Optogenética

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La revista Nature es conocida como una de las más prestigiosas publicaciones sobre ciencia en todo el mundo. Sin embargo, algunas personas desconocen que Nature Publishing Group, edita, además, variantes temáticas. Una de esas variantes es Nature Methods. El tema central de esta revista es la metodología. A veces, en ciencia, tan importante como la pregunta que se quiere responder es cómo se intenta responder. Cuando un investigador (o grupo de investigación) obtiene unos resultados que considera suficientemente impactantes/importantes/novedosos para la comunidad científica, Nature es uno de las primeras dianas. Del mismo modo, cuando se utiliza un método o protocolo que cumple ese criterio, Nature Methods es una de las mejores opciones.

Una de las tareas de las que se encarga esta revista es de elaborar una lista de las mejores herramientas que se han utilizado durante el año. Premio al método del año, por así decirlo. El año pasado, esta mención la obtuvo un novedoso método llamado optogenética.

La optogenética es una técnica que combina, como su propio nombre indica, la ciencia óptica y la genética, de forma que hace posible poner a prueba circuitos neuronales con una resolución temporal de milisegundos y una resolución espacial nanométrica.

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Ratón con cánula para experimento de optogenética

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Estudiar el cerebro es complejo. Más aún, estudiarlo a nivel en que reacciones casi instantáneas son de una importancia muy significativa; por ejemplo, apertura y cierre de canales iónicos. Los métodos mayormente utilizados hoy en día permiten una localización muy buena, y una resolución temporal igualmente precisa, pero escoger una supone prácticamente no considerar la otra. Me explico.

Hace tiempo que es posible la estimulación eléctrica de grupos neuronales concretos. Para ello, se instala una cánula en el cerebro del animal, conectado a la zona de interés y se aplica una corriente que estimule ese área. Sin embargo, a pesar de que la información que da esta técnica puede ser muy importante, encuentra una gran limitación en que la aplicación de una corriente en determinada área afectará a todo el conjunto de neuronas allí presente. Un ejemplo. La estimulación eléctrica del VTA es uno de los métodos más socorridos para estudiar la autoadministración en paradigmas que intentan estudiar la adicción. El VTA tiene tanto neuronas dopaminérgicas como gabaérgicas, las cuales tienen una función opuesta. Los resultados que se obtengan de la estimulación en el VTA será el efecto neto, pero no se evita la activación de ambos tipos de neuronas, lo que es un coñazo, básicamente.

Por otra parte, hace varios años que viene siendo común la utilización de animales knock-out/knock-in para estudiar los efectos de la falta, sobreexpresión, o no expresión de un gen o conjunto de genes. La ventaja de estos ratones es que puedes ser muy específico en tu manipulación, afectando sólo al gen regulador de la transcripción de determinado factor de crecimiento neuronal, por ejemplo. El problema es que afectar a un gen significa afectar el conjunto entero, prácticamente. Otro problema es que en los modelos en los que se puede activar/desactivar X gen, la demora puede ser de días o semanas.

La optogenética permite activar la expresión de genes que codifican proteínas fotosensibles, utilizando la iluminación por láser con el fin de alterar el comportamiento de la célula. En este sentido, la optogenética únicamente es aplicable sobre proteínas con esta característica, que puede ocurrir de forma natural como propiedad de la proteína en sí, o pueden ser resultado de manipulaciones químicas para volverlas fotosensibles. Dos ejemplos de proteína con esta característica son el canal de sodio (Na+) y el canal de cloro (Cl-). Estos canales son los responsables principales de que se produzca la despolarización de membrana y se produzca el potencial de acción. La activación de estas proteínas mediante láser, permite manipular la función de la célula interviniendo sobre un mecanismo que ya posee, de forma específica y muy delimitada, en el tiempo en que en estado normal ocurren estos procesos. Esto da una ventaja enorme respecto a otras técnicas, ya que en el mismo experimento puedes provocar que un mismo grupo de neuronas muestre qué pasaría si estuvieran hiperactivas o hipoactivas.

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Excitación (luz azul) o inhibición (luz amarilla) selectiva que permite la activación tanto espacial como temporal de la célula de interés

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Un ejemplo de estudio con optogenética es el que realizó el equipo de Karl Deisseroth en el Howard Hughes Medical Institute de Stanford. Estos investigadores lograron, mediante optogenética aplicada a la región de unión entre la amígdala basolateral y la amígdala central, controlar la manifestación de ansiedad de ratones manipulados optogenéticamente.

El siguiente video muestra un ratón en un paradigma clásico de ansiedad: el laberinto elevado en cruz. Los ratones están predispuestos biológicamente a permanecer en lugares oscuros y resguardados. Se puede decir que tienen miedo innato a los espacios abiertos. Este paradigma permite medir y comparar la cantidad de tiempo que el animal pasa en cada uno de los brazos, y es de gran utilidad cuando se quiere probar la efectividad de nuevos fármacos contra la ansiedad, por poner un ejemplo.

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Aquí, el artículo del estudio

K. Tye et al. Amygdala circuitry mediating reversible and bidirectional control of anxiety. Nature. Published online March 9, 2011.

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Actualización

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Me llega a través de @jminuscula un artículo publicado en Wired Science en el que se hacen eco de esta técnica, y enlazan a la charla de TED que realizó uno de sus protagonistas. Os la enlazo!

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7 pensamientos en “Optogenética

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  5. Hola Ernie. Estuve revisando la optogenética para un post y leí a Karl Deisseroth. También escuché una charla muy divertida en TED de Gero Miesenboeck.
    Tengo una duda sobre el experimento que cuentas y en general. ¿Cómo consigues que solo unas neuronas respondan a la luz?
    Si modificas el ratón y haces un knockout, todas las neuronas tendrán canales sensibles a la luz.
    Entiendo que debe ser con un vector como un virus. Es decir, infectas las neuronas que quieres selectivamente para que tengan y expresen el gen que produce el canal sensible a la luz ¿no?

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    • Sí, efectivamente. He debido explicarme mal; los ratones knockout carecen de determinado gen, mientras que los utilizados aquí poseen variantes manipuladas que se activan y/o desactivan mediante la aplicación de láser

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