Alfa-sinucelinización del sistema

Quien me conoce y visita el blog con frecuencia sabe de qué pie cojeo. Las enfermedades neurodegenerativas no son mi pasión, pero me van dando de comer y merecen atención; son trastornos importantes y afectan a muchas áreas que me apasionan, como el metabolismo 1, el sueño 2 o la memoria 3.

Durante  los últimos dos años, el Alzheimer, el deterioro cognitivo asociado a la edad y el envejecimiento han sido temas recurrentes por estos lares. Ahora, con toda probabilidad va a tener lugar un “cambio de paradigma” que afectará al blog de manera similar durante los próximos meses. Esta vez, con el Parkinson como protagonista.

La enfermedad de Parkinson (EP) no se ha considerado nunca una enfermedad genética. De hecho, aproximadamente el 10% de los casos de EP se relacionan con una causa genética 4. De entre estos, una de las mutaciones que más atención ha recibido es el del gel de la α-sinucleína (αSyn).

No se conoce bien el papel que juega la αSyn en el sistema nervioso central, aunque existe bastante consenso a la hora de asignarle una función reguladora en la neurotransmisión. Desde la neurona presináptica, la αSyn facilita el transporte y la liberación de los neurotransmisores desde la vesícula al espacio sináptico. En la EP, el gen que codifica la αSyn está duplicado/triplicado, lo que provoca una sobreexpresión que con el tiempo genera que esta proteína se agregue. La importancia de la aSyn en la EP se basa en que estos agregados son el componente principal de los cuerpos de Lewy, una característica histopatológica definitoria de la enfermedad, tanto en los casos familiares (genéticos) como en los esporádicos (idiopáticos).

Esquema de la doble estructura que puede tomar la α-Syn al agregarse (Fuente: Bousset et al., 2013)

Grosso modo, la progresiva acumulación de αSyn en las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra resulta tóxica, provocando la muerte de estas neuronas y el consiguiente fallo en la ruta nigroestriatal, lo que deriva principalmente en las alteraciones motoras características del trastorno. Sin embargo, la propagación de la proteína a lo largo del cerebro puede desembocar en alteraciones de distinta naturaleza. La sintomatología de la EP muy variada entre pacientes, siendo mayor el deterioro cognitivo que el déficit motor en algunos casos. No obstante, al parecer gran parte de la causa de estas diferencias podría estar también en la αSyn y las dos posibles estructuras que se formas cuando comienza a agregarse 5.

Como otras enfermedades neurodegenerativas, el Parkinson tiende a diagnosticarse tras la aparición de estos síntomas motores. Momento en el cual el sistema nervioso está fuera de alcance para la recuperación. Sin embargo, la acumulación de aSyn en diferentes estructuras comienza mucho antes. Desafortunadamente, observar esta acumulación resulta complicado en estadios asintomáticos, lo que dificulta el diagnóstico y la intervención temprana.

Y es ese punto sobre el cual se asienta mi proyecto. Lo que intentaremos es seguir la progresión de acumulación de αSyn en el cerebro utilizando un radioligando que se une a una proteína presináptica. La idea es que cuanta más αSyn exista en el espacio sináptico, menos presencia del trazador se observará. Lo novedoso del proyecto es que no se ha utilizado antes una técnica similar (PET/CT) en ratones que sobre expresan αSyn . Y es relevante porque el PET es el gold-standard para el diagnóstico de la EP. Así que si demostramos que mediante el uso de este trazador se puede realizar una cuantificación realista de los niveles de αSyn en la sinapsis en distintas regiones del cerebro, se podría incluir como herramienta diagnóstica para la detección temprana de la enfermedad.

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