barrera con la enfermedad de Alzheimer.

En concreto, el trabajo liderado por Axel Montagne, de la Universidad del Sur de California demuestra cómo la degeneración de esta membrana asociada a la edad comienza en el hipocampo, región donde se puede encontrar la primera acumulación de placas de proteína β-amiloide en pacientes con Alzheimer. Es más, además de que el deterioro funcional y físico de la BHE correlaciona con el deterioro cognitivo normal, la progresión en pacientes con deterioro cognitivo leve (DCL) es mayor y más rápida que en adultos mayores sanos 2.

Este artículo daría para una entrada por sí sola, pero me apetece meterme en aguas turbulentas.

Leyendo el trabajo de Montagne y su equipo me ha venido a la cabeza que esto puede ser una explicación estupenda a por qué el ejercicio físico ayuda a prevenir la aparición de deterioro cognitivo.

La mayoría de estudios sobre actividad física se han centrado en el efecto que puede ejercer sobre el mantenimiento de la salud, tanto física como mental, a lo largo de la vida 3. Existe abundante evidencia del beneficio para el sistema cardiovascular (incluso el neurovascular, específicamente 4) y para mejorar el rendimiento cognitivo, pero no he podido encontrar un solo artículo que evalúe la salud del sistema neurovascular en personas mayores en distintos programas de ejercicio.

Algunos, como el publicado por Hayes y colaboradores en 2014, rozan el tema analizando los efectos del ejercicio físico sobre el deterioro cognitivo neuronal en alteraciones asociadas al sistema cardiovascular y la edad 5, pero no llegan a concretar este asunto al respecto.

La BHE forma parte del sistema vascular, por lo que no es descabellado pensar que el beneficio sobre la función cognitiva que el ejercicio promueve es debido a un fortalecimiento o mejora de esta estructura.

Creo que es una idea interesante. Y más si se tiene en cuenta el hecho de que a pesar del aumento progresivo en la esperanza de vida, los años que están exentos de problemas de salud son cada vez menos. Así que si nadie se pone pronto a mirar esto con más detalle, quizá lo haga yo dentro de poco =b.

Nueva hormona descubierta: ¿contra la obesidad y el envejecimiento?

El sistema endocrino es fascinante.

Si ya has terminado de poner los ojos en blanco y pensar «Me abuuuuurrooooooooo», recapacita.

Las hormonas, producto de los diferentes órganos que componen este sistema, son capaces de y fundamentales para iniciar una cantidad de respuestas fisiológicas tan complejas como relevantes para el organismo. La mayoría de ellas se conocen y están bien descritas. A pesar de que todos los días se descubre alguna propiedad nueva o alguna participación en un proceso oculto hasta el momento, muchas están bastante bien catalogadas, como también lo están sus efectos.

Sin embargo, en ocasiones aparece algún artículo que te cuenta cómo se ha encontrado una hormona nueva. En este caso, se trata de la MOTS-c, así bautizada por los científicos de la Facultad de Gerontología de la USC Leonard Davis responsables de su descubrimiento, publicado esta misma semana en Cell Metabilism.

El interés que entraña esta proteína es que al parecer imita el efecto del ejercicio sobre el organismo: participa en evitar el aumento de peso y la resistencia a la insulina, típicas de la mala dieta y la edad.

La diana principal de la MOTS-c es el músculo, desde donde inicia una cascada de procesos celulares que tienen como resultado el aumento de la sensibilidad a la insulina. De esta forma, la MOTS-c contrarresta la resistencia que ocurre normalmente con el consumo continuado de una dieta rica en grasas (saturadas, se entiende), y que junto con la edad suele preceder al desarrollo de diabetes.


AVISO DE SPOILER: LAS PRÓXIMAS LÍNEAS CONTIENEN ALTAS DOSIS DE NERDISMO.

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El artículo de Changhan Lee y colaboradores propone que el mecanismo de acción de esta hormona se produce por el ciclo folato (ácido fólico)-metionina en el músculo esquelético, bloqueando la biosíntesis de novo de purina.

Modelo que muestra el mecanismo por el que la MOTS-c  interactúa con el ciclo folato-metionina, aumenta los niveles de AICAR y activa la AMPK (Fuente: Lee et al., 2015).

Modelo que muestra el mecanismo por el que la MOTS-c interactúa con el ciclo folato-metionina, aumenta los niveles de AICAR y activa la AMPK (Fuente: Lee et al., 2015).

MOTS-c también comparte ciertas similitudes fisiológicas con la metformina, el fármaco de primera elección para la diabetes. Ambos regulan la utilización de glucosa y el metabolismo mitocondrial y de ácidos grasos, así como el peso corporal 1, lo que se cree está relacionado con el ciclo folate 2 y la señalización de AMPc 3 y AMPK 4. Una diferencia crucial, no obstante, es que la MOTS-c parece apuntar exclusivamente al músculo esquelético, mientras que el fármaco actúa sobre el hígado 5.

Modelo de la MOTS-c como péptido de señalización mitocondrial  mitochondrial que regula la homeostasis energética (Fuente: Lee et al., 2015)

Modelo de la MOTS-c como péptido de señalización mitocondrial mitochondrial que regula la homeostasis energética (Fuente: Lee et al., 2015).


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Más en detalle, para explorar los efectos de MOTS-c, se inyectó la hormona en ratones alimentados con una dieta rica en grasas que típicamente resulta en un modelo de obesidad y resistencia a la insulina. Las inyecciones no sólo suprimieron este resultado, sino que revirtieron la sensibilidad a la insulina asociada a la edad, un factor que suele verse como precedente al desarrollo de diabetes.

Esquema del mecanismo que sigue la XXX y los efectos sobre el organismo (Fuente: Lee et al., 2015)

Esquema del mecanismo que sigue la MOTS-c y los efectos sobre el organismo (Fuente: Lee et al., 2015).

Lo que hace única a MOTS-c entre otras hormonas es que está codificada por ADN mitocondrial, mientras que el resto conocido surgen del ADN nuclear.

Esta característica, que en cualquier otro momento podría haber supuesto nada más que una mera curiosidad, resulta especialmente interesante cuando se recupera otro artículo publicado en noviembre del año pasado que plantea que la obesidad infantil es el resultado evolutivo de una cada vez más sedentaria población materna.

No conocía el artículo en cuestión. Me enteré de él por Twitter, gracias a Centinel.

En resumen, lo que Edward Archer propone es que la evolución en el entorno social ha hecho que la relación entre recurso y gasto energético se desequilibre, de forma que una vida cada vez más inactiva sumado a un aumento de la adiposidad, hace que se reduzca la competición de la demanda energética entre la madre y el feto, lo que incrementa la disponibilidad de sustrato energético en el espacio intrauterino. Este incremento causa un aumento en la producción de insulina y en la adiposidad, que se perpetúa progresivamente cuando, gracias a la cesárea, se maximiza la supervivencia tanto de madres obesas, inactivas y metabólicamente comprometidas como de sus hijos de tamaño aumentado.

Aquí el artículo: The Childhood Obesity Epidemic as a Result of Nongenetic Evolution: The Maternal Resources Hypothesis.

He decir que personalmente me parece un poco sacada de manga, pero como hipótesis es perfectamente válida y tiene mucho que ver con el tema del artículo de hoy, ya que el ADN mitocondrial (responsable de la síntesis de MOTS-c) se hereda exclusivamente de la madre.

Toma castaña.

El artículo del grupo liderado por Pinchas Cohen representa un avance significativo en la identificación de nuevos tratamientos para enfermedades asociadas con las alteraciones metabólicas surgidas de una dieta pobre o el simple proceso de envejecimiento. Hasta ahora, la mayoría de experimentos sobre MOTS-c se han perpetrado en ratones, pero el mecanismo molecular por el que se rige su síntesis y acción existe en todos los mamíferos, incluidos los humanos. Así pues, no se descarta que comiencen los ensayos clínicos dentro de poco.

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Referencia:

Lee et al. The Mitochondrial-Derived Peptide MOTS-c Promotes Metabolic Homeostasis and Reduces Obesity and Insulin Resistance. Cell Metabol, 2015; 21:443-454.

Los días contados

El ADN se compone de combinaciones de cuatro nucleótidos: adenina, guanina, citosina y timina. Para caber (literalmente) en la célula, el ADN envuelve unas proteínas llamadas histonas. Una histona rodeada de su correspondiente sección de ADN conforma un nucelosoma. Estos nucleosomas se organizan y pliegan para formar la cromatina cromátidas», en la imagen), que más tarde configurará el cromosoma.

Situación del ADN dentro de la célula (Fuente: Wikipedia)

Situación del ADN dentro de la célula (Fuente: Wikipedia)

No todos los genes se expresan. Algunos lo hacen bajo demanda, otros están silenciados…Y tan importante es que unos genes se expresen como que otros no lo hagan. Para que esto sea posible, un grupo metilo se adhiere a la base de citosina e impide la apertura de la cromatina, lo que imposibilita el paso a los elementos encargados de leer esa secuencia de ADN y ese gen queda inactivo.

La metilación es un proceso flexible. Como parte fundamental de la epigenética, diversos factores pueden alterar su configuración a lo largo de la vida, lo cual puede desembocar en diversos escenarios 1.

La edad cronológica es la que todo el mundo conoce: el tiempo que transcurre desde el nacimiento, medido en días, meses, años… Por su parte, el envejecimiento, la edad, deja huella en las células. Esta huella se puede medir a través de diferentes biomarcadores, los cuales indican la capacidad funcional de estas células. Esta capacidad funcional es la edad biológica.

Mientras que la edad cronológica es la que es, diferentes variables pueden someter a las células a un estrés adicional que reduce su ciclo de vida normal, incrementando la edad biológica del organismo. Por este motivo, no es imperativo que ambas edades coincidan.

Como los cromosomas, la metilación también envejece. Es más, estudios recientes han podido identificar biomarcadores de edad cronológica observando el nivel de metilación de ADN presente en las células 2. El artículo protagonista de hoy ha dado un paso más al demostrar que también es posible utilizar la metilación del ADN como indicador de la edad biológica.

El grupo liderado por Ian Deary, de la Universidad de Edimburgo, comprobó si las diferencias en la edad cronológica, la edad biológica y la edad de la metilación del ADN eran predictores efectivos de mortalidad.

En un estudio longitudinal, se calculó la diferencia entre la edad de la metilación y la edad cronológica y se comprobó: 1) que más de cinco años de diferencia aumentan un 16% el riesgo de mortalidad por cualquier causa; 2) que este riesgo tiene un índice de heredabilidad de 0.43; y 3) que este resultado es independiente del estado general de salud de la persona, el estilo de vida o incluso, otros factores genéticos como ser portador de variantes concretas de APOE.

Quizá aún estéis a tiempo de ganar unos años cambiando pequeñas cosas 3,4. ¿No vale la pena?

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 Referencia:

Maroni RE, et al. DNA methylation age of blood predicts all-cause mortality in later life. Genom Biol, 2015; 16:25.

KLOTHO

Científicos de la Universidad de California en San Francisco han realizado un hallazgo que relaciona el gen KLOTHO con el tamaño y la función del córtex prefrontal dorsolateral derecho (CPFDLd). Esta región del cerebro está implicada en la planificación y la toma de decisiones, y es especialmente sensible al deterioro asociado a la edad.

Localización del córtex prefrontal dorsolateral derecho

Localización del córtex prefrontal dorsolateral derecho

El mismo grupo había demostrado anteriormente que mayores y gente de mediana edad portadores de una sola copia de este gen obtienen mejor puntuación en diversas tareas cognitivas 1. Más aún, experimentos con ratones genéticamente modificados para expresar una sola copia del gen mostraron una mayor conectividad neuronal y mejor aprendizaje 2.

El gen KLOTHO codifica para una proteína homónima que es producida en los riñones y el cerebro. Ser portador de una sola copia del gen, como se estima es una de cada cinco personas, aumenta la producción de su proteína, la cual ha sido vinculada a una mayor longevidad y mejor función cardíaca y renal 3. Por el contrario, portar una copia doble (como el 3% de la población, aproximadamente) parece estar relacionado con un periodo de vida más corto.

Estructura del gen KLOTHO (Fuente: Martin & Mian, 1997)

Estructura del gen KLOTHO (Fuente: Martin & Mian, 1997)

En este estudio, publicado en Annals of Clinical and Translational Neurology, los investigadores escanearon el cerebro de 422 voluntarios sin problemas cognitivos, mayores de 53 años, y relacionaron el tamaño del CPFDLd con la existencia de una, dos, o ninguna copia de este gen en los participantes.

Los resultados mostraron que a pesar de que esta región disminuía con la edad en los tres grupos, aquellas personas con una sola copia de KLOTHO mantenían un volumen mayor en comparación con los no portadores o los portadores de dos copias.

Es más, no sólo era posible predecir el tamaño del CPFDLd según la variante del gen (0, 1 o 2), sino que a partir del tamaño de esta área se podía predecir la ejecución de los participantes en diferentes tareas cognitivas, como algunas relacionadas con la memoria de trabajo o la velocidad de procesamiento.

Con el auge y avance de la medicina personalizada, encontrar genes cuya implicación en el funcionamiento cognitivo sea crítica da alas al desarrollo de estrategias farmacológicas para enfrentarse a síntomas y trastornos que afecten al deterioro cognitivo asociado a la edad, como el deterioro cognitivo leve, el Alzheimer y otras demencias.

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Referencia:

Yokoyama JS, et al. Variation in longevity gene KLOTHO is associated with greater cortical volumes. Ann  Clin Trans Neurol, 2015; doi: 10.1002/acn3.161.