Todos para uno: reconciliadas tres hipótesis de la esquizofrenia

Como compleja que resulta, la esquizofrenia es una enfermedad con diferentes hipótesis para su origen. No está en absoluto clara la etipatogenia del trastorno, aunque sí existe más evidencia en favor de unas u otras propuestas.

El otro día comenté alguna, y en el blog existe hace tiempo una entrada dedicada al asunto.

La cuestión de hoy es una buena noticia para los científicos con líneas en el tema, dado que un nuevo artículo publicado ayer en Nature Neuroscience parece poner en consonancia tres de las hipótesis, al parecer irreconciliables, que tratan de dar explicación a la causa del trastorno.

La primera de estas hipótesis es la teoría de la poda sináptica. La poda neuronal es un proceso de vital importancia para la salud del cerebro y su correcto desarrollo y existe evidencia a favor de un proceso de poda defectuoso detrás de la esquizofrenia 1,2.

Transcurso de la poda sináptica en sujetos normales y con esquizofrenia (Fuente: McGlashan and Woods, 2011)

Transcurso de la poda sináptica en sujetos normales y con esquizofrenia (Fuente: McGlashan and Woods, 2011)

 

Otra hipótesis plantea que la causa de la enfermedad se debe a una hiperactividad neuronal 3, principalmente en el córtex prefrontal, región íntimamente relacionada con la planificación, la toma de decisiones y la contextualización del entorno. Según esta teoría, la actividad elevada en esta región dificultaría la percepción e integración de la información de manera normal en las personas con esquizofrenia, lo que daría lugar a los clásicos síntomas positivos.

Una tercera alternativa es la llamada «hipótesis dopaminérgica» 4,5. Evidencia que apoya esta teoría se encuentra en los estudios que demuestran cómo las drogas que reducen la actividad dopaminérgica alivian parcialmente la agitación motora y otros síntomas típicos.

Nada parecen tener en común estos planteamientos. Sin embargo, el grupo liderado por Scott Soderling, no opina lo mismo.

Estudios de asociación de genoma completo demuestran la existencia de multitud de mutaciones que incrementan el riesgo de padecer la enfermedad. El grupo de Soderling demostró en 2013 que uno de los genes identificados, el Arp2/3, es especialmente relevante en la aparición de diversos trastornos neuropsiquiátricos 6.

Estructura del complejo Arp2/3

Estructura del complejo Arp2/3

En concreto, la eliminación de este gen en las neuronas excitatorias del cerebro anterior de ratones resultó en la aparición de conductas similares a las de modelos de esquizofrenia. Y tal y como ocurre en los humanos, la severidad de los síntomas aumenta con el tiempo. Asimismo, como en humanos, el tratamiento con antipsicóticos reducía estas conductas.

En el estudio publicado ayer, Il Hwan Kim, investigador del equipo de Soderling, describe tres alteraciones cerebrales en ratones carentes de Arp2/3 que también se observan en personas con esquizofrenia.

Por un lado, debido a su condición genética, estos ratones presentan una pérdida de espinas dendríticas significativa a medida que envejecen. Por otro lado, su actividad neuronal presenta una característica que permite esquivar el filtro de actividad que suponen estas espinas dendríticas, lo que las convierte en hiperactivas. Además, estos ratones muestran alteraciones motoras que mejoran con la administración de antipsicóticos, lo que sugiere una actividad elevada de dopamina en el cerebro. Curiosamente, parece que las neuronas sobreexcitadas de la región prefrontal del cerebro en estos ratones están conectadas con y estimulan las neuronas dopaminérgicas.

La puesta en común de estos resultados describe un mecanismo molecular que pone de manifiesto la relación entre la poda sináptica progresiva, la hiperexcitabilidad del córtex prefrontal y la actividad dopaminérgica elevada en el circuito cortico-límbico, lo que da como resultado alteraciones conductuales similares a aquellas observadas en personas con esquizofrenia, las cuales, como en estos, se ven limitadas tras la administración de fármacos antipsicóticos.

Estos resultados ya son interesantes de por sí. No todos los días se logran reconciliar hipótesis tan diferentes acerca de la causa de trastornos tan complejos. Pero por si fuera poco, motivado por la emoción que provoca ver que algo cuadra, me pongo a buscar y resulta que, curiosamente, uno de los mecanismos reguladores de la localización de ARNm del complejo Arp2/3 es el ácido lisofosfatídico (LPA) 7. Si os suena el nombre quizá sea porque el LPA es el protagonista de una entrada reciente que lo señalaba como posible responsable del desarrollo de la esquizofrenia.

Nuestra vieja conocida, LPA

¿No sería estupendo que alguien intentara dar sentido ahora a estas dos ideas separadas?

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Referencia:

Kim IH, et al. Spine pruning drives antipsychotic-sensitive locomotion via circuit control of striatal dopamine. Nat Neurosci, 2015; doi: 10.1038/nn.4015.

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