Leptina libre de culpa

En 2014 fue el 20 aniversario del descubrimiento de la leptina. Lo que celebré en el blog con una serie de entradas acerca de esta hormona y su relación, principalmente, con la obesidad y la homeostasis energética.

Durante años se ha propuesto la resistencia a la leptina como potencial causa de la obesidad. Ya vimos que dada la importancia de otros factores también implicados, eso no es tan sencillo, a pesar de que la hiperleptinemia es una característica común en las personas con obesidad. Un reciente artículo, sin embargo, vuelve a remarcar que la leptina no es la culpable de esta condición.

Un repaso más a fondo de las funciones de la leptina aquí, aquí, aquí y aquí; pero por ahora baste recordar que la leptina se libera tras la ingesta a modo de mensajero para la señal de saciedad, participando así en la regulación del apetito.

Los ratones que genéticamente no producen leptina son obesos. No paran de comer. Cuando se les administra leptina, su ingesta se normaliza y su peso cae. Curiosamente, en las personas esto no funciona igual: aparte de contar con niveles basales más altos de esta hormona, la administración de leptina a personas con obesidad no parece ser efectivo para que dejen de comer. Razón por la cual se acuñó el término de «resistencia a la leptina».

Eso pasa cuando se administra leptina. Curiosamente, la acción de la leptina endógena en el control de la homeostasis energética en la obesidad no es algo tan extensamente estudiado. El cuerpo actúa de maneras misteriosas, por lo que Diego Perez-Tilve y su grupo decidieron acercarse a este problema desde otra perspectiva: bloquear los receptores de leptina (LepR).

La hipótesis de Ottaway (primer autor del trabajo) y cols. es que el bloqueo de los LepR en ratones obesos (bien por genética, bien por la dieta) puede proporcionar una estimación de la acción de la hormona que se vería reflejada en la cantidad de ingesta y el peso corporal. Es decir, si se bloquea el LepR, la leptina no puede ejercer su función y la ingesta primero y le peso después, aumentarán.

Para poner esto a prueba, el grupo de la Universidad de Cincinnati llevó a cabo varios estudios. En el primer estudio se utilizaron ratones deficientes de LepR, ratones deficientes de leptina y ratones control. Animales de los tres grupos recibieron diariamente por vía intraperitoneal (i.p.) una administración de vehículo o el antagonista del receptor de leptina (ARL).

Los resultados muestran que la administración del antagonista incrementó la ingesta y el peso en los ratones control, sin afectar la ingesta ni el peso de los dos grupos de mutantes.

Administración de ARL o vehículo (i.p.) durante siete días a ratones carentes de LepR (db/db), ratones carentes de leptina (ob/ob) y ratones control (wt) (Fuente: Ottaway et al., 2015)

Administración de ARL o vehículo (i.p.) durante siete días a ratones carentes de LepR (db/db), ratones carentes de leptina (ob/ob) y ratones control (wt). A = ingesta (en Kcal); B = peso corporal; C = aumento de peso (Fuente: Ottaway et al., 2015)

En un segundo estudio se llevó a cabo un procedimiento similar, esta vez con ratones carentes del receptor 4 de melanocortina (MC4R). La elección de estos animales no es trivial, dado que este receptor es uno de los receptores que más responde a la señalización de la leptina 1. Estos ratones presentan de forma natural una ingesta exacerbada y obesidad.

De forma similar a lo ocurrido en el experimento anterior, sólo los ratones control aumentaron su ingesta y su peso tras la administración del ARL.

Para asegurarse de que el bloqueo de los receptores era completo, administraron directamente el ARL por vía intracerebroventricular (i.c.v.). Los resultados fueron los mismos.

Administración de ARL o vehículo (i.p., arriba; i.c.v, abajo) a ratones ... A,D = ingesta (en Kcal); B,E = peso corporal; C,F = aumento de peso

Administración de ARL o vehículo (i.p., arriba; i.c.v, abajo) durante siete días a ratones carentes de MC4R (-/-) y ratones control (+/+). A,D = ingesta (en Kcal); B,E = peso corporal; C,F = aumento de peso (Fuente: Ottaway et al., 2015)

A pesar de todo, la obesidad genética es relativamente poco frecuente en la población. La causa más común es la sobreingesta de alimentos que componen una dieta poco saludable. En este sentido, los ratones mutantes pueden dar información muy valiosa sobre el comportamiento fisiológico de diferentes variables, pero no necesariamente son el mejor modelo de obesidad.

Los ratones con obesidad inducida por dieta, por el contrario, estarían más cerca de reflejar lo que ocurre en humanos.

Así pues, el grupo trató de replicar los resultados en ratones sobrealimentados y se les administró, primero i.p. y luego i.c.v., diferentes dosis de ARL.

Cuando se compararon los resultados, se observaron varias cosas. Por una parte, el efecto de la leptina fue similar en los ratones tratados con ARL, excepto a la dosis media, a la cual los ratones control comían significativamente más. Por otro lado, al comparar ratones tratados con ARL y vehículo, no se observaron grandes diferencias respecto al cambio en el peso corporal a ninguna de las dosis.

Cambios en la ingesta (M) y el peso corporal (N) tras seis días de administración de ARL. Blanco = ratones cotrol; Rojo = raontes obesos por dieta (Fuente: Ottaway et al., 2015)

Cambios en la ingesta (M) y el peso corporal (N) tras seis días de administración de ARL. Blanco = ratones cotrol; Rojo = raontes obesos por dieta (Fuente: Ottaway et al., 2015)

Los resultados recogidos en este trabajo sugieren que la obesidad derivada de la dieta se desarrolla a pesar de la participación de la leptina en la regulación de la homeostasis energética. Por lo tanto, es lógico pensar que otros mecanismos opuestos a la hormona contribuyen activamente. Algunos de estos mecanismos podrían ser incluso dependientes de los LepR 2.

Este trabajo es un apoyo importante para aquellos que defienden la reinterpretación de la leptina y su función en la obesidad. La terapia con esta hormona presenta un efecto modesto en personas obesas con hiperleptinemia ya de por sí 3, por lo que, dada la importancia de su función, creo que son necesarias nuevas aproximaciones e ideas que ayuden a sacar el máximo partido del conocimiento que se tiene de ella. Utilizarla en casos de obesidad durante la pérdida de peso para maximizar la activación de los LepR cuando los niveles de leptina están disminuidos podría ser una alternativa válida.

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Referencia:

Ottaway et al. Diet-Induced Obese Mice Retain Endogenous Leptin Action. Cell Metabol, 2015; doi: 10.1016/j.cmet.2015.04.015

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