Regulación de la ansiedad por endocanabinoides: nueva ruta

Por su importancia clínica y su prevalencia en la población, la neurobiología de los trastornos de ansiedad y del ánimo es un campo de gran interés. A pesar de lo mucho que queda por aprender, esto ha permitido establecer ciertas bases sobre su funcionamiento.

Sin ir más lejos, se sabe que una de las claves que subyacen a la patofisiología de estos trastornos es la híperexcitabilidad de la amígdala 1. Sin embargo, la mayoría de estudios se centran en su regulación a través de las conexiones con otras áreas, con menos trabajos centrándose en cambios ocurridos en las neuronas de la propia estructura, lo que resulta fundamental para comprender la causa de este exceso disfuncional de actividad.

En este sentido, el sistema endocanabinoide (eCB) ha saltado a primera línea en los últimos años como protagonista en la regulación de la ansiedad y el estrés 2. Por ejemplo, varios trabajos demuestran que impedir o dificultar la señalización eCB resulta en la aparición de consecuencias neurobiológicos similares a los observados en modelos de estrés crónico 3. Es más, todos estos efectos aparecen concretamente tras la obstaculización de este sistema en la amígdala, y son revertidos con la administración de agonistas eCB.

Uno de los principales agentes eCB es el 2-AG, cuya síntesis está ligada, entre otras, a la actividad del receptor metabotrópico 5 de glutamato (mGluR5).

Una particularidad del mGluR5 es que precisa estar fosforilado para alcanzar su máximo nivel de actividad.

mglur5P

Dos actores participan en esta película de la regulación de la fosforilación del mGluR5: PTP1B y LMO4. El primero es una tirosina fosfatasa, el segundo, un inhibidor endógeno de tal enzima. Las fosfatasas se encargan de eliminar los grupos fosfato, por lo que la inhibición de estas permite al fósforo quedarse de fiesta un rato más. Esto es posible gracias a un proceso llamado palmitoilación, que permite al LMO4 adherirse a la membrana y ejercer su función.

mglur5ptp1blmo4

Curiosamente, el 90% de las neuronas de la amígdala son glutamatérgicas y expresan niveles elevados de LMO4, y su eliminación ha sido recientemente relacionada con problemas de aprendizaje 4.

No se sabe todavía si la acción de esta ruta en los mGluR5 tiene un efecto sobre la producción de eCB. Por lo que cabe preguntarse si no será posible que la cascada que regula la fosforilación de mGluR5 afecte a la conducta de ansiedad mediante este sistema.

Según el estudio publicado este mismo mes en Neuron por Zhaohong Qin y colaboradores, el estrés crónico impide la inhibición de la actividad de PTP1B llevada a cabo por LMO4 a través de una ruta mediada por corticosterona en una cascada de señalización intracelular en la amígdala. La consecuencia es la reducción en la síntesis de eCB debido a la pérdida de fosforilación de mGluR5, lo que favorece la aparición de conductas ansiosas.

LMO4PTP1BeCB

A la izquierda, esquema de una sinapsis amigdalar en estado normal, en la que la inhibición de LMO4 sobre PTP1B permite la fosforilación del mGluR5 y la consiguiente formación y liberación de eCB, lo que desemboca en una inhibición de la liberación de neurotransmisor. A la derecha, la misma sinapsis sometida a un proceso de estrés crónico. En esta ocasión, la corticosterona evita la función del LMO4, por lo que PTP1B es libre para eliminar el grupo fosfato del mGluR5. Esto evita la liberación de eCB y facilita la liberación de neurotransmisor, lo que favorece la hiperexcitabilidad de la amígdala (Adaptado de Qin et al., 2015).

Para poner a prueba estas hipótesis, los investigadores expusieron a ratones carentes de LMO4 (LMO4-KO) a diversos paradigmas de ansiedad.

Observaron que la conducta de estos ratones era similar a la de otros carentes de receptor canabinoide tipo 1 (CB1) 5. Sin embargo, la administración de un antagonista de CB1 no produjo cambios en la conducta ansiosa.

Quedaba comprobar, pues, si tal vez se debiera a una alteración en la señalización eCB, la cual podía deberse a una alteración en los receptores o una alteración en la síntesis de eCB.

En esta ocasión, administraron un agonista de los CB1. Tras realizar un registro de neuronas en cortes de cerebro, observaron que la función de los receptores estaba intacta. Sin embargo, un análisis por cromatografía líquida por espectrometría de masas (LCMS) reveló unos niveles significativamente bajos de 2-AG.

Dado que el mismo grupo había demostrado previamente que LMO4 participa en la regulación de los mGluR5 en el hipotálamo 6, plantearon un mecanismo similar en las neuronas de la amígdala.

Según los resultados, parece que un proceso similar ocurre en esta estructura. La actividad de PTP1B estaba significativamente elevada en los LMO4-KO, pero no por una mayor cantidad de proteína, sino por una acción mucho más restringida de LMO4 sobre la enzima.

En resumen, lo que este trabajo demuestra es la existencia de una nueva vía de señalización en la amígdala que implica la interacción de LMO4-PTP1B mediada por corticosterona y que regula la ansiedad a través del sistema eCB.

Este me resulta un trabajo fantástico. Tanto por su planteamiento como su metodología y su ejecución. Me parece un sobresaliente. Resulta fascinante que con todo lo que se conoce acerca de los mecanismos de señalización y la neurobiología de la regulación emocional, sea posible descubrir nuevas rutas de funcionamiento.

Aún queda algo importante por probar y es el funcionamiento similar en humanos. A pesar de que la regulación de muchos procesos básicos es trasladable entre mamíferos gracias a la herencia filogenética, el sistema glucocorticoide es ligeramente diferente entre roedores y humanos: donde los primeros secretan corticosterona, los segundos generan cortisol. Son prácticamente equivalentes, pero hasta que no se demuestre en este caso en particular, no se puede estar seguro. Sin embargo, a pesar de todo me parece una gran noticia, ya que abre la puerta a nuevas dianas terapéuticas en el futuro.

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Referencia:

Qin Z, et al. Chronic Stress Induces Anxiety via an Amygdalar Intracellular Cascade that Impairs Endocannabinoid Signaling. Neuron, 2015; 85: 1-13

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