Ejercicio contra la depresión, ¿cómo funciona?

Que el deporte y la actividad física son beneficiosos en el tratamiento de la depresión no es algo novedoso. Sin embargo, lo que no se conoce en profundidad son los mecanismos por los cuales el ejercicio ejerce este efecto. Ni siquiera se sabe con certeza qué aspectos de la actividad física son los que resultan especialmente terapéuticos: la tonificación muscular, el impacto cardiovascular, el aspecto psicosocial…

Sí se conoce, en cambio, otra serie de cosas. Por ejemplo, que el ejercicio de fuerza activa un cofactor de transcripción, el PGC-1a11, el cual participa en muchas de las adaptaciones que se producen durante la actividad física, como la oxidación de ácidos grasos la resistencia a la atrofia muscular 2. Curiosamente, ratones transgénicos que sobreexpresan este cofactor muestran, sin realizar ningún tipo de actividad particular, muchos de los cambios típicos tras este tipo de entrenamiento 3,4.

También se sabe que uno de los factores de riesgo para desarrollar depresión es el estrés. Una de las propuestas que trata de explicar este vínculo sugiere que el estrés crónico promueve la activación de vías neuroinflamatorias que tienen un efecto en la modulación de la transmisión de glutamato y la plasticidad neuronal, lo que finalmente repercute en el estado de ánimo y facilita la aparición de la depresión 5,6 (Liu et al., 2013; Yuen et al., 2012).

Dos de los déficits más característicos en la depresión se encuentran en el sistema inmune y la neurotransmisión serotoninérgica. Existe un punto de enlace entre ambas, la quinurenina (KYN), responsable del 90% del metabolismo del triptófano (precursor de serotonina) que se produce, entre otros lugares, en las células del sistema inmune 7. Diversos estudios demuestran que los niveles de KYN y sus metabolitos están fuertemente correlacionados en pacientes con depresión 8. La KYN, a diferencia de los productos resultantes de su degradación, es una molécula capaz de cruzar con facildad la barrera hematoencefálica. En el cerebro, este compuesto ejerce en el sistema nervioso una serie de efectos que podrían contribuir a la depresión, incluyendo la modulación de la muerte neuronal, la transmisión de glutamato y la neuroinflamación 9,10,11. Resulta interesante saber que uno de los disparadores de la vía KYN es el estrés 12.

tl;dr:

  1. El ejercicio (de fuerza) activa el PGC-1a1, que promueve muchos de los efectos derivados de la actividad física.
  2. El estrés es un factor de riesgo para la aparición de depresión.
  3. El estrés dispara mecanismos de neuroinflamación y altera la transmisión de glutamato y la plasticidad neuronal, cuyo buen funcionamiento es clave para la salud del cerebro.
  4. El estrés estimula la vía KYN, que degrada el triptófano del organismo, incluyendo las células del sistema inmunológico.
  5. La KYN puede cruzar la barrera hematoencefálica, pero sus metabolitos, aun siendo activos, no.
  6. Niveles altos de KYN y sus metabolitos se encuentran elevados en pacientes con depresión.

Lo que estos autores han descubierto es que la activación del PGC-1a1 aumenta la expresión de enzimas responsables de metabolizar la KYN (KYN-aminotransferasas) en el músculo esquelético. Esto provoca que, ante un aumento de la KYN (por ejemplo, con el estrés), esta se degrade más rápidamente, lo que impide su paso por la barrera hematoencefálica y resulta en un efecto protector contra los mecanismos neurobiológicos de la depresión inducida por estrés. Como comentaba antes, el ejercicio físico estimula la actividad del PGC-1a1.

Esquema del mecanismo por el cuál el ejercicio físico dificulta la aparición de depresión inducida por estrés

Lo elegante de este trabajo es que los autores han sido capaces de ligar todo lo anterior y descubrir un mecanismo que explica la relación entre estos factores, mostrando las vías por las que el ejercicio resulta beneficioso en la prevención y tratamiento de la depresión.

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Referencia:

Agudelo LZ, et al. Skeletal Muscle PGC-1α1 Modulates Kynurenine Metabolism and Mediates Resilience to Stress-Induced Depression. Cell, 2014; 159:33-45.

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