Depresión: atando cabos

A pesar de la extensa investigación con la que cuenta el campo, las causas originales de la depresión no se conocen totalmente. La creencia general es que tiene que ver con cambios en la química cerebral. Y en particular con dos agentes: la dopamina y la serotonina, ambos frecuentemente reducidos en pacientes con depresión 1. Sin embargo, esto es motivo de debate ya que cada vez más aumenta la opinión de que esta característica es más un síntoma que una causa.

Otra molécula que recientemente ha ganado importancia a este respecto es la β-catenina. Esta proteína participa de diversas formas en el sistema nervioso central  2,3 y su disfunción se ha relacionado con numerosas alteraciones mentales, la depresión entre ellas 4.

Imagen tridimensional de la β-catenina

Con esta idea como punto de partida, un nuevo estudio sugiere que la habilidad del cerebro para lidiar con el estrés y resistir la aparición de la depresión está en parte determinada por la actividad de esta proteína.

Resulta muy interesante, ya que estos hallazgos ponen en entredicho posturas actuales sobre la etiología de la enfermedad.

El estudio, publicado en Nature por un grupo de la Icahn School of Medicine (liderado por el pope Eric Nestler), comenzó exponiendo a ratones a un paradigma de estrés social crónico. Como se esperaba, esto provocó que algunos animales desarrollaran un fenotipo depresivo. En una segunda fase, los investigadores examinaron los cerebros de todos los ratones para ver si existía alguna diferencia entre los que habían desarrollado depresión y los que no. Y encontraron que los últimos poseían niveles de β-catenina más elevados.

En concreto, el área donde principalmente se encontró esta diferencia fue el núcleo accumbens, región relacionada con la motivación y la recompensa. Los ratones depresivos tenían un nivel de β-catenina activa significativamente reducido en esta área.

mousestress

Acorde a estos resultados, los investigadores también encontraron esta proteína más inactiva en muestras de tejido cerebral de pacientes con historia de depresión, independientemente de si estaban en tratamiento con antidepresivos en el momento de su muerte. Un análisis posterior reveló que los efectos pro-resiliencia observados en ciertos ratones estaban mediados por la interacción de la β-catenina con el receptor de dopamina D2, abundante en el núcleo accumbens. Para poner esto a prueba, se impidió a la β-catenina interactuar con el D2 en los ratones resistentes a la depresión. Esto generó la aparición de síntomas depresivos similares a los mostrados por el otro grupo. Todo lo contrario sucedió cuando activaron la proteína en los ratones depresivos: se volvieron más resistentes a la exposición al estrés.

Por último, los investigadores examinaron los patrones de expresión génica de esta proteína en neuronas del accumbens y pudieron identificar una red activada por la β-catenina asociada a la resiliencia. Específicamente, encontraron que la β-catenina localiza un gen llamado Dicer1, importante en la biogénesis de microRNA y en la regulación de la expresión de otros genes. Cómo estos genes afectan a la depresión es, sin embargo, todavía desconocido.

Hace unos meses publiqué una entrada acerca de un artículo que demostraba diferencias en la plasticidad sináptica de la corteza prefrontal medial entre sujetos que sucumbían al estrés y desarrollaban síntomas depresivos y los que eran resilientes a estos estímulos. El núcleo accumbens presenta conexiones hacia la corteza prefrontal. No sería descabellado pensar que los genes que están regulando la activación de la β-catenina están implicados en la potenciación de la plasticidad sináptica en neuronas de esta vía.

Aunque se necesita más trabajo que ponga en conjunto este conocimiento y detalle y confirme estos hallazgos, los resultados iniciales de este estudio sugieren que apuntar a la β-catenina podría llevar a nuevas vías de tratamiento para la depresión. En mi opinión merece mucho la pena continuar esta línea, ya que por lo general suele ser mejor prevenir que curar, y esta aproximación podría resultar preventiva, quizá activando los mecanismos naturales de la resiliencia, más que intentar revertir los efectos negativos (síntomas) del estrés.

Referencia:

Dias C, et al. Beta-catenin mediates stress resilience through Dicer1/microRNA regulation. Nature, 2014; doi: 10.1038/nature13976

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