Viaje al centro de la Esquizofrenia

La esquizofrenia es uno de esos trastornos de los que todo el mundo ha oído hablar pero de los que casi nadie sabe nada. Es un típico en las calificaciones a personas con una conducta… excéntrica. Un esquizofrénico es, para entendernos, lo que se suele llamar un “loco”.

La clasificación del DSM-IV-TR distingue varios tipos de esquizofrenia, pero considero que es mucho más práctico y ajustado a la realidad diferenciar tres clases de síntomas: positivos, negativos y cognitivos; ya que, en el fondo, “no existen enfermedades, sino enfermos“.

  • Síntomas positivos. Son los más llamativos; los que todo el mundo identifica sin problemas: delirios, alucinaciones, pensamiento y conducta desorganizados, conducta catatónica…
  • Síntomas negativos. Apatía, anergia y falta de motivación, anhedonia (incapacidad para sentir placer), discurso empobrecido (alogia), aplanamiento afectivo con falta de expresión emocional, tanto verbal y facial…
  • Síntomas cognitivos. Deterioro de la memoria de trabajo, es decir, incapacidad de mantener y manejar la información por un corto espacio de tiempo; deterioro de la atención y de la función ejecutiva (incapacidad de guiar y ajustar los procesos cognitivos y la conducta con flexibilidad, de acuerdo con las propias metas), deterioro de la memoria episódica, problemas en la codificación y en las estrategias de recuperación de la información (lo que provoca un deterioro de la memoria asociativa); alteración de la fluidez verbal… En general, todas las funciones que dependen de un adecuado funcionamiento de las redes prefronto-temporales prefronto-parietales y prefronto- cerebelosas.

Los síntomas positivos son intermitentes, pero los síntomas negativos y los déficits cognitivos están siempre presentes. Se encuentran también antes y durante el primer episodio, así como en los familiares de pacientes, lo que los convierte en rasgos característicamente endofenotípicos.

Además de estos síntomas, la esquizofrenia presenta también cambios morfológicos. Estos cambios, como los funcionales, se identifican claramente en determinadas áreas del cerebro. Fundamentalmente en el Córtex Prefrontal Dorsolateral (CPDL), que muestra una reducción de tejido y activación neuronal; y en el Córtex Prefrontal Ventrolateral (CPVL), el surco temporal superior, el Córtex Parietal Posterior (CPP), cerebelo e hipocampo, zonas todas ellas que, a pesar de mostrar reducción de tejido, presentan hiperactividad.

Pero, vayamos por partes.

Córtex Prefrontal

La función ejecutiva central del córtex prefrontal permite compensar la interferencia ambiental, coordinar dos tareas diferentes, flexibilidad cognitiva, inhibición de lo irrelevante y actualización de las representaciones mentales y de memoria. Permite, a su vez, seleccionar la información almacenada que resulta foco de la atención y puede ser usada para diferentes procesos cognitivos y motores. Por su parte, la zona dorsolateral de esta región del cerebro, es la responsable de mantener la atención y manejar la información durante el transcurso de una tarea. Lo que se ha llamado Working memory (memoria de trabajo; Baddeley, 1974).

Esto es lo que está inhabilitado en la esquizofrenia.

El control ejecutivo central (CPDL) permite la manipulación de la información que está en el buffer. Mientras, los loops mantienen temporalmente la información activa.

El circuito de la memoria de trabajo incluye las áreas corticales de procesamiento sensorial de la información y al córtex prefrontal. Contextualiza la información espacio-temporalmente. Una curiosidad al respecto es que, durante el sueño, esta zona se desactiva (de ahí la incoherencia de los sueños al recordarlos, por la falta de contextualización). El cerebro de un esquizofrénico es similar al cerebro de un sujeto normal durante la fase del sueño REM.

Al igual que la codificación sensorial se produce por separado para cada modalidad y para cada rasgo dentro de cada modalidad sensorial, la representación que se mantiene activa en la memoria de trabajo también mantiene esta disociación.

El circuito de la atención voluntaria

El mecanismo cerebral de atención voluntaria consiste en producir el disparo sincronizado (frecuencia gamma) y recurrente de todas las neuronas implicadas en todos los niveles de procesamiento: desde las áreas talámicas hasta las áreas de asociación prefrontal y límbica.

La sincronización forma un Campo receptor coherente (neuronas procesando el campo visual) que comprende la información sobre el objeto atendido a todos los niveles jerárquicos de procesamiento, dándole prioridad en función de los propios objetivos. La atención voluntaria permite integrar la actividad de las neuronas que procesan los rasgos básicos del estímulo, la memoria de este, su valor emocional, su utilidad y las expectativas que sobre él se generan.

En el circuito del córtex prefrontal, esta estabilidad y recurrencia pueden explicarse por su propia arquitectura. Las conexiones recurrentes permite que la red mantenga el disparo estable una vez los inputs externos activaron las sinapsis fuertes (NMDA-dependientes) de las dendritas de las neuronas piramidales. Cuanto más fuertes son los inputs glutamatérgicos excitadores más se activan las interneuronas inhibitorias GABA, y más estable se vuelve la actividad de la red. Molecularmente, la estabilidad también es regulada por el mecanismo NMDA que es un mecanismo lento que toma 100 ms, frente al mecanismo excitador AMPA que se induce en 5-10 ms. Funcionalmente, cuanto más tiempo se mantiene la activación estable y sincronizada de la red más se puede mantener atención sostenida y mejor es la ejecución en tareas de memoria de trabajo.

Si aparece el ruido neuronal que puede ser producido por la activación de un grupo de neuronas piramidales que no pertenecen al set que estaba procesando el estímulo, y la red se inestabiliza y su disparo se vuelve aleatorio. Esto ocurre cuando estas neuronas no están adecuadamente inhibidas. Entonces se produce la distracción.

Rolls et al. (2008)

Sin embargo, esta red puede desequilibrarse fácilmente por una reducción de la activación NMDA, por una reducción de la actividad GABA, o reduciendo las concentraciones de dopamima (DA).


Alteraciones morfológicas y funcionales

Morfológicamente, la esquizofrenia presente un agrandamiento de los ventrículos laterales, reducción en el volumen de la sustancia blanca en el giro frontal superior, y reducción del volumen de sustancia gris prefrontal, temporal y parietal. Sin embargo, estos cambios solamente son indicativos de una pérdida de tejido, no explican las deficiencias funcionales.

Parte de las alteraciones morfológicas son endofenotípicas. Por ejemplo, la reducción del volumen del hipocampo (entre los 3 y 7 meses del embarazo), se produce en momentos de migración (neurodesarrollo). Así como el volumen de la amígdala.

Hay que mencionar en este punto un aspecto de los síntomas positivos que se ha relacionado con la morfología particular de estos sujetos: la psicosis. Es importante señalar que la psicosis de la esquizofrenia se deriva de un déficit prefrontal, a diferencia de otras psicosis más relacionadas con estructuras subcorticales. Durante un tiempo se creyó que estas psicosis eran consecuencia del tratamiento farmacológico con neurolépticos, pero se ha demostrado que no, por dos razones. La primera, porque en otras psicosis no esquizofrénicas tratadas con la misma medicación no se observan estos cambios morfológicos. La segunda, porque los pacientes esquizofrénicos no tratados progresan más en estos cambios, que se agravan con el tiempo.

Cambios funcionales cerebrales en la esquizofrenia y su relación con la sintomatología

Se ha visto que durante tareas de memoria de trabajo los esquizofrénicos presentan una menor activación global del CPDL, además de un patrón anómalo de activación. Los esquizofrénicos no pueden inhibir lo irrelevante, son más sensibles a la interferencia y tienen persistencia en los errores, lo que significa que no pueden actualizar adecuadamente las representaciones.

¿Pero cuándo y cómo se inducen todas estas alteraciones morfológicas y funcionales? ¿Es la esquizofrenia un trastorno del desarrollo cerebral prenatal o hay una degeneración progresiva en las fases iniciales del trastorno? Principalmente, se barajan dos hipótesis, a priori no excluyentes:

  1. La esquizofrenia es un trastorno del desarrollo cerebral que se produce en las fases prenatal y perinatal sin cambios progresivos.
  2. Hay cambios progresivos que se producen en diferentes periodos pre y postnatales y algunos se observan en el momento en el que se desencadena el primer episodio y posteriormente. Estos cambios progresivos pueden tener causas genéticas, epigenéticas o ambientales.

Por norma, se considera que la esquizofrenia es una aceleración o exageración del proceso neurodegenerativo normal, que implica una excesiva muerte neuronal o pérdida sináptica.

Las anomalías tempranas crean un fenotipo vulnerable (p.ej: alteraciones del hipocampo) a factores ambientales como estrés o abuso de sustancias. La interacción de ambos crea una secuela neuroprogresiva que convierte a la esquizofrenia en un trastorno neurodegenerativo.

La pérdida de volumen prefrontal y temporal se observa en hermanos sanos de pacientes esquizofrénicos que sin embargo, regularizan su volumen hasta no distinguirse de los normales sino desarrollan el trastorno, lo que convierte esta característica en un marcado rasgo endofenotípico.


Alucinaciones

Punto fuerte del trastorno. No obstante, es interesante saber que, la actividad cerebral en un paciente esquizofrénico durante episodios de alucinaciones auditivas y visuales es tan clara como en la percepción: si la alucinación visual es en color, se activa V4 (el área secundaria visual donde se genera la percepción del color); si es en blanco y negro, se activa V3 (percepción de forma sin color). Las alucinaciones compiten con el procesamiento sensorial de la estimulación externa. Un cerebro alucinando es un cerebro percibiendo estímulos que no están presentes, pero que son reactivados por la memoria sin ningún tipo de control frontal. Por eso, generalmente, las alucinaciones son de contenido familiar para el sujeto; son elementos con los que alguna vez se ha topado en su vida.

Modelo cerebral de las alucinaciones

La reduccion en el control ejecutivo impediría distinguir entre discurso autoproducido y percepción del discurso de otra persona; o entre memoria y percepción.

Allen et al. (2008)

El delirio de falta de agencia: Alteración de la función consciente del self como agente

En clínica, se llama delirio de agente a la creencia de que uno no es dueño de sus propios actos. En esquizofrenia suele ser bastante frecuente, cuando los pacientes refieren realizar acciones “controlados por otros”. La consciencia de tener control sobre las propias acciones correlaciona con una disminución de la activación de dos zonas del lóbulo parietal: el área somatoestésica secundaria (SMII; prociocepción articular) y el opérculo parietal (Córtex Parietal Inferior, CPI; organización visuoespacial). En sujetos normales, estas áreas se desactivan unos milisegundos antes de iniciarse un movimiento voluntario (autoinducido), sin embargo, se mantienen activas cuando el movimiento es pasivo. De este modo, se señala el inicio de la acción; es un marcador de agencia. Esta breve inhibición viene ordenada por el CPDL.

Cuando hay un delirio de control externo, se pierde el sentido del yo como agente y el paciente cree que las propias acciones son controladas por otros. Se observa una hiperactividad del CPI, que no se desactiva antes del inicio de la acción voluntaria, motivo por el cual no se produce el sentido de agencia.


La hipótesis de la desconexión

Otra de las propuestas explicativas baraja la idea de que la desconexión fronto-temporal/parietal/cerebelar es el eje central de la fisiopatología de la esquizofrenia. La desconexión implica un deterioro de los mecanismos de plasticidad sináptica durante el desarrollo cerebral pre- y post-natal, lo cual genera alteraciones en la sustancia blanca (mielinización defectuosa) y conexiones neuronales aberrantes y reducidas en número. Las alteraciones están relacionadas con los receptores NMDA, GABA y D1/D2.

  • Hipótesis glutamatérgica de la esquizofrenia.

La hipofunción de los receptores NMDA y de la neurotransmisión glutamatérgica es la base molecular de la fisiopatología de la esquizofrenia. Esto se considera así ya que, en primer lugar, los antagonistas NMDA (PCP, ketamina) reproducen los síntomas esquizofrénicos. Además, la administración crónica reproduce las anomalías en las interneuronas GABA, disminuye la función dopaminérgica prefrontal e incrementan la DA en los Ganglios Basales y Amígdala. Por último, añadir que estos antagonistas sensibilizan el sistema dopaminérgico estriatal, creando una hipofunción dopaminérgica prefrontal. Los neurolépticos frenan los síntomas positivos, pero no regulan la función frontal.

Pruebas clínicas a favor de este modelo se encuentran en estudios postmortem en cerebros de esquizofrénicos hay una reducción del número de interneuronas GABA que expresa el receptor NMDA. Así como en datos de que en el córtex prefrontal y el hipocampo de esquizofrénicos hay una elevación consistente de antagonistas NMDA endógenos, como la NAAG (N- acetyl-aspartyl-glutamate) o el ácido kineurénico, que se co-liberan con el glutamato y tienen una función inhibitoria de la activación NMDA.

  • Interneuronas GABAérgicas

En esquizofrénicos (análisis postmortem) se ha encontrado que la interneuronas GABA están deterioradas, lo que provoca, entre otras cosas, menos ritmo gamma. La corrección de la actividad GABA durante los momentos anteriores a la enfermedad pudiera compensar el déficit y evitar la pérdida sináptica acelerada. Este descubrimiento abre una línea interesante de terapia, ya que si se comienza a medicar a los sujetos con benzodiacepinas (mucho menos agresivas que los neurolépticos) desde el momento en que se detectan rasgos endofenotípicos, se podría retrasar considerablemente la aparición del primer episodio.

  • Papel de la DA

La DA prefrontal promueve dos estados en el córtex prefrontal, ambos relacionados con las condiciones de estimulación ambiental. El Estado 1 es dependiente de los receptores D2, y presenta una concentración baja de DA (5-10 nM). Es la que proporciona los niveles de DA basal, cuando nada es especialmente relevante y muchos inputs procedentes de las diferentes señales sensoriales entran en la red del córtex prefrontal y compiten por el control de la conducta. En este estado, las corrientes NMDA glutamatérgicas, la actividad de las interneuronas GABA prefrontales y la sincronización y estabilidad en el disparo de las neuronas prefrontales se ve reducida.

El Estado 2, en cambio, depende de los receptores D1, y presenta una alta concentración de DA (150-1000 nM). Se alcanza cuando algo muy relevante aparece en el ambiente; sólo los inputs más intensos serán capaces de activar los receptores D1 y provocar liberación de glutamato en los lugares de adecuados de la red. Aquí, tanto la corriente de NMDA, como las interneuronas GABA y la sincronización y estabilidad prefrontal, aumenta.


Genética de la esquizofrenia.

Como en la mayoría de situaciones, ni todo es ambiente, ni todo es genética. Aún así, se sabe que múltiples genes de pequeño efecto, interactuando entre ellos y el ambiente, incrementan la vulnerabilidad. La tasa de concordancia (heredabilidad) para la esquizofrenia es del 40% en gemelos monocigóticos. Esto implica que el 60% restante se explica por factores ambientales. Sin embargo, estos factores son pre-natales (hipótesis vírica).

Principales genes implicados en la esquizofrenia

  • El gen de la proteína G4 (RGS4; permite la señalización de las vías dopaminérgicas) localizado en el cromosoma 1 posición 1q21, se ha asociado a la reducción del volumen de la sustancia gris en pacientes esquizofrénicos en el primer episodio sin medicación.
  • Polimorfismo en la COMT (catecol-O-metiltransferesasa): el aminoácido metionina es sustituido por valina. Gen en el cromosoma 22q. La sustitución produce una disminución más rápida de los niveles prefrontales de DA durante la ejecución de tareas de memoria de trabajo. Se observa también en hermanos de esquizofrénicos.
  • DISC 1(disrupted in schizophrenia 1) en el cromosoma 1q42.1. La variación o polimorfismo se presenta en forma de una parte truncada del gen. Su función está asociada a los mecanismos de plasticidad sináptica (glutamatérgicos) y desarrollo del SNC. Si se tiene este alelo truncado se producen alteraciones de la estructura del córtex prefrontal y del hipocampo, y en alteraciones de la memoria de trabajo y la memoria episódica.
  • La relina (reelin) es una proteína extracelular que se colibera con el GABA en la interneuronas gabaérgicas y sirve como una molécula de señalización para la migración y la diferenciación neuronal. La relina es responsable de la migración neuronal y modula la respuesta postsináptica mediada por los receptores NMDA.


Y hasta aquí puedo leer.

Nadie duda de lo terriblemente incapacitante de este trastorno. Ya no sólo a nivel físico, sino también a nivel social. Aunque las personas con esquizofrenia pueden, en su mayoría, llevar una vida “normal” con una medicación controlada, el estigma de la enfermedad les acompaña toda la vida. Es uno de esos males por el que pagan justos por pecadores. Los pecadores aquí son los que cogen una Katana y matan a sus padres y hermanos. Sin embargo, como podéis ver, la cosa va más allá de una “ida de olla” que pueda tener alguien en determinado momento. Espero que os haya gustado la entrada, y que ayude a aclarar un poco la visión sobre la complejidad de este trastorno.

4 pensamientos en “Viaje al centro de la Esquizofrenia

  1. Pingback: Esta molécula puede estar detrás del desarrollo de la esquizofrenia | Como decíamos ayer…

  2. Pingback: Cannabis y esquizofrenia: ¿cómo? ¿Por qué? | Como decíamos ayer…

  3. Jejeje! Acudo aquí de nuevo para bordar mis apuntes del tema…!!😉

    Por cierto, esta mañana he estado con el esquizofrénico que te dije que visitaría. Un completo: delirios, pensamiento y conducta desorganizados, conducta catatónica, apatía, anergia y falta de motivación, anhedonia, aplanamiento afectivo con falta de expresión emocional, tanto verbal y facial, deterioro de la memoria, de la atención, alteración de la fluidez verbal, neologismos… pasmante el tío. No ha salido de su habitación en 25 años!

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