Eje intestino-cerebro (I)

En los últimos 10, 15 años se ha presenciado un incremento reseñable en el número de estudios centrados en el eje intestino-cerebro (EIC). Me extrañaría alguien que esté leyendo esto y no lo haya oído nombrar, al menos.

En cualquier caso, como generalmente conviene empezar con un contexto concreto, recordaré que el EIC es «la conexión, directa e indirecta, entre el sistema nervioso central y el conjunto de microbios (bacterias) que pueblan el tracto digestivo (microbiota) y que considera los efectos que la actividad de uno ejerce sobre el otro.»  ̶  Esto entre comillas y en cursiva no es una cita, es mi propia definición. Por tanto, podéis criticarla.

Numerosos trabajos demuestran la importancia de la microbiota en problemas como la obesidad 1, la diabetes 2, la colitis ulcerosa y el síndrome del intestino irritable 3 y muchas otras patologías asociadas al metabolismo energético y la alimentación. Sin embargo, hasta cierto punto esto es poco sorprendente. Al fin y al cabo, alimentación e intestino son conceptos intrínsecamente relacionados.

pesobacteria

(Imagen del The New Yorker. El pie de foto es propio)

Lo que levanta más curiosidad es saber que estudios preclínicos demuestran que esa misma flora bacteriana es crítica para el desarrollo del sistema nervioso central y ciertas conductas complejas 4. Así como que existe una relación directa entre la salud de la microbiota y la depresión 5, la ansiedad 6, o la esquizofrenia 7. Esta conexión entre las tripas y el cerebro no es tan intuitiva y mucha gente se sorprende (cuando no te miran con cara de que les estás vacilando). Sin embargo, a pesar de lo extraño que pueda parecer, resulta igualmente importante cuando se abordan cuestiones de salud en general y de salud mental en concreto.

A pesar de que este campo ha estallado recientemente, la cantidad de información acumulada es digna de mención. Así pues, hoy se sabe que los mecanismos fundamentales por los que se establece la conexión intestino-cerebro son especialmente dos: neuroendocrino y neuroinmune, a través de dos rutas de comunicación principales: el nervio vago y la circulación sistémica.

Pero bueno, hablar de microbiota en general es como no hablar de nada. No sólo porque existe una increíble variabilidad y variedad entre especies, géneros, cepas… sino porque parece que los números no son tan dramáticos como se ha comunicado. Los primeros estudios informaban de una relación de 10:1 entre células bacterianas y “humanas” (por cada célula humana, 10 microbios) 8. Y afirmaban que sólo las bacterias que se hayan en el tracto digestivo representan entre 1 y 1,5 kgs del peso corporal. Estudios más recientes 9,10 han demostrado que eso no es así; que la relación está más cerca del 1:1, o 1:2, y que el peso de las bacterias totales en el cuerpo es de 200 gr. aproximadamente, en una persona de 70 kgs.

pesomicrobiota

Distribución del número y peso de distintos tipos de células en el cuerpo (Fuente: Sender et al., 2013)

Pero esta cantidad es, como decía, increíblemente variada. No obstante, en lo que respecta a la microbiota intestinal, son tres los filos más importantes: Firmicutes (65% de la población), Bacteriodetes (23% de la población) y Actinobacteria (5% de la población); el 7% restante lo completan microbios de más de 127 géneros distintos. Aunque, de nuevo, esta relación puede cambiar no sólo en función de los hábitos de vida, sino en la misma persona con el paso del tiempo.

Cambios en la microbiota con el paso del tiempo (Fuente: Ottman et al., 2012)

Se ha demostrado que estos bichitos son capaces de alterar los niveles de neurotransmisores, bien mediante la producción directa o a través de la regulación de precursores. Resulta sorprendente que más del 90% de la serotonina del cuerpo se genera en el intestino. También que, por ejemplo, las Bifidobacterium infantis pueden elevar el nivel de triptófano (precursor de la serotonina) en plasma, lo que influye en niveles de serotonina a nivel cerebral 11.  Por su parte, otras como la Bifidobacterium spp. o algunas Lactobacillus pueden producir GABA, acetilcolina y dopamina 12. No está claro que estos neurotransmisores puedan cruzar la barrera hematoencefálica y alcanzar el cerebro, pero también existen receptores de estas moléculas en tejidos periféricos, con sus respectivas funciones.

Uno de los productos principales del metabolismo bacteriano son los ácidos grasos de cadena corta (SCFAs, por sus siglas en inglés). Estas moléculas (también de moda) están implicadas en la homeostasis y el metabolismo energético, y pueden modular las funciones del tejido adiposo, hepático y musculoesquelético 13.

La investigación del EIC es un campo de rápido crecimiento. Presenta importantes implicaciones para comprender cómo funcionan el cerebro y la conducta humanas.

Básicamente, la investigación se basa en manipular las bacterias del intestino para desvelar conexiones entre estas y la función cerebral normal (cognición, emoción, aprendizaje…) o patológica (ansiedad y depresión, autismo, adicción…).

Se han emitido múltiples afirmaciones acerca de la naturaleza causal de la relación entre la microbiota y la conducta humana. Desvelando estas relaciones, la investigación del EIC pretende aportar nuevas explicaciones sobre la salud mental, así como sobre potenciales vías de tratamiento.

Hasta ahora, no ha habido mucho examen a los métodos utilizados en este campo de investigación. Y cuando lo ha habido, se ha limitado principalmente a reiterar lo recogido en la vasta cantidad de revisiones sobre el tema. Esto ha propiciado un entorno en el que la mayoría de las personas, tanto académicas como no, ha aceptado de forma abierta y con ausencia de crítica los descubrimientos en este campo. Tanto los medios de comunicación globales como los medios especializados se centran en el potencial de la intervención dietética en la salud mental, asumiendo relaciones causales entre una y otra, cuando en la mayoría de las ocasiones no necesariamente se da el caso.

En su revisión «Microbiota-Gut-Brain research: a critical analysis», Hooks, Konsman y O’Malley abordan esta problemática y examinan, de forma crítica y rigurosa, los distintos métodos utilizados en las principales investigaciones sobre el EIC, así como la validez de los argumentos utilizados para concluir causalidad en las relaciones descubiertas en estos trabajos. Por ejemplo, estos autores llaman la atención acerca de que los neurotransmisores producidos por las bacterias en el intestino carecen de las características necesarias para ser designados como tales 14.

En concreto, estos autores se centraron en analizar dos categorías: (1) métodos de análisis de microbioma y (2) pruebas conductuales y estadística.

Con respecto al primer punto, los autores hacen hincapié en que la abundancia relativa y la diversidad de la microbiota puede variar de forma considerable entre personas. La dificultad que esto representa a la hora de interpretar diversas y complejas secuencias de datos hace que la inmensa mayoría de estudios sean de asociación. La correlación a estos niveles puede aportar información muy interesante, sobre todo a la hora de plantear hipótesis, pero no se puede establecer una causalidad entre la abundancia de determinada cepa y estados patológicos mediante este tipo de estudios.

Otra cuestión a tener en cuenta es que las muestras a partir de las que se estudia la microbiota en estos trabajos es materia fecal. Si ciertamente contiene microbios, es lícito cuestionar hasta qué punto representan la realidad de la flora intestinal.

De los 25 artículos más citados sobre el EIC se puede extraer cuatro grandes categorías de métodos de análisis.

  1. Comparación del comportamiento de roedores convencionales con el de roedores libres de gérmenes (Germ Free, GF) o libres de patógenos específicos (Specific Pathogen Free, SPF). Este método se utiliza en estudios en los que se realiza un transplante de microbiota de roedor convencional a uno GF o SPF y se observa si la conducta cambia 15.
  2. Estudios de roedores convencionales tratados con antibióticos. En estos estudios muchas veces se compara el comportamiento de ratones estándar antes y después de la administración de antibióticos. O entre dos grupos, uno con y uno sin antibióticos. También se utiliza este método para examinar la influencia de la recolonización posterior 16.
  3. Estudios en el que se administra proe/probióticos o placebo a la muestra (humanos o animales). Aquí, los más populares son los Bifidobacterium sp. y los Lactobacillus sp. No obstante, es importante mencionar que muchos de estos trabajos no son estudios de microbiota per se, dado que no incluyen un análisis posterior de esta.
  4. Estudios estándar de microbiota en que se evalúa las manipulaciones experimentales de la flora bacteriana. Muchos de los estudios de este tipo utilizan técnicas antiguas, lo cual limita todavía más la claridad de la interpretación de los datos.

A pesar de los avances en la tecnología de análisis, parece que la investigación en microbiota (y en concreto la investigación del EIC) continua con un claro problema de causalidad. Sin embargo, como otras veces se ha demostrado, «cuando el río suena, agua lleva». Y eso es independiente del hype del tema. No olvidemos que este campo es relativamente nuevo, por lo que no sólo hay que ser paciente con la tecnología, sino también con el desarrollo de conceptos, ideas y diseños capaces de contemplar la complejidad de la relación entre las bacterias intestinales y el cerebro.

Hasta aquí hoy. En la próxima entrega me centraré en el segundo punto mencionado antes: la conducta y la estadística.

3 pensamientos en “Eje intestino-cerebro (I)

  1. Pingback: Eje intestino-cerebro (II) | Como decíamos ayer…

Responder

Introduce tus datos o haz clic en un icono para iniciar sesión:

Logo de WordPress.com

Estás comentando usando tu cuenta de WordPress.com. Cerrar sesión /  Cambiar )

Google+ photo

Estás comentando usando tu cuenta de Google+. Cerrar sesión /  Cambiar )

Imagen de Twitter

Estás comentando usando tu cuenta de Twitter. Cerrar sesión /  Cambiar )

Foto de Facebook

Estás comentando usando tu cuenta de Facebook. Cerrar sesión /  Cambiar )

Conectando a %s