A Ras de regulación circadiana

Seguro que alguna vez te has dicho «ojalá hoy durase más horas». Yo por lo menos sí. Muchas veces. Pero luego pienso en cómo los humanos estamos configurados para funcionar en ritmos de 24 horas y los problemas que acarrea la desregulación circadiana. Una burda estrategia de racionalización, lo reconozco, pero no por ello menos cierto.

La mayoría de procesos en nuestro organismo siguen un patrón de actividad cíclica. Todas las células del cuerpo contienen un reloj interno que funciona bajo regulación circadiana. Aparte, existe una suerte de reloj maestro, el núcleo supraquiasmático (NSQ) del hipotálamo. La función principal de este órgano regulador es la de indicar la duración del ciclo. En los humanos, como en otras especies, este ciclo está programado por defecto para durar aproximadamente 24 horas. Es lo que se conoce como ciclo circadiano.

Subnúcleos del hipotálamo, entre donde los que se encuentra el NSQ

Subnúcleos del hipotálamo, entre donde los que se encuentra el NSQ

Para mantener esta regulación en funcionamiento, el NSQ se apoya en diversas claves, tanto internas (comida) como externas (luz). La presencia de estos estímulos ejerce un impacto a nivel molecular que activa diversas proteínas e inicia una cascada de complejas interacciones que resulta en la actividad regulatoria del reloj interno. Muchos de estos elementos se conocen, pero otros muchos, así como el papel que juegan en este proceso, están todavía por descubrir.

Esquema con diversos componentes moleculares que participan en la regulación circadiana de las células

Se ha dado un paso adelante a este respecto con un trabajo que demuestra la participación de la proteína Ras. En concreto, parece que esta proteína contribuye al inicio del cambio de fase ante la presencia de la luz.

El trabajo, publicado en Molecular Neurobiology por el equipo del Dr. Rolf Heumman contiene una serie de experimentos que describen cómo Ras está presente en esta cascada de señalización circadiana, con niveles en el NSQ elevados durante el día y reducidos durante la noche.

Otro resultado que observaron los investigadores es que esta proteína aumenta su actividad incluso ante exposiciones de luz breves durante la noche. Que la actividad de Ras está implicada en el cambio de ciclo es un factor más a favor de las advertencias acerca de dejar el ordenador, el móvil o los ladrones con interruptor alejados a la hora de acostarse.

El trabajo del grupo de la Universidad Ruhr de Bochum establece además una relación entre Ras y la GSK3β, una de las enzimas cuya participación en la regulación circadiana se conoce de hace tiempo. La GSK3β ejerce su acción sobre el mecanismo de feedback CLOCK-BMAL1, y su alteración ha sido relacionada con diversas alteraciones conductuales.

El complejo induce la transcripción de Per, Cry, y Rev-erb a través de la región promotora E-Box. Además, el dímero participa en funciones de regulación génica a través de la regulación de SIRT1 mediante la activación de la enzima NAMPT . La importancia de GSK3β recae en su papel fosforilador, el cual permite activar este conjunto, que  funciona como mecanismo de feedback negativo necesario para la regulación del sistema (Fuente: Tarragon y Miquel, 2011).

El complejo induce la transcripción de Per, Cry, y Rev-erb a través de la región promotora E-Box. Además, el dímero participa en funciones de regulación génica a través de la regulación de SIRT1 mediante la activación de la enzima NAMPT . La importancia de GSK3β recae en su papel fosforilador, el cual permite activar este conjunto, que funciona como mecanismo de feedback negativo necesario para la regulación del sistema (Fuente: Tarragon y Miquel, 2011).

El descubrimiento de otros elementos que afectan a la actividad de esta enzima no sólo ayuda a explicar el funcionamiento del mecanismo fisiológico, sino que se transforma automáticamente en un factor a tener en cuenta en el desarrollo de posibles estrategias de intervención para trastornos relacionados con la regulación circadiana, entre ellos el trastorno bipolar.

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Referencia:

Serchov T, et al. Ras Activity Oscillates in the Mouse Suprachiasmatic Nucleus and Modulates Circadian Clock Dynamics. Mol Neurobiol, 2015; doi: 10.1007/s12035-015-9135-0

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