20 años de leptina I: Leptina y homeostasis energética

Como conté en la entrada anterior, la leptina actúa en las neuronas que expresan su receptor LepRb. El lugar que presenta un número mayor de receptores de leptina es el hipotálamo, una pequeña  estructura subdividida en varios núcleos, cada uno especializado en una función neuroendocrina principal. En lo que respecta a la homeostasis energética, los subnúcleos más implicados e influídos por la acción de la leptina son el núcleo arqueado (Arc), el hipotálamo lateral (HL), el hipotálamo ventromedial (VMH) y el núcleo paraventricular (PVN)

hypothalnuclei En lo que respecta al núcleo arqueado, la leptina interactúa con un complejo circuito neuronal para el control de la ingesta mediante dos mecanismos principales:

  1. La estimulación de neuronas que sintetizan dos proteínas con propiedades anorexígenas (es decir, que reducen el hambre): proopiomelanocortina (POMC), un precursor del MSH; y la transcripción regulada por cocaína y anfetamina (CART).
  2. La inhibición de neuronas que sintetizan dos proteínas orexígenas (correcto, que estimulan el hambre): el neuropéptido Y (NPY) y la proteína r-agouti (AgRP).

El equilibrio entre estos sistemas se regula por un mecanismo de feedback. Cuando la leptina está presente en niveles suficientes (por el motivo que sea), la señal de saciedad se prioriza por la acción de la POMC y la CART. Por contra, durante el ayuno los niveles de leptina en sangre disminuyen rápidamente. Esta caída y reducción de leptina en el organismo estimula síntesis de AgRP y NPY, a la vez que suprime la de POMC y CART, lo que aumenta la sensación de hambre y disminuye el gasto energético 1,2.

leptin1.1

El núcleo arqueado recibe también input del VMH. Conexiones excitatorias hacia las neuronas POMC del arqueado, más concretamente. A su vez, se ha visto que la leptina activa en el VMH la secrción de dos neuropéptidos anorexígenos: el SF-1 y el BDNF. Estudios en ratones demuestran que la ausencia de receptores de leptina en estas neuronas alteran significativamente tanto el porcentaje de grasa como el volumen de ingesta en estos animales 3,4.

El Arc inerva a su vez el PVN, el cual posee neuronas con receptores de MSH. Cuando las neuronas POMC producen MSH inducidas por la leptina, las neuronas del PVN se activan y participan en la señal de saciedad.

Por su parte, el hipotálamo lateral contiene neuronas que expresan hormona concentradora de melanina (MCH) y orexina. Estas dos hormonas participan en la señal de hambre, pero su actividad disminuye cuando la leptina está presente 5,6,7. Es más, la AgRP es antagonista de los receptores de MCH, lo que potencia aún más la señal de hambre (si hay poca leptina, se genera más AgRP, que además de ser orexígena impide el efecto anorexígeno de la MCH).

leptin1.2

Curiosamente, existe en esta región un grupo de neuronas con LepRb (posiblemente GABAérgicas) que no expresan ni MCH ni orexina, y que inervan el área tegmental ventral. Por las propiedades y función que se sabe tiene esta área, esto ha promovido la idea de que la leptina es también un elemento modulador del componente hedónico de la ingesta 8. Estudios en ratones demuestran que neuronas del VTA responden directamente a la leptina favoreciendo la supresión de la ingesta.

leptin1.3

Esto puede resultar contradictorio, dada la extensa literatura que asociada la actividad de la dopamina en este área con el aumnto de la ingesta, cabe mencionar que no siempre es así.

El VTA no es la única región “dopaminística” con la que parece interactuar la leptina. Así pues, se ha sugerido que por la regulación indirecta de la dopamina mesolímbica a través del hipotálamo lateral, esta hormona también participa en la motivación por la comida 9. Esto es más coherente con datos que demuestran que tanto la cocaína como la anfetamina aumenta la disponibilidad de este neuromodulador en las sinapsis de esta región a la vez que suprimen el hambre. La leptina que actúa en las neuronas del HL puede estar modulando ciertos aspectos motivacionales y no otros, particularmente aquellos relacionados con la comida como reforzador.

Otras estructuras y sistemas mediados por la leptina participan también en la regulación de la homeostasis energética. Por ejemplo, se han encontrado neuronas con LepRb en el núcleo del tracto solitario (NTS). En concreto, en un subgrupo de neuronas que expresan el péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) y colescitoquinina (CCK), dos hormonas producidas en el intestino delgado asociadas a la regulación del apetito. Al parecer, la leptina actúa de forma sinérgica con ambas para promover la señal de saciedad 10.

A través del sistema simpático la leptina influye la homeostasis energética también. Principalmente, promoviendo el gasto energético por el aumento de la termogénesis del tejido adiposo marrón 11. Sin embargo, estos resultados faltan por confirmarse en humanos, aunque sí hay evidencia reciente que sugiere un papel funcional de este tejido en las personas.

No parece ser una idea desencaminada, ya que lo que sí está contrastado con multitud de estudios es la correlación inversa entre el IMC y la actividad de la glucosa plasmática durante el ayuno 12,13. Queda por resolver si la leptina afecta el tejido adiposo marrón y si tiene algo que ver con esa relación inversa entre esta grasa y el peso corporal.

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