¿Es el locus coeruleus la zona cero del Alzheimer?

El portal EurekAlert se ha hecho eco de un artículo publicado muy recientemente que revisa el papel del Locus Coeruleus (LC) en el envejecimiento cerebral.

Firmado por Mara Mather y Carolyn Harley, el trabajo deja un poco de lado las regiones más tradicionalmente asociadas al deterioro cognitivo en esta enfermedad, como el hipotálamo, para fijarse en el LC, también relevante, aunque tradicionalmente con menor protagonismo.

Desde esta región surgen las principales conexiones noradrenérgicas. Y su actividad está relacionada con la regulación de aspectos tan relevantes como la frecuencia cardíaca, la memoria, la atención o la vigilia. De especial importancia es esta última, dado que desde hace tiempo se sabe que un patrón de sueño disruptivo es uno de los síntomas predictores más característicos del desarrollo de Alzheimer (además de otros trastornos).

kevinnelsonfigure2

Localización del LC y principales vías aferentes.

Lo revelador del trabajo publicado por Mather y Harley es que parece demostrar que es en esta región, y no en el hipocampo, donde comienza la acumulación de la proteína tau. Y al parecer lo hace a edad temprana, ya que aunque no todas las personas con patología tau llegan a desarrollar Alzheimer, la exploración postmortem muestra signos de acumulación de esta proteína ya en adultos jóvenes.

La investigación no deja de avanzar en el campo de las enfermedades neurodegenerativas. Y no es de extrañar, ya que las predicciones indican que la incidencia de estos trastornos irá a peor en el futuro. Nuevos enfoques en la búsqueda de factores que afectan tanto a la aparición como al desarrollo de estos son totalmente necesarios. Y quizá con nuevas hipótesis y datos se pueda poner freno a tiempo.

_

Enlace a la noticia original.

_

_

Referencia:

Mather M, Harley CW. The Locus Coeruleus: Essential for Maintaining Cognitive Function and the Aging Brain. Trends Cogn Sci, 2016; 20(3): 214–226. doi:10.1016/j.tics.2016.01.001

 

¿Cómo se transporta la dopamina en el cerebro?

La dopamina es una de las rockstar de la neurotransmisión. Con un par de regiones de neuronas que la producen y cuatro vías principales, lo peta en el cerebro. Desafortunadamente, mucha gente la malinterpreta y pone en su boca palabras que no dice, pero eso es otro tema que, además, ya está tratado anteriormente en el blog.

dopamine

Localización de las principales regiones de síntesis y vías dopaminérgicas en el cerebro

Como decía, la dopamina es necesaria para una gran cantidad de conductas y procesos fundamentales para el funcionamiento normal del cerebro 1. Un déficit en distintos puntos de este sistema (niveles totales, receptores, transporte…) se relaciona con multitud de problemas neuropsicológicos y de desarrollo, como la depresión 2, la adicción 3, la psicosis 4 o la enfermedad de Parkinson 5.

Las causas de estos y otros problemas relacionados con la dopamina no se conocen (todas) con detalle. Pero que esta catecolamina tiene algo que ver está fuera de duda. Por ese motivo es necesario conocer cómo se comporta en el cerebro para poder plantear estrategias terapéuticas que atajen condiciones como las antes mencionadas.

Uno de los principales focos de atención recae sobre la encargada de transportar la dopamina: la proteína transportadora de dopamina (#props a quien le dio nombre). Neurotransmisión 101: la célula presináptica libera el neurotransmisor en la sinapsis, donde se adhiere a su correspondiente receptor en la neurona postsináptica y desde donde los transportadores la devuelven al citosol de la neurona presináptica cuando: a) sobra, o b) termina de hacer lo que está haciendo.

DAT

Esquema de neurotransmisión dopaminérgica. La dopamina (DA) se libera en la sinapsis, se adhiere al receptor (DR) y es transportada después de nuevo al citosol presináptico por el transportador (DAT). Fuente: Lovell et al., 2015

Que la DAT juega un papel significativo en la función dopaminérgica se conoce desde hace mucho tiempo. Lo que no se sabía aún es cómo. Recientemente, un grupo de investigadores de la Universidad de Salud de Florida han descubierto el mecanismo mediante el que la DAT ejerce su función.

El artículo, publicado a finales del mes pasado en Nature Communications, describe la actividad de la DAT a partir de cambios en el potencial de la membrana celular. Cuando estos cambios se producen, la DAT se moviliza y regula el nivel extracelular de dopamina.

Para lograr el hallazgo, los autores utilizaron cultivos celulares que expusieron a diversas técnicas, como electrofisiología, microscopía confocal y microscopía de fluorescencia de reflexión interna total (o TIRF).

Los resultados de estos experimentos ofrecen un conocimiento más amplio sobre el comportamiento de la dopamina en el cerebro. De lo cual se beneficia tanto la ciencia básica como la clínica. Los efectos de la cocaína, por ejemplo, se producen principalmente a través del bloqueo de los DAT 6. Conocer su mecanismo de acción puede resultar crítico a la hora de plantear intervenciones farmacológicas en situaciones en que esta proteína esté implicada.

_

_

Referencia:

Richardson BD, et al. Membrane potential shapes regulation of dopamine transporter trafficking at the plasma membrane. Nat Commun, 2016; 7: 10423. doi:10.1038/ncomms10423

Nuevas herramientas para rastrear vías neuronales

Estudiar el cerebro no es sencillo. Las técnicas más avanzadas no son capaces todavía de cubrir todos los detalles de las algunas de las cuestiones más fundamentales de la actividad cerebral, como la forma en que se comunican las neuronas en los distintos circuitos. Se ha avanzado mucho y la tecnología ha permitido dar pasos de gigante a este respecto, pero esta tarea supone hoy todavía un reto metodológico importante.

Implicados en afrontar este reto, un grupo de la Universidad de Columbia ha desarrollado una herramienta viral con la que aumenta significativamente la capacidad de examinar la actividad sináptica. El procedimiento, descrito en el artículo publicado en Neuron, es una novedosa aplicación de ingeniería molecular permite crear un mapa de los circuitos celulares del cerebro.

Lo curioso del método es que se trata de una variante de la rabia. Dado que este virus afecta únicamente al sistema nervioso central, los investigadores crearon una versión modificada, inocua, pero con la capacidad todavía de transmitirse de neurona a neurona. Esto sirvió para completar mapas de conexiones gracias a que esta versión del virus deja un rastro de luz a su paso.

El trabajo de Thomas Reardon y colaboradores se basa en experimentos previos de otro grupo, el cual fue capaz de manipular el virus y controlar manualmente su curso. El problema que no se había podido resolver hasta ahora es que, aunque dirigible, esta versión del virus mataba neuronas a una velocidad demasiado rápida como para realizar un mapa de su trayectoria. Sin embargo, al desarrollar esta nueva cepa inocua, las neuronas se mantenían en buen estado hasta más de un mes, tiempo suficiente para llevar a cabo el rastreo.

3._lvn_blue

Imagen de circuito neuronal mapeado gracias a la nueva técnica. (Fuente: Reardon et al., 2016)

Estoy seguro de que otros grupos con medios suficientes no tardarán en adoptar esta técnica. Espero que la contribución al conocimiento del cerebro aumente, como ha aumentado gracias a otras metodologías, como la optogenética.

Pero además de su utilidad en ciencia básica, también supone un interesante potencial para el diseño de distribución y liberación de agentes terapéuticos. El estudio está realizado en ratones, no obstante, por lo que, de nuevo, habrá que replicarlo, llevarlo a cabo en otras especies y realizar ensayos controlados antes de pensar en su uso como herramienta en la práctica clínica.

Todo esto puede que tarde en llegar. O no llegue. De cualquier manera, hay que empezar por el principio.

_

_

Referencia:

Reardon T, et al. Rabies virus CVS-N2c?G strain enhances retrograde synaptic transfer and neuronal viability. Neuron, 2016; doi:10.1016/j.neuron.2016.01.004

«¿Almacenar azúcar como grasa? ¡No en mi turno!» – dice G3PP

Que el consumo excesivo de azúcar* facilita la aparición de obesidad parece estar, a estas alturas, fuera de debate. Recientemente, incluso se ha achacado a este glúcido una importancia mayor que la que tiene la grasa saturada en las enfermedades cardiovasculares 1.

La lipogénesis es el proceso por el que se crean los triglicéridos. Lo que comúnmente se conoce como la grasa. Es el resultado final de un complejo proceso que une ácidos grasos y glicerol.

En este proceso, muchísimas moléculas y enzimas participan. Moléculas y enzimas no sólo implicadas en la lipogénesis, sino también en otros procesos relacionados. Por ejemplo, la regulación de la glucosa.

Uno de los productos del metabolismo de la glucosa es una molécula llamada glicerol-3-fosfato (Gro3P). Curiosamente, GroP3 es fundamental en el metabolismo lipídico. Se utiliza para la formación de triglicéridos, ya que su degradación aporta el glicerol necesario en la unión con los ácidos grasos. Así pues, es una molécula clave, dado que sirve como nexo de unión entre el metabolismo de lípidos y de glucosa.

gro3P

Estructura química de Gro3P

No obstante, el mecanismo por el que este proceso ocurre no está del todo explicado y deja cabos sueltos. El descubrimiento que han realizado el equipo de Prentki y Madiraju ata varios de estos cabos, dado que han descrito una nueva ruta metabólica de la Gro3P. En concreto, los investigadores han identificado una enzima desconocida hasta ahora en mamíferos, la Gro3P fosfatasa (G3PP), responsable de transformar la Gro3P en glicerol. Los autores han comprobado que mediante el control de los niveles de Gro3P, esta enzima regula procesos tan importantes como:

Tras su descubrimiento, se realizaron experimentos in vivo para comprobar cómo se comporta el organismo ante diferentes condiciones de G3PP.

Los resultados demostraron que la sobrexpresión de G3PP en el hígado generaba una disminución en el aumento de peso y la producción de glucosa hepática, al tiempo que incrementaban los niveles de HDL.

Comprobaron también que esta enzima se expresa en diferentes tejidos, y que su expresión varía de acuerdo al estado nutricional de estos.

Dada la posición privilegiada que Gro3P ostenta en el cruce de caminos entre el metabolismo de la glucosa y los lípidos, el control de la disponibilidad de G3PP añade un nivel clave en la regulación metabólica. Puede que resulte interesante tenerlo en cuenta como posible diana terapéutica para trastornos del metabolismo y otros, como la diabetes. Siempre y cuando, claro está, se pueda replicar este resultado y comprobar que la función que se observa en las ratas es similar en humanos.

_

_

Referencia:

 _

_

* excepto el que se encuentra de manera natural frutas y verduras.

Renovarse o morir (betatrofina)

Entre los factores externos más influyentes en la aparición y mantenimiento de la obesidad el estrés ostenta un puesto destacado 1.

Se conocen varias formas por las que el estrés crónico facilita el aumento de la adiposidad, pero quedan todavía piezas del puzzle por colocar para poder dar una explicación completa de los mecanismos detrás de esta relación.

Ahora, investigadores de la Universidad Florida Health parecen haber dado con una de esas piezas que faltaban. Según el equipo liderado por Li-Jun Yang, el estrés crónico estimula la producción de betatrofina, una proteína que inhibe otra enzima implicada en el metabolismo de la grasa.

El metabolismo de la grasa es un proceso complejo que requiere la participación de múltiples enzimas y compuestos que ayudan a transformar los lípidos en ácidos grasos y glicerol. Una de estas enzimas es la lipasa adiposa de triglicéridos 2.

Yang y compañía realizaron experimentos en cultivo celular, primero, y en ratones después para comprobar el papel de la betatrofina en la regulación de la grasa corporal. Descubrieron que esta enzima se dispara en situaciones de estrés, particularmente en el hígado y el tejido adiposo. Esto de por sí es ya un hallazgo, dado que no se sabía hasta ahora que la betatrofina fuera una enzima que podía ser estimulada en estas circunstancias.

betatrofina
Uno de los mecanismos por los que el estrés parece afectar a la obesidad es la activación de la enzima betatrofina. Cuando se estimula, como en situaciones de estrés crónico, la betatrofina inhibe una de las principales enzimas en el inicio de la lipólisis: la lipasa adiposa de triglicéridos (LAT). La responsividad de la betatrofina al estrés y su interacción con la LAT era desconocida hasta ahora.

Esta característica la sitúa de nuevo en el foco de atención. Y digo de nuevo porque esta misma enzima obtuvo mucha fama gracias a resultados alentadores en el campo de la diabetes 3. Desafortunadamente, posteriores investigaciones desinflaron el globo al comprobar que no resultaba tan eficaz como prometía 4,5.

Me resulta particularmente interesante del artículo el descubrimiento de la betatrofina como enzima responsiva al estrés, ya que esto la rescata como elemento a tener en cuenta en la lucha contra la obesidad. Sin embargo, una vez más, estos efectos deben ser confirmados en estudios clínicos antes de poder afirmar que la betatrofina resulta eficaz como diana terapéutica en la obesidad.

A este respecto me escama un poco que el artículo no haga ni una simple mención a la corticosterona (cortisol, en humanos), cuyo incremento es el principal responsable de los mecanismos por los que el estrés favorece la aparición de adiposidad 6.

Habrá que esperar para ver a dónde nos lleva esta historia.

_

_

Referencia:

Zhang Y, et al. Angiopoietin-like protein 8 (betatrophin) is a stress-response protein that down-regulates expression of adipocyte triglyceride lipase. Biochimica et Biophysica Acta, 2016; 1861: 130–137. doi:10.1016/j.bbalip.2015.11.003