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Si habías estado aquí antes, gracias por volver; quizá signifique que te interesa un poco alguna cosa que digo. Si has llegado por casualidad, me alegraría que te quedaras un rato y le dieras una oportunidad. Quizá veas algo que te guste.

Los temas más frecuentes por aquí son psicología, neurociencia y medicina; aunque de vez en cuando meto las narices en otras aguas, e incluso puede que se me escape alguna que otra cosa de carácter más personal. De cualquier manera, las diferentes categorías te servirán para dirigirte a los temas que más te interesen.

Aunque se trata de un blog personal, intento ser lo más objetivo posible en lo que publico. Aún así, trato de dejar claro cuándo lo escrito refleja mi opinión particular, la cual puede estar (o no) de acuerdo con el texto. Asimismo, tu opinión es bienvenida siempre que sea respetuosa con el resto de comentarios. Estos son siempre agradecidos.

Espero que tras esta visita te pases al grupo de los frecuentes. Y si lees algo que crees vale la pena, ¡compártelo! =)_

¡Nos vemos!

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Nueva aproximación al AMPK contra la obesidad

Con la obesidad reconocida como una epidemia, la carrera por desarrollar fármacos que ayuden a tratar la enfermedad no baja el ritmo. Por desgracia, hasta la fecha todas las alternativas que están presentes en el mercado resultan incompletas, cuando no un total fracaso.

De todas formas, que eso no sea motivo para desistir, sino para aprender y tratar de mejorar. El tema de la obesidad es más complejo de lo que parece y muchos quieren hacer creer. Es necesario un estudio y revisión constante, así como tratar de atacar el problema desde diferentes frentes.

Supongo que con una motivación similar se acercó el grupo de Ali Tavasoli al tema cuando planteó el estudio que ha sido ahora publicado en Chemistry & Biology. En este, el grupo describe una nueva molécula capaz de afectar el ciclo energético de las células, “engañándolas” para consumir más energía.

Antes de explicar cómo logran hacer esto, un poco de contexto.

Cuando se entra en déficit calórico, las células recurren a la energía almacenada en el cuerpo para funcionar. A corto plazo, esta energía proviene principalmente del glucógeno muscular y hepático. Si se mantiene este déficit, el cuerpo comienza a generar energía a partir de la grasa. Esto es, básicamente, lo que interesa cuando se tiene sobrepeso.

Para que las células sean capaces de utilizar la energía, uno de factores que debe estar activado es el AMPK.

Estructura de la «proteín quinasa activada por AMP», o AMPK

En la regulación de la homeostasis energética de las células (a.k.a. «producción energética») el AMPK juega un papel determinante. Presente en una gran cantidad de tejidos del cuerpo, esta enzima participa en multitud de procesos relacionados con la producción de energía, como la absorción de glucosa 1, la oxidación de ácidos grasos 2 o la biogénesis mitocondrial 3.

No es de extrañar que se dispare pues durante el ejercicio físico 4,5.


AVISO DE SPOILER: LAS PRÓXIMAS LÍNEAS CONTIENEN ALTAS DOSIS DE NERDISMO.

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Para generar energía las células requieren ATP. El precursor inicial de este nucleótido es el IMP, décimo y último paso de la biosíntesis de purina. Durante este proceso se generan multitud de subproductos, pero de especial interés ahora es el AICAR, penúltimo derivado de esta vía metabólica.

Síntesis de IMP

Síntesis de IMP

Como se ve en la imagen, para que la síntesis se complete, otra enzima, ATIC, actúa como catalizador, permitiendo el último paso de AICAR a IMP. Uno de los subproductos generados durante la finalización del proceso es el ZMP.

Es interesante mencionar que gracias a la acumulación de ZMP durante la síntesis de IMP, AICAR tiene la particularidad de poder activar el AMPK. A modo de curiosidad, hace años se estudió la posibilidad de administrar AICAR por vía intravenosa como alternativa terapéutica, dada su acción sobre el AMPK, pero se desestimó rápidamente debido a la corta vida media que presenta y al aumento de ácido láctico y ácido úrico que produce.


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Lo que este grupo propone en su estudio es una forma alternativa para activar el AMPK: incrementar los niveles intracelulares de ZMP mediante la inhibición de ATIC.

El resultado de esta inhibición sugiere al organismo que no hay recursos para utilizar como energía inmediata, por lo que debe hacer uso de las reservas que posee.

La inhibición de ATIC causa un eumento intracellular de ZMP que activa el AMPK y sus respectivas cascadas metabólicas (adaptado de Asby et al., 2015)

La inhibición de ATIC causa un eumento intracellular de ZMP que activa el AMPK y sus respectivas cascadas metabólicas (adaptado de Asby et al., 2015)

Para ello, utilizaron dos grupos de ratones. A uno se les sometió a una dieta estándar, a otro, a una dieta obesogénica que propicia el desarrollo del equivalente al síndrome metabólico (incremento de adiposidad, altos niveles de glucosa en sangre, baja respuesta a la insulina, etc).

A ambos grupos se les inyectó por vía intraperitoneal bien el inhibidor, bien suero salino, todos los días durante una semana.

El análisis de los resultados mostró que los ratones obesos tratados con el inhibidor presentaban una reducción de los niveles de glucosa en sangre, un nivel de tolerancia a la glucosa similar al de los animales control y una pérdida de peso de hasta el 5%. Por su parte, los ratones que siguieron una dieta normal no vieron sus variables afectadas.

Con todas las limitaciones que tiene traspasar resultados de estudios animales a humanos (y ya ni hablar de proponerlos para ensayos clínicos), es interesante ver cómo cada vez más se van descubriento los mecanismos de acción de factores y componentes tan cruciales en la homeostasis energética como es el AMPK.

Desde luego, este estudio no hará que se patente el inhibidor y se empiece a vender como fármaco anti obesidad, pero para mí aporta información importante sobre otra aproximación a potenciales dianas moleculares implicadas posiblemente, de una forma u otra, en esta enfermedad.

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Referencia:

Asby DJ, et al. AMPK Activation via Modulation of De Novo Purine Biosynthesis with an Inhibitor of ATIC Homodimerization. Chem Biol, 2015; 22: 838-848. doi:10.1016/j.chembiol.2015.06.008

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