La fosfatasa quemagrasa

Gracias al tuit de @GodblessNutri me enteré de la publicación de un artículo muy, muy interesante: «A Hypothalamic Phosphatase Switch Coordinates Energy Expenditure with Feeding». El título ya invita, ¿que no?

Publicado en Cell Metabolism a principios de agosto, apenas ocho meses tras su envío para publicación, el trabajo liderado por Garron Todd y Tony Tigains, de la Universidad de Monash en Australia describe un mecanismo por el cual la grasa beige se transforma en parda tras la ingesta, pero en blanca tras el ayuno. Este equilibrio entre gasto y almacenamiento de energía parece estar provocado por la acción de una fosfatasa, que activa y desactiva el receptor de insulina en las neuronas orexígenas y anorexígenas del hipotálamo mediante, parece ser, la participación del sistema glucocorticoide.

Pero vayamos por partes.

Existen tres tipos de tejido adiposo: blanco, beige y pardo (o marrón). El tejido adiposo blanco es lo que generalmente conocemos como grasa. Es el tejido que almacena energía debajo de la piel en forma de triglicéridos y, en muchos casos, alrededor de los órganos internos. Es la grasa relacionada con el riesgo de obesidad y enfermedad cardiovascular.

El tejido adiposo marrón emite calor. Es el de la termorregulación. El que se activa con el frío. Ante la necesidad de aumentar la temperatura, esta grasa se activa y genera calor. En adultos es prácticamente inexistente y su función es muy limitada hoy en día. Dado el control que tenemos sobre nuestro entorno, no necesitamos que este sistema sea prioritario. Hoy tiramos de abrigo.

El tejido adiposo beige es interesante. Se genera a partir de la grasa blanca por activación del sistema nervioso simpático 1. Esto es tremendamente llamativo, ya que sugiere que según las circunstancias, el tejido adiposo beige se puede comportar como la grasa parda, generando energía; o quedarse más cerca de su origen y comportarse como la grasa blanca, almacenando energía 2.

¿Hasta aquí bien? Vale, sigamos.

marronblancaparda

El balance energético es lo que determina que una persona pierda o gane peso. Después entran diversos factores en la ecuación para hacer esto más o menos eficiente, más o menos saludable. Pero es un principio aceptado. No obstante, algo que se debe tener en cuenta y mucha gente no entiende es que no existe un peso ideal. El organismo no entiende de pesos ni números. Entiende de salud. Entiende mantener al cuerpo en un rango en el que las funciones vitales no se ven comprometidas y en el que el rendimiento se vea garantizado. Este rango es lo que se conoce como set point.

Aunque existe cierta discrepancia con respecto a la existencia del set point 3,4, aquellos que defienden su existencia afirman que, aunque no es inamovible, sí está ajustado genéticamente. Esto quiere decir que cada persona se mueve en un rango de peso con extremos a partir de los cuales resulta mucho más difícil ganar o perder. Como ejemplo personal, mi set point se sitúa entre 71 y 74 Kgs, aproximadamente.

La cuestión del rango sobre una cifra concreta tiene sentido. Dado que no todos los días uno come lo mismo, ni gasta la misma energía. El hambre es el mecanismo guardián que vela por el bienestar del set point. Si un día no se ha gastado mucha energía, el hambre posiblemente se vea reducida, o la saciedad disparada más fácilmente, de forma que la ingesta diaria sea coherente con el gasto energético. Por el contrario, si un día se está muy activo, el hambre aumenta y facilita una ingesta mayor para recuperar la energía invertida en la actividad del día.

Todo esto se sabía ya. Es más, ya se había sugerido que la actividad opuesta de las neuronas  neuronas POMC, activadas por la insulina y la leptina, y las neuronas neuronas orexígenas AgRP/NPY, activadas por la grelina, podían contribuir al mantenimiento del balance energético mediante la “marronización” del tejido adiposo blanco 5.

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En el núcleo arqueado se encuentran las neuronas orexígenas (AgRP/NPY) y anorexígenas (POMC) que, mediante la señalización de diferentes hormonas (grelina, leptina, insulina) mantienen un equilibrio en su actividad, a través del cual se regula la ingesta.

Todd y Tigains dan un paso más y aparecen con una propuesta para explicar el mecanismo por el que esto sucede, y demuestran que esta regulación funciona de manera fluctuante por la acción de la fosfatasa TCPTP, la cual inactiva el receptor de insulina en las neuronas POMC del hipotálamo.

Observaron que la actividad de esta enzima era significativamente mayor en las neuronas de ratones que habían sido expuestos a un periodo de ayuno en comparación con aquellos que habían tenido acceso a comida.

Es más demuestran que esta fluctuación ocurre únicamente durante la fase activa de los ratones. Lo que vendría siendo nuestro “de día“. A esta conclusión llegaron al comparar los resultados del grupo sometido a ayuno con aquel cuya ingesta estaba disponible, ad libitum, a partir de las 11 a.m., hora en que se fijó el inicio del ciclo de inactividad (los ratones son mamíferos nocturnos).

Otro de los hallazgos interesantes de este trabajo es la identificación de los glucocorticoides como agente activador de la TCPTP. Durante los análisis, los autores se dieron cuenta de que la concentración de coricosterona (cortisol, en humanos) estaba significativamente elevada en ratones con ayuno, pero que volvía a niveles normales tras la ingesta (fenómeno observado también en humanos). Lo que hicieron para explorar este resultado fue, por un lado, inyectar dexametasona a los animales y comprobar la actividad de la TCPTP. Por otro, administrar un antagonista de receptores glucocorticoides previo exposición al ayuno. Habían logrado demostrar que el ayuno activa la TCPTP,  por lo que si esta activación era mediada por glucocorticoides, la inhibición de estos receptores debería resultar en una ausencia de activación, a pesar del ayuno.

Y así fue. A ver si lo consigo aclarar con este esquema…

POMCPCPTPmechan

Tras la ingesta, la corticosterona en sangre disminuye manteniendo la fosfatasa TCPTP inactiva, la insulina se adhiere a sus receptores en las POMC y AgRP/NPY y se inicia la cascada de señalización que inicia la conversión del tejido beige en tejido pardo. De esta forma, mientras se tiene energía pospandrial disponible, se gasta energía en forma de calor. Durante el ayuno, en cambio, la corticosterona libre activa la TCPTP, lo que inhibe la activación de los receptores de insulina y envía una señal al sistema nerivoso simpático para que comience a almacenar energía, no vaya a ser que el ayuno se prolongue.

Si has llegado hasta aquí, quizá te preguntes «bueno, entonces, si comer inhibe la expresión de TCPTP y fomenta la conversión de tejido beige en tejido pardo, cómo es posible que la gente que come más de lo necesario engorde?». Buena pregunta.

La primera respuesta es que la obesidad es una condición multifactorial. La segunda la indican Dodd y sus colegas al demostrar que en ratones con obesidad, el interruptor TCPTP está anulado y se mantiene activo de forma constante. De este modo la desfosforilación del receptor de insulina deja de ser cíclica, lo que impide el inicio de señal para la “marronización” del tejido beige y evita el equilibrio entre consumo y gasto de energía necesario para mantener el peso.

Si te interesa el mundo de la salud, la nutrición, etc., posiblemente hayas escuchado por ahí alguna vez eso de que la insulina es la causante de la obesidad. Bueno, al menos yo sí lo he escuchado. Y lo he visto argumentado varias veces, con más o menos rigor. Habrá que ver si este mecanismo es similar en humanos, pero no deja de ser irónico que sea la misma insulina la que, al parecer, regule la señalización que permite aumentar el gasto energético. Siempre es emocionante ser testigo de nuevos descubrimientos sobre cómo funciona el organismo. Pero sobre todo, lo que este tipo de trabajos vuelve a confirmar es que todo es mucho más complejo de lo que parece.

Dulce, respuesta hedónica y preferencia alimetaria

El gusto es un factor que influye de manera crucial en la conducta alimentaria.

¿O acaso coméis normalmente cosas que no os gustan?

Por qué ciertas cosas gustan más o menos, es una cuestión que trataré de describir aquí de forma resumida.

Los organismos, entre ellos los humanos, muestran tendencia a priorizar sabores agradables. El procesamiento de la información que proporciona el gusto y la experiencia que genera (positiva o negativa) son determinantes para el establecimiento de la preferencia alimentaria, la formación de hábitos dietéticos y, en última instancia, la gestión del peso dentro de un rango saludable 1.

Los sabores dulce, umami y salado son evolutivamente relevantes por su relación con fuentes alimentarias ricas en distintos nutrientes, como proteínas y minerales. Por otro lado, el amargo y el agrio indican generalmente peligro de alimento contaminado o podrido 2. Sumado a esto, se ha descrito recientemente que la lengua posee también receptores capaces de detectar la grasa 3,4.

Sobre el auge imparable de la obesidad y problemas asociados podéis leer en otros sitios, mucho mejor que en este blog. Por ejemplo aquí y aquí.

Sí mencionaré, por interés para el tema, que dista de ser un problema de simple balance calórico. Podéis haceros una idea en una entrada que publiqué hace tiempo donde enlacé una imagen que mostraba con detalle los factores que influyen en la aparición, desarrollo y mantenimiento de la obesidad. Personalmente creo que comprender mejor la función de la experiencia del sabor y su implicación en la elección de alimentos puede ser interesante para mirar la obesidad desde una perspectiva más completa.

Dicho esto, es hora de introducir el meollo que da título a la entrada.

La adquisición de un hábito alimentario que marca el camino hacia la obesidad es un aprendizaje que se inicia antes incluso del nacimiento. Los humanos mostramos una preferencia incondicionada por ciertas características organolépticas, siendo el dulce una de las más significativas 5.

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El sabor dulce se percibe gracias a la acción de la unión de dos proteínas G con siete dominios transmembrana: T1R2 y T1R3. Este heterodímero es responsables del dulzor de todas las moléculas, desde la glucosa hasta los edulcorantes acalóricos 6.

Los atributos fisicoquímicos de los productos afectan la palatabilidad, o respuesta orosensorial. Junto a la densidad calórica, el sabor y la textura son variables a tener en cuenta al considerar la ingesta, ya que son fundamentales en la regulación de los componentes motivacionales (aproximación, consumo) y afectivos (respuesta hedónica) de la conducta alimentaria 7.

Cuando los T1R2-T1R3 se activan en la lengua se inicia una señal hacia el tálamo y otras regiones del cerebro responsables del procesamiento de la información gustativa, entre ellas, la ínsula anterior. Esta estructura es particularmente interesante en lo que al vínculo entre experiencia sensorial y procesamiento se refiere, ya que presenta conexiones con la amígdala, la corteza cingulada anterior y el córtex orbitofrontal.

Este complejo interactivo de conexiones que van y vienen entre estructuras encargadas de la información cognitiva unas, y de la información afectiva otras, es lo que permite crear una experiencia sensorial personal unificada. Tanto es así que el sabor de un alimento puede percibirse de manera diferente en función de la expectativa y las experiencias previas 8.

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Cuando se activan los T1R2-T1R3 en la lengua, la señal viaja hasta el núcleo del tracto solitario (NTS), desde donde se transporta al tálamo (th) y de ahí a la ínsula (In). La ínsula está conectada a su vez con otras estructuras del llamado sistema límbico.

El procesamiento de las propiedades afectivas de los alimentos (saliencia hedónica) es clave para desarrollar y mantener hábitos alimentarios, y el gusto es uno de los primeros pasos del proceso de aprendizaje en que se fundamentan esos hábitos. Si se tiene esto en cuenta, poca sorpresa cabe al descubrir que los alimentos que más se ansían son aquellos ricos en azúcares libres y calóricamente densos 9.

Es más, diversos estudios muestran que las personas que consumen alimentos ricos en azúcares con mucha frecuencia reaccionan a imágenes de comida de forma similar a cómo adictos a otras sustancias reaccionan a imágenes asociadas a dichas sustancias 10,11.

Esto sugiere que características nutricionales concretas, compartidas por una amplia variedad de productos consumidos frecuentemente, son capaces de afectar la respuesta afectiva a la comida de forma parecida a cómo lo hacen las drogas de abuso. Dado que la respuesta conductual al refuerzo, sea este natural (comida) o artificial (droga sintética), es regida por los mismos sistemas cerebrales, alimentos con especial capacidad para estimular estos sistemas presentan un poder de asociación mayor. Lo que los convierte en un factor a tener en cuenta a la hora de abordar trastornos de la conducta alimentaria, entre los cuales algunos sitúan también la obesidad.

Sin embargo, hoy en día y para los humanos, comer es algo más que restablecer un desequilibrio homeostático, y todos estos aspectos fisiológicos («sabe dulce»), afectivos («es agradable») y motivacionales («es bueno»), se integran e influyen en la decisión de consumir un alimento o no.

Pero no son los únicos, como veremos más adelante.

La responsabilidad de cumplir cuando lo dejas por escrito

Tras el intento de redención de la última entrada, he estado retrasando el reinicio del blog. Por cuestiones de tiempo, prioridades y, seamos claros, pura procrastinación (para los de la ESO: vagancia).

No more.

Le he dado vueltas a cómo retomar la marcha, pero todas las ideas han sido automáticamente enterradas bajo pensamientos tipo «sobre esto hay mucho más y mucho mejor escrito. Next». De modo que, descartesianamente, con más método que ocurrencia, he llegado a la conclusión de que si quiero exponer algo que nadie ha expuesto antes (o eso espero), debo recurrir a mi propia galería.

En las próximas entradas contaré la revisión que enviamos a final del mes pasado el Dr Moreno y yo sobre el papel de los endocanabinoides en la percepción del sabor dulce, en la preferencia por diferentes tipos de alimentos y en trastornos relacionados con la obesidad. Posiblemente en varios capítulos, que luego la gente se me queja de denso.

También está en borradores una entrada sobre la relación entre el estrés psicológico y la hiperglucemia. Así como el artículo que mandé hace unos diez días a Appetite, sobre cómo los niveles de endocanabinoides en la saliva y ciertos parámetros de salud cardiovascular son influidos por el ratio ω6/ω3 de forma diferente cuando este proviene de comidas ultraprocesadas o de comida real. Cool shit.

Lo dejo por escrito, así que poca escapatoria me queda. Espero que lo disfrutéis.

 

¿Es el locus coeruleus la zona cero del Alzheimer?

El portal EurekAlert se ha hecho eco de un artículo publicado muy recientemente que revisa el papel del Locus Coeruleus (LC) en el envejecimiento cerebral.

Firmado por Mara Mather y Carolyn Harley, el trabajo deja un poco de lado las regiones más tradicionalmente asociadas al deterioro cognitivo en esta enfermedad, como el hipotálamo, para fijarse en el LC, también relevante, aunque tradicionalmente con menor protagonismo.

Desde esta región surgen las principales conexiones noradrenérgicas. Y su actividad está relacionada con la regulación de aspectos tan relevantes como la frecuencia cardíaca, la memoria, la atención o la vigilia. De especial importancia es esta última, dado que desde hace tiempo se sabe que un patrón de sueño disruptivo es uno de los síntomas predictores más característicos del desarrollo de Alzheimer (además de otros trastornos).

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Localización del LC y principales vías aferentes.

Lo revelador del trabajo publicado por Mather y Harley es que parece demostrar que es en esta región, y no en el hipocampo, donde comienza la acumulación de la proteína tau. Y al parecer lo hace a edad temprana, ya que aunque no todas las personas con patología tau llegan a desarrollar Alzheimer, la exploración postmortem muestra signos de acumulación de esta proteína ya en adultos jóvenes.

La investigación no deja de avanzar en el campo de las enfermedades neurodegenerativas. Y no es de extrañar, ya que las predicciones indican que la incidencia de estos trastornos irá a peor en el futuro. Nuevos enfoques en la búsqueda de factores que afectan tanto a la aparición como al desarrollo de estos son totalmente necesarios. Y quizá con nuevas hipótesis y datos se pueda poner freno a tiempo.

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Enlace a la noticia original.

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Referencia:

Mather M, Harley CW. The Locus Coeruleus: Essential for Maintaining Cognitive Function and the Aging Brain. Trends Cogn Sci, 2016; 20(3): 214–226. doi:10.1016/j.tics.2016.01.001

 

¿Cómo se transporta la dopamina en el cerebro?

La dopamina es una de las rockstar de la neurotransmisión. Con un par de regiones de neuronas que la producen y cuatro vías principales, lo peta en el cerebro. Desafortunadamente, mucha gente la malinterpreta y pone en su boca palabras que no dice, pero eso es otro tema que, además, ya está tratado anteriormente en el blog.

dopamine

Localización de las principales regiones de síntesis y vías dopaminérgicas en el cerebro

Como decía, la dopamina es necesaria para una gran cantidad de conductas y procesos fundamentales para el funcionamiento normal del cerebro 1. Un déficit en distintos puntos de este sistema (niveles totales, receptores, transporte…) se relaciona con multitud de problemas neuropsicológicos y de desarrollo, como la depresión 2, la adicción 3, la psicosis 4 o la enfermedad de Parkinson 5.

Las causas de estos y otros problemas relacionados con la dopamina no se conocen (todas) con detalle. Pero que esta catecolamina tiene algo que ver está fuera de duda. Por ese motivo es necesario conocer cómo se comporta en el cerebro para poder plantear estrategias terapéuticas que atajen condiciones como las antes mencionadas.

Uno de los principales focos de atención recae sobre la encargada de transportar la dopamina: la proteína transportadora de dopamina (#props a quien le dio nombre). Neurotransmisión 101: la célula presináptica libera el neurotransmisor en la sinapsis, donde se adhiere a su correspondiente receptor en la neurona postsináptica y desde donde los transportadores la devuelven al citosol de la neurona presináptica cuando: a) sobra, o b) termina de hacer lo que está haciendo.

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Esquema de neurotransmisión dopaminérgica. La dopamina (DA) se libera en la sinapsis, se adhiere al receptor (DR) y es transportada después de nuevo al citosol presináptico por el transportador (DAT). Fuente: Lovell et al., 2015

Que la DAT juega un papel significativo en la función dopaminérgica se conoce desde hace mucho tiempo. Lo que no se sabía aún es cómo. Recientemente, un grupo de investigadores de la Universidad de Salud de Florida han descubierto el mecanismo mediante el que la DAT ejerce su función.

El artículo, publicado a finales del mes pasado en Nature Communications, describe la actividad de la DAT a partir de cambios en el potencial de la membrana celular. Cuando estos cambios se producen, la DAT se moviliza y regula el nivel extracelular de dopamina.

Para lograr el hallazgo, los autores utilizaron cultivos celulares que expusieron a diversas técnicas, como electrofisiología, microscopía confocal y microscopía de fluorescencia de reflexión interna total (o TIRF).

Los resultados de estos experimentos ofrecen un conocimiento más amplio sobre el comportamiento de la dopamina en el cerebro. De lo cual se beneficia tanto la ciencia básica como la clínica. Los efectos de la cocaína, por ejemplo, se producen principalmente a través del bloqueo de los DAT 6. Conocer su mecanismo de acción puede resultar crítico a la hora de plantear intervenciones farmacológicas en situaciones en que esta proteína esté implicada.

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Referencia:

Richardson BD, et al. Membrane potential shapes regulation of dopamine transporter trafficking at the plasma membrane. Nat Commun, 2016; 7: 10423. doi:10.1038/ncomms10423