20 años de leptina IV: resistencia y terapia

No quería terminar el año sin cerrar este monográfico sobre la leptina. En esta última entrada me centraré en el aspecto terapéutico de una forma amplia: desde los mecanismos implicados en la resistencia a la leptina y qué consecuencias tiene esta, hasta las aplicaciones clínicas y qué futuro le espera como tratamiento.

La deficiencia de leptina congénita debida únicamente a la mutación del gen es extremadamente rara. Niños con esta deficiencia presentan peso normal al nacer, aunque el aumento es rápido y significativo durante el primer año, principalmente debido a una ingesta excesiva (hiperfagia) 1.

El fenotipo común de este trastorno, tanto en niños como en adultos, es una marcada obesidad; hiperfagia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, así como alteraciones en el sistema reproductor e inmunológico 2. Sin embargo, los resultados de varios estudios indican que la administración de leptina ejerce un moderado efecto sobre el peso corporal 3.

Esto puede resultar confuso. ¿Cómo es que la gente con deficiencia de leptina sea obesa, y la gente obesa no observe efectos significativos en su peso con el tratamiento? La ineficacia del tratamiento en personas obesas se debe a un proceso similar al que ocurre con la insulina y la diabetes tipo 2: a diferencia de la gente con esta mutación, la mayoría de sujetos obesos tienen niveles de leptina elevados y son resistentes o tolerantes a sus efectos.

Existen varios factores por los que esta resistencia puede darse. Se ha sugerido que una de las razones puede ser que el paso a través de la barrera hematoencefálica esté deteriorado. La hiperleptinemia, característica de la obesidad, provocaría una saturación del transportador y una reducción en su actividad 4. Curiosamente, se ha visto que diferentes regiones cerebrales se saturan a diferentes concentraciones 5.

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AVISO DE SPOILER: LAS PRÓXIMAS LÍNEAS CONTIENEN ALTAS DOSIS DE NERDISMO.

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En la primera entrada de este monográfico describí brevemente los mecanismos por los cuales se regula el feedback negativo que controlan la señalización de esta hormona. En casos de obesidad e hiperleptinemia, estos mecanismos pueden verse potenciados. La ruta JAK2/STAT3 induce la expresión de SOCS3, el mayor inhibidor de la señalización de leptina. Esta proteína inhibe la fosforilación y activación de JAK2 (ejerciendo un efecto de feedback negativo) y el residuo Tyr985 del LepRb, disminuyendo el efecto de la hormona. Pues bien, se ha visto que ratones que carecen de esta enzima SOCS3 muestran una sobreexpresión de STAT3 y una mayor reducción de peso en respuesta a la administración de leptina 6,7. La proteína tirosina fosfatasa 1D (SHP2), también activada por la leptina, es otro regulador negativo del activador de transcripción STAT3. Finalmente, la proteína tirosina fosfatasa 1B (PTP1B) es otra molécula con capacidad para inhibir la señalización de la leptina mediante la desfosforilación de JAK2. Curiosamente, ratones deficientes de PTP1B muestran mayor sensibilidad a la leptina y menor obesidad 8. Estos mecanismos de control pueden explicar por qué el exceso de leptina puede de hecho resultar en las mismas alteraciones que la deficiencia, por ejemplo respecto a la resistencia a la insulina 9.

Breve esquema de mecanismos de señalización de la leptina. Verde = activación; Rojo = Inhibición

Breve esquema de mecanismos de señalización de la leptina. Verde = activación; Rojo = Inhibición

Otro elemento que recientemente se ha relacionado también con la resistencia a la leptina es el retículo endoplásmico. Varios estudios demuestran que este orgánulo presenta un nivel de estrés mayor en el hígado, tejido adiposo y células beta-pancreáticas 10,11, además de inhibir la señalización del LepRb en el hipotálamo.

El efecto negativo del estrés endoplásmico respecto a la sensibilidad a la leptina podría contribuir también de alguna forma la resistencia a la insulina, según los resultados de diferentes estudios 12,13. Así pues, localizar los mecanismos de la resistencia a la leptina puede resultar un paso importante en la lucha contra la obesidad desde distintos frentes.

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Se ha sugerido un tratamiento coadyuvante de leptina y sensibilizadores de leptina en casos de resistencia y parece que algunos estudios clínicos obtienen resultados positivos en esta línea 14,15, en particular en lo que respecta a la pérdida de peso en comparación con la administración de leptina únicamente. Es interesante señalar que trabajo recientes sugieren que la leptina como tratamiento podría estar más implicada en el mantenimiento de peso que en la pérdida de peso en sí.  Aparte, existen datos que prueban la prevención de los cambios de la actividad neuronal implicada en la regulación emocional y cognitiva de la ingesta tras la pérdida de peso 16.

No lo he mencionado hasta ahora por salirse de mi foco de interés, pero la leptina no sólo tiene una función importante en el metabolismo energético y la regulación de la ingesta. También en otros campos importantes como el sistema inmune 17 y el metabolismo óseo 18 (este último, al menos en ratones). Problemas en estas funciones pueden darse desde edad temprana por una deficiencia congénita. Por lo tanto, el tratamiento no sólo resulta útil en un contexto de sobrepeso.

En lo que respecta a otros trastornos, la leptina también parece haber encontrado un hueco como potencial herramienta terapéutica. Por ejemplo, debido a su influencia en la neurogénesis, el crecimiento axonal y la sinaptogénesis 19, trastornos neurodegenerativos están en el punto de mira de varios estudios de “leptinoterapia” 20,21.

No son pocos los experimentos que están apareciendo en esta línea de trabajo. Tampoco es de extrañar. La investigación acumulada acerca de esta hormona es considerable, pero no comparable a la disponible sobre otras moléculas. No obstante, la evidencia recogida al respecto empieza no sólo a confirmar hipótesis que se tenían acerca de los mecanismos de la obesidad, sino que ayuda a comprender mejor su función en otros ámbitos del organismo.

No está mal para tener sólo 20 años.

Un pensamiento en “20 años de leptina IV: resistencia y terapia

  1. Pingback: Leptina libre de culpa | Como decíamos ayer…

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