CREB

Hace tiempo que no escribo. Aunque he de decir que no es por falta de ideas, sino por no saber priorizar cuál quiero contar primero. Y, así, como la burra de Kant.

Pero eso acaba hoy gracias a nuestro querido amigo CREB.

CREB (siglas de c-AMP response element-binding, en inglés) es una proteína que actúa como factor de transcripción. Los factores de transcripción son proteínas que participan en la regulación de la transcripción del ADN. La transcripción es el primer proceso para que el ADN se pueda expresar, se ha de transcribir a secuencias de proteínas mediante distintos tipos de ARN. Se une a ciertas secuencias de ADN llamadas “elementos de respuesta a AMPc” (c-AMP Response Element, en inglés), mediante los cuales incrementa o reduce la transcripción “corriente abajo” regulada por estos genes.

CREB fue descrita por primera vez en 1987 como un factor de transcripción de respuesta al cAMP, regulador del gen de somatostatina. Entre los genes cuya transcripción está regulada por CREB se encuentran c-Fos, la neurotrofina BDNF (Brain-derived neurotrophic factor, en inglés), Tirosina hidroxilasa, y múltiples neuropéptidos (como la somatostatina, encefalina, Factor de crecimiento nervioso, y la Hormona de Liberación de Corticotropina (CRH; Corticotropin Hormone Release, en inglés). Tanto funcional como estructuralmente, CREB está estrechamente relacionado con las proteínas CREM (cAMP Response Element Modulator, en inglés) y ATF1 (cAMP-dependent Transcription Factor 1, en inglés). Estas proteínas se expresan en multitud de animales, incluidos los humanos. A su vez, el papel de CREB en los procesos de aprendizaje y plasticidad neuronal en el cerebro ha sido bien descrito.

Existen varios subtipos de CREB. Los genes encargados de codificar CREB y las proteínas afines a este son el CREB1CREB2 (renombrado ATF4), CREB3CREB5CREB3L1CREB3L2CREB3L3 y CREB3L4.

En el mecanismo de acción de CREB, la secuencia típica de eventos (simplificada) es la siguiente. En primer lugar, una señal llega a la superficie celular, activando el receptor correspondiente, que a su vez pone en marcha un segundo mensajero (AMPc, Ca2+…) que activa una proteín kinasa. esta proteína se desplaza hacia el interior del núcleo, donde activa a CREB. Una vez activado, CREB se une a la región CRE, configurando una unidad de Proteína de Unión a CREB (CBPCREB-Binding Protein, en inglés), que lo coactiva. esto permite a CREB “encender” y “apagar” ciertos genes. La unión de CREB al ADN está mediada por el dominio de cremallera de leucina.

CREB tiene muchas funciones en distintos órganos. Sin embargo, la mayoría de sus funciones han sido estudiadas en referencia al cerebro. Se cree que, en las neuronas, CREB está relacionado con el aprendizaje y la formación de memoria a largo plazo; tal y como se ha visto en el molusco Aplysia punctata, la mosca de la fruta Drosophila melanogaster, y en ratas rattus norvegicus. A su vez, se ha demostrado que es necesario para la última fase de la potenciación a largo plazo, así como en el proceso de desarrollo de la adicción a drogas.

Existen formas activadoras y represoras de CREB. Se ha visto que moscas modificadas genéticamente para sobreexpresar la forma inactiva de CREB, pierden su habilidad para almacenar memoria a largo plazo (sí, las moscas también tienen memoria a largo plazo  =b). Y resulta fundamental para la supervivencia neuronal, como muestran experimentos llevados a cabo con ratones modificados genéticamente en los que CREB y CREM fueron eliminados del cerebro. La falta de CREB durante el proceso de desarrollo embrionario del ratón, provoca la muerte inmediata de estos al nacer. Esto muestra, una vez más, el papel crítico de CREB en el neurodesarrollo.

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Así que ya sabéis… Don’t mess with CREB!

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