Craving y recaída en la cocaína: más madera al glutamato

Desde hace tiempo se conoce la importancia del glutamato en las neuroadaptaciones que ocurren durante el desarrollo de la adicción. En particular, parece que este neurotransmisor es clave en el proceso de sensibilización conductual y de incentivo, características fundamentales de la adicción.

En el caso de la cocaína, por ejemplo, se sabe que la activación de los receptores AMPA en el núcleo accumbens es necesaria para la reinstauración de las conductas de búsqueda de la droga, un paradigma que se utiliza como modelo animal de craving y recaída 1. Los receptores AMPA presentan cuatro subunidades (GluA1-4), pero se desconoce la función que de cada una en este proceso. Se sabe, eso sí, que el GluA2 es especialmente relevante en lo que respecta a la permeabilidad del canal al calcio.

Modelo de rutas dopaminérgicas, glutamatérgicas y GAB Aérgicas implicadas en la inducción y expresión de la sensibilización conductual (Fuente: Vanderschuren y Kalivas, 2000)

Modelo de rutas dopaminérgicas, glutamatérgicas y GAB Aérgicas implicadas en la inducción y expresión de la sensibilización conductual (Fuente: Vanderschuren y Kalivas, 2000)

Esta permeabilidad del GluA2 depende de una enzima llamada ADAR2, que es esencial para la edición de ARN del receptor. Esto es relevante porque se ha observado que subunidades de GluA2 no editadas forman canales AMPA de alta permeabilidad, mientras que versiones editadas promueven receptores impermeables.

En un estudio llevado a cabo por varios investigadores de EE.UU. se ha demostrado que la participación del GluA2 es especialmente importante en la restauración de esta conducta de búsqueda. En concreto, los autores han descubierto que tras siete días de abstinencia de cocaína los niveles de GluA2 y ADAR2 están disminuidos en la corteza del núcleo accumbens, pero no en el core. En una segunda fase, inyectaron un gen para sobreexpresar ADAR2 en la corteza del accumbens. El aumento en los niveles de esta enzima provocó un incremento en la edición de ARN de GluA2 de los AMPA, así como una restauración de la conducta de búsqueda de cocaína inducida por priming más atenuada.

Que no existe un modelo perfecto es el elephant in the room de la investigación preclínica en adicción (y en cualquier campo, ya de paso). Se pueden reproducir ciertas conductas o síntomas, pero el conjunto de manifestaciones neurobiológicas y conductuales es algo fuera de alcance de momento. No obstante, los resultados de este estudio apoyan la hipótesis de que los receptores AMPA permeables al calcio que contienen subunidades no editadas de GluA2 juegan un papel activo en las conductas de craving y búsqueda de cocaína, lo que los convierte en una potencial diana terapéutica en la lucha contra la adicción.

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Referencia:

Schmidt HD, et al. ADAR2-dependent GluA2 editing regulates cocaine seeking. Mol Psychiatry, 2014; doi:10.1038/mp.2014.134.

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