Sistema colinérgico en envejecimiento y degeneración neuronal

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(AVISO: contenido denso)

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Es costumbre en el laboratorio celebrar lo que se llama Pizza & Paper. Esto consiste en que uno escoge un paper, lo estudia, hace una presentación, se piden unas pizzas y mientras el resto come, presenta el artículo. Retomando la tradición, me ha tocado a mí el primero de la ronda.

He escogido esta breve revisión sobre el papel del sistema colinérgico en el envejecimiento y la degeneración neuronal.

El sistema colinérgico es, junto al sistema gabaérgico, el que mayor presencia tiene en el SNC. Es el encargado de la síntesis del neurotransmisor acetlicolina (ACh) (el primero que se descubrió), y además de encargarse de mediar la actividad sináptica en el cerebro y regular aspectos tan importantes como la plasticidad neuronal, el arousal o el refuerzo, juega un papel igualmente importante en múltiples funciones del sistema nervioso autónomo, como la contracción de la musculatura lisa y rugosa. Los dos principales receptores de la ACh son el muscarínico y el nicotínico. Quizá os suenen a las drogas muscarina y nicotina. Y con razón, ya que estas sustancias se acoplan directa y naturalmente a estos receptores.

En relación al tema de hoy, es importante saber que el sistema colinérgico resulta de gran importancia en el modelaje tanto estructural como funcional de las neuronas.

Ahora bien, ¿por qué se dice que este sistema es especialmente importante cuando se habla del envejecimiento? Bueno, porque se ha visto que es uno de los más afectados con la edad. Enseguida se relacionaron conceptos y parecía que el Alzheimer tenía una explicación. Se asumió que tanto en la vejez como en el Alzheimer, el fallo colinérgico provoca la muerte neuronal que da lugar a los problemas cognitivos, dado que los déficits cognitivos desarrollados en la vejez, coinciden con los que presentan los pacientes con deterioro cognitivo leve (MCI, por sus siglas en inglés) y estadios previos de Alzheimer. Sin embargo, la hipótesis de la neurodegeneración colinérgica como causa de la enfermedad se ha abandonado por distintos motivos.

Es cierto que el envejecimiento normal y los trastornos neurodegenerativos encuentran en el déficit colinérgico un punto en común. Pero no es un déficit similar cuando uno se fija bien. En el envejecimiento normal, la pérdida de ACh se debe a desgaste dendrítico, sináptico y axonal; es decir, a una falta en la función de estas neuronas, no a su muerte. En la vejez, las neuronas están, pero no funcionan. En cambio, pasa algo distinto con los MCI y los enfermos de AD.

Uno de los factores más importantes relacionados con la ACh es el factor de crecimiento neurotrófico (NGF, por sus siglas en inglés). Este factor es se encarga no sólo de equilibrar el ratio entre crecimiento y muerte neuronal, sino que es uno de los mayores protectores de las neuronas colinérgicas. Este es un punto importante, porque es la primera diferencia con el envejecimiento normal. Mientras que en estos, el déficit en este sistema se debe a una falta de función del propio sistema, en personas con MCI o estadios previos de AD, lo que se encuentra es una disminución en la actividad del NGF.

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En MCI, los principales receptores de este factor, trkA y p75NTR, se encuentran regulados a la baja, lo que hace que la forma previa del NGF, el pro-NGF, se acumule y provoque un desequilibrio que da lugar en último término a los problemas de memoria, lenguaje, etc.

Sin embargo, como mencionaba antes, la relación entra la neurodegeneración colinérgica y AD es de caracter especial. No sólo en el envejecimiento normal, sino en prácticamente todas las demencias aparece una reducción de la actividad de la ACh. Lo que hace que en AD sea especial es que este deterioro viene acompañado por la aparición de las famosas placas insolubles de β-amiloide y los ovillos neurofibrilares. Sin embargo, uno se podría preguntar «vale, pero ¿cómo se distingue entonces el estadio previo de Alzheimer de un envejecimiento normal, si hasta que no aparecen las placas no hay neurodegeneración?» Pues porque al parecer, el déficit colinérgico empieza antes, cuando las placas aún no están formadas como tal, pero cuyos trozos, o conglomerados, son capaces de actuar en las sinapsis del hipocampo, impidiendo la potenciación a largo plazo y disparando los problemas en la memoria, etc. Es más, se ha demostrado que en AD, la correlación entre neurodegeneración y placas solubles (los conglomerados que comentaba) es mayor que con las placas insolubles, diana tradicional de las investigaciones.

Ahora, es cierto que estos conglomerados terminan formando placas, y que estas a su vez, potencian la neurodegeneración. Se dice que esto se produce debido a la muerte neuronal. En este sentido, se ha sugerido que la muerte neuronal es debida a una mala alimentación de la célula.

Las neuronas colinérgicas tienden a requerir un mayor aporte energético para funcionar.  Para formar ACh, es necesario que esté disponible la enzima Acetil-CoA, la cual se obtiene a partir de la degradación de la glucosa durante la glucólisis. Uno de los efectos de la acumulación extracelular de proteína  β-amiloide se produce sobre la fosfofrutokinasa (PFK, por sus siglas en inglés), una de las principales enzimas en la glucólisis cerebral. Así, cuando hay una presencia significativa de placas amiloides, la neurona no es capaz de alimentarse como es debido, y muere (niños, ¿veis por qué comer es importante? No comer = muerte).

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Sería algo más o menos así

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En resumen, tres puntos sobre las diferencias en el deterioro colinérgico entre el envejecimiento normal, los MCI y primeros estadios de AD, y AD avanzado.

Envejecimiento normal: degeneración de dentritas, sinapsis y axones; no hay pérdida de neuronas, sino pérdida en la función de neuronas.

MCI y AD temprano: Tampoco hay muerte neuronal, pero el déficit colinérgico viene dado por desequilibrios en la expresión de NGF (y sus receptores, trkA y p75NTR), proNGF y cambios en la liberación de ACh.

AD: Existe neurodegeneración con acumulación de  β-amiloide y ovillos. La forma en que la β-amiloide media la disfunción en este sistema es afectando a la subunidad α7 del receptor nicotínico (α7nAChR). Esta afectación es la principal mediadora de los cambios en la señalización de NGF, la hiperfosforilación de tau y la alteración en la acetilcolinesterasa.

Os dejo este cuadro resumen sacado del paper.

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Tomado de Schliebs and Arendt (2011)

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Veréis que hay elementos señalados de los que no he hablado. Para aquel que quiera profundizar, el enlace a la review es este:

Schliebs R, Arendt T (2011) The cholinergic system in aging and neuronal degeneration. Behav Brain Res 221: 555-563.

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6 pensamientos en “Sistema colinérgico en envejecimiento y degeneración neuronal

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